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CN104288844A - 具有可控堆积密度的可生物降解植入物 - Google Patents

具有可控堆积密度的可生物降解植入物 Download PDF

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CN104288844A
CN104288844A CN201410194344.0A CN201410194344A CN104288844A CN 104288844 A CN104288844 A CN 104288844A CN 201410194344 A CN201410194344 A CN 201410194344A CN 104288844 A CN104288844 A CN 104288844A
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CN
China
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implant
solid
permeable
permeable implant
pharmaceutical preparation
Prior art date
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Application number
CN201410194344.0A
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English (en)
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苏·贾姆二世
萨恩贾·格斯空达
学青·苏
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Durect Corp
Original Assignee
Durect Corp
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Publication date
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Abstract

本申请公开了包括透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，该药物制剂包含药物；其中该固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约0.244克/毫升-大气压。还公开了制备和使用这样的固体透水植入物的方法。

Description

具有可控堆积密度的可生物降解植入物
本申请要求2007年10月18日提交的美国申请第60/999,609号的优先权，该申请被以引用的方式整体并入本文用于所有目的。
发明领域
一方面，本发明涉及固体透水植入物；特别涉及包含透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，该药物制剂包含药物。
发明背景
持续、长期的药物递送方法可以具有某些优点，它们可以长时间地达到循环中药物的期望血液浓度。已经使用或提出持续剂量(continuous dose)、长期递送装置的多种给药方式。这些给药方式中的一种是使用皮下植入物，其提供了允许物质基于局部或全身给药的特别期望的性能的组合。为此，已经提出了充当能够缓慢释放药物的储存库(depots)的皮下植入物。这些植入物提示了如下的可能性：实现长期持续给药，以达到相对一致的递送速率，以及必要时达到恒定的血液浓度。由于过高浓度的药物从不进入体液，脉冲进入(pulse entry)的问题得到克服，并且代谢半衰期也不是具有调控重要性的因素。
尽管从植入物给药具有这些优点，但是现有技术中设计的用于该目的的装置还具有限制它们的可接受性和疗效的一个或多个缺点。这样的缺点包括：无生物降解性，其可能需要外科手术操作以去除它们；无生物相容性，其可能导致不期望的、甚至有害的物质进入体内；抗原性，其导致在系统中产生不需要的抗原抗体(antigen bodies)；以及难于控制药物释放率。此外，常规递送装置不能提供足够的长期给药速率以方便长期给药，并且可能受到过高的一日累积药物释放(one daycumulative drug release)的影响。由于全身高药物水平，这种高的一日累积药物释放能够对由该常规装置给药的个体产生不良事件(adverseevent)。
需要解决上述问题的组合物和方法。
发明概述
一方面，本发明涉及一种方法，该方法包括：提供固体透水植入物，其包含透水聚合物和含有药物的渗透活性药物制剂；给予个体该固体透水植入物；以及在给予固体透水植入物之后从该固体透水植入物中持续释放药物至少约一周；其中该固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度(bulk density)与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约0.244克/毫升-大气压(atm)。
另一方面，本发明涉及一种方法，该方法包括：形成包含透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，该药物制剂包含药物；其中该固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约0.244克/毫升-大气压。
发明详述
在详细描述本发明之前，应当理解本发明不限于具体例示的材料参数或工艺参数本身，而当然是可以变化的。还应当理解本文所用的术语仅出于描述本发明的具体实施方案的目的，而并非意在限制。
本文所引用的所有出版物、专利和专利申请，无论其是在上文还是下文中引用的，均以引用的方式整体并入本文用于所有目的。
除非内容另有清楚地指明，如在本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“a”,“an”和“the”包括复数对象。例如，提及“聚合物”包括两种或两种以上这样的分子的混合物，提及“溶剂”包括两种或两种以上这样的成分的混合物，提及“粘合剂”包括两种或两种以上这样的物质的混合物等等。
A.简介
发明人意外地发现本领域的上述问题可以通过提供如下方法来解决，该方法包括：提供包含透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，该药物制剂包含药物；给予个体该固体透水植入物；并且在给予固体透水植入物之后从该固体透水植入物中持续释放药物至少约一周；其中该固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约0.244克/毫升-大气压。发明人还意外地发现本领域的上述问题可以通过提供如下方法来解决，该方法包括：形成包含透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，该药物制剂包含药物；其中该固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约0.244克/毫升-大气压。
发明人已经确定固体透水植入物的堆积密度能够是确定植入物的药物释放性能，特别是一日累积药物释放性能的重要因素。具体而言，对于包含渗透活性药物制剂的植入物，固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R能够预测植入物的药物释放性能。
作为这一发现的示例，发明人选择醋酸亮丙瑞林作为样品化合物。然后发明人用实验方法确定在室温下醋酸亮丙瑞林在水中的渗透压约为5个大气压。
接着，在实施例1-5(试验1-17，各自的试验数据在表1中记录)中，发明人确定当固体透水植入物的堆积密度小于1.22克/毫升时，一日累积药物释放的平均值为基于固体透水植入物中药物的初始总重的5.77重量％。与之相比，发明人确定当固体透水植入物的堆积密度大于1.22克/毫升时，一日累积药物释放的平均值仅为基于固体透水植入物中药物的初始总重的2.73重量％。换言之，对于堆积密度小于1.22克/毫升的固体透水植入物，其平均一日累积药物释放约为堆积密度大于1.22克/毫升的固体透水植入物的两倍。然后可以求出该堆积密度截止点(cut off point)与论及的药物的渗透压的比值以获得无单位的量，其能够用于表征具有较好性能的固体透水植入物。本文进一步描述制备和使用这样的固体透水植入物的方法和材料。
下文将更为详细地描述本发明。
B.定义
除非另有说明，所有的百分比均为重量百分比。
本文所引用的所有参考文献均被通过引用的方式整体并入本文并且用于所有目的，其程度如同每一单独的出版物或专利或专利申请被特别地和单独地指明以引用的方式整体并入本文用于所有目的和/或完整转载到本文。本文的参考文献的论述仅仅旨在概述它们的作者的观点，而并非承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留对所引用的参考文献的准确性和相关性进行质疑的权利。
通过参考本文所提供的下列定义、附图和示例性的公开内容可以最好地理解本发明。
“固体”意指具有确定的形状和体积的物体或材料；这样的物体或材料不是液态或气态。
“透水”意味着如下物体或材料，其具有允许水渗透或通过该物体或材料的性质。
“植入物”意指在个体体内放置或形成的物体，其用于从该植入物中持续释放药物的目的。
“可生物降解的”意味着会在体内降解或消蚀以形成较小化学物质的材料如聚合物，其中降解能够由例如酶法、化学方法和物理方法所引起。
“生物相容的”意味着对个体无毒性并且对个体的身体不显示显著的有害作用或不良作用的材料如聚合物，以及该材料的任何降解产物。
“聚合物”意指由连接的系列重复单元组成的天然存在的或合成的化合物。聚合物包括但不限于热塑性聚合物和热固性聚合物。聚合物可以包括线性聚合物和/或分支聚合物。聚合物可以从单一种类的单体合成，或者可以是由一种以上种类的单体合成的共聚合物。在某些优选实施方案中，聚合物可以是生物相容的和/或可生物降解的。
适合的聚合物，优选生物相容的和/或可生物降解的聚合物的实例包括但不限于多羟基酸如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)，聚酸酐，聚原酸酯，聚醚酯，聚乙二醇，聚己内酯，聚酰胺酯，聚膦嗪，聚碳酸酯，聚酰胺，及其共聚物和混合物。优选的材料是聚己内酯、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)以及其共聚物。代表性的天然聚合物材料包括多糖和蛋白质。
“渗透活性”意味着产生穿过半透膜的渗透压的材料。
“药物制剂”意指药物组合物，该药物组合物包含药物，并且可用于本发明的实践。
“药物”意指任何作为用于治疗(treatment)、治愈(cure)或预防疾病或病症的药物的内用或外用物质，并且包括但不限于免疫抑制剂、抗氧化剂、麻醉剂、化学治疗剂、类固醇(包括类维生素A)、激素、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗增殖剂、抗组胺剂、抗凝剂、抗光老化剂、促黑素肽(melanotropic peptide)、非甾体及甾体类抗炎化合物、抗精神病药和包括UV吸收剂在内的辐射吸收剂。
代表性的治疗活性剂包括免疫抑制剂、抗氧化剂、麻醉剂、化学治疗剂、类固醇(包括类维生素A)、激素、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗增殖剂、抗组胺剂、抗凝剂、抗光老化剂、促黑素肽、非甾体及甾体类抗炎化合物、抗精神病药和包括UV吸收剂在内的辐射吸收剂。活性剂的其它非限定性的实例包括抗感染药如呋喃西林，丙酸钠，包括青霉素、四环素、氧四环素、氯四环素、杆菌肽、制霉菌素、链霉素、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、氯霉素、红霉素和阿奇霉素在内的抗生素；包括乙酰磺胺、磺胺甲噻二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶和磺胺异噁唑的磺胺类药，以及包括碘苷的抗病毒剂；抗过敏药诸如安他唑林、美沙吡林、氯苯那敏、吡拉明、非尼腊明、氢化可的松、可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸盐、氟轻松、去炎松、甲羟松、泼尼松龙、泼尼松龙21-琥珀酸钠和醋酸泼尼松龙；脱敏剂如豚草花粉抗原、枯草热花粉抗原、粉尘抗原和乳抗原；减充血剂如苯肾上腺素、萘甲唑啉和四氢唑啉；缩瞳剂以及抗胆碱酯酶如匹鲁卡品、水杨酸毒扁豆碱、卡巴胆碱、氟磷酸二异丙酯、碘化二乙氧磷酸硫胆碱(phospholine iodide)和地美溴铵；副交感神经阻断药如硫酸阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、托品酰胺、尤卡托品和羟化苯丙胺；拟交感神经药如肾上腺素；镇静剂以及催眠药如戊巴比妥钠、苯巴比妥、司可巴比妥钠、可待因、(a-溴代异戊酰)脲((a-bromoisovaleryl)urea)、卡溴脲；心力加强剂(psychicenergizer)如3-(2-氨基丙基)吲哚乙酸酯和3-(2-氨基丁基)吲哚乙酸酯；镇静剂如利血平、氯丙嗪和硫普哌嗪(thiopropazate)；雄性类固醇如甲基睾丸素和氟甲睾酮；雌激素如雌酮、17-b-雌二醇、炔雌醇和乙烯雌酚；促孕剂如孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、氯地孕酮、炔孕酮、异炔诺酮、19-去甲孕酮、炔诺酮、甲羟孕酮和17-b-羟基-孕酮；体液剂(humoral agent)如前列腺素，例如PGE1、PGE2和PGF2；退热剂如阿司匹林、水杨酸钠和水杨酰胺；解痉药如阿托品、乙胺太林(methantheline)、罂粟碱和溴甲东莨菪碱；抗疟药如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹和乙胺嘧啶，抗组胺剂如苯海拉明、茶苯海明、曲吡那敏、羟哌氯丙嗪和氯吩嗪(chlorphenazine)；心脏活性剂(cardioactiveagent)如二苯并氢氟噻嗪(dibenzhydroflume thiazide)、氟噻嗪、氯噻嗪和三硝酸三乙醇胺酯(aminotrate)，天然及合成的生物活性肽和蛋白质包括生长因子、细胞粘附因子、细胞因子和生物应答调节剂。
在一实施方案中，所掺入的材料是疫苗，而待递送的物质是抗原。抗原能够衍生自细胞颗粒、细菌颗粒或病毒颗粒或者其部分。如本文所确定的，抗原可以是蛋白质、肽、多糖、糖蛋白、糖脂、核酸或者其组合，所述抗原在动物，例如哺乳动物、鸟类或鱼类中引发免疫源应答(immunogenic response)。免疫源应答可以是体液介导或细胞介导的。如果免疫源应答针对的材料具有较差的抗原性，可以使用标准共价结合技术，例如利用多种市售试剂盒中的一种，将它偶联到载体如白蛋白，或者偶联到半抗原上。优选的抗原的实例包括病毒蛋白如流感病毒蛋白，人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白和甲型、乙型或丙型肝炎蛋白，以及细菌蛋白，脂多糖如革兰氏阴性菌细胞壁和淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhea)蛋白，以及细小病毒。
“堆积密度”意指每单位体积物体的质量。对于圆柱状植入物，可以使用测量的植入物的直径和长度来确定体积而计算堆积密度。用刻度测径器能够测量植入物的直径和长度。通过测量被如上述确定的计算出的单位体积除、通过分析天平确定的植入物的单位重量，来计算植入物的堆积密度。
“药物的渗透压”意指为了防止溶剂分子(如水)通过半透膜从药物浓度较低的溶液中向药物浓度较高的溶液中的净流动(net flow)，而必需施加到溶液的压力。能够使用蒸汽压渗透压计，如蒸汽压渗透压计来通过实验确定药物的渗透压。
“给药(Administering)”或“给药(administration)”意味着以药理学上可用的方式向个体提供药物。
“个体(subject)”可以与“个体(individual)”互换使用，并意味着期望被实施本发明的任何人。术语“个体”不意指特定年龄，并且因此本系统适合于任何年龄的个体的使用，例如婴儿、青少年、成年及老年个体。在某些实施方案中，个体可以包括患者。
“持续释放(Sustainably releasing)”或”持续的释放(sustainedrelease)”意味着在连续的一段时期连续释放药物或药物的剂量或在连续的一段时期药物或药物的剂量的连续释放，该时期长于约12小时，优选长于约24小时，更优选长于约1周，更优选长于约2周，更优选长于约3周，最优选长于约4周。
C.植入物
制备本发明的植入物有多种方法。
某些实施方案包括但不限于：湿法纺丝、干法纺丝和熔融纺丝。湿法纺丝包括将聚合物溶液挤压通过孔口到非溶剂中以凝固聚合物。在干法纺丝过程中，将药物制剂和聚合物的溶液强制通过孔口并投入到经加热的柱中，该柱将溶剂蒸发以形成细丝。在熔融纺丝中，将热塑性聚合物加热到高于其熔点，将其与药物制剂一同挤压通过孔口，并冷却以形成细丝。如果期望植入物为同轴植入物，可以将药物挤出到同时作为速率控制聚合物膜(也被称为“鞘”)的同轴植入物的芯中。代表性的同轴喷丝头由两个同心环组成。无论药物为纯品形式还是分散在聚合基质或非聚合基质中，将药物通过内环泵入以形成芯。将速率控制聚合物通过外环泵入以形成鞘。当这两股材料从喷丝头显露出来时，它们发生固化以形成同轴植入物。将这两种材料泵入同轴喷丝头的速率决定了鞘膜的厚度和植入物的尺寸。
如果植入物是通过挤出形成的，通过熔融或溶于溶剂将聚合物和/或药物液化以用于挤出。挤出植入物的优选制备方法是熔融挤出。将植入物配方投入到挤出模具中。通过模具规格、挤出条件、两个挤出机的挤出速率和退绕速度(take-off speed)来控制植入物的直径。这样就能够控制植入物的直径和厚度。
还可以通过用于制备常规口含片的常规压缩方法来制备植入物。在这样的方法中，将包含药物制剂的微粒(particles)或颗粒(granules)压缩到两个冲头(punch)之间的模具中以形成单一紧密形式。可以使用多种技术，如碾压/轧制(roller compaction/milling)、喷雾干燥、溶剂制粒或减小较大微粒的体积，来制备压缩之前的微粒或颗粒。在Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型):Tablets,Vo11,Second Edition,Edited by H.A.Liberman,J.Schwartz,L.Lachman,CRC Press,1989中记载了制备这样的片剂的一般配方和方法。
或者，可以通过注射成型来制备本发明的植入物。在注射成型方法中，将包含药物制剂的熔融材料在高压下注射到模具中，该模具与植入物/产品的形状相反。该模具通常由钢制成，并经过精密机械加工以获得最终植入物的形状和尺寸。“Controlled Drug Delivery(控制给药)”,edited by J.R.Robinson and V.H.Lee(1978)中记载了用于可控药物递送用途的聚合物成型技术的一般应用。
能够通过多种方式将药物制剂与聚合物结合。如果聚合物包含液体载体，则能够将药物制剂和聚合物/载体混合物混合以形成浆体。或者，能够通过溶剂混合、干法混合或熔融混合将药物制剂和聚合物进行混合。通过两次挤出药物制剂-聚合物基质可以获得更均匀的混合。在优选实施方案中，通过如下方法配制植入物：将药物制剂和聚合物干法混合，将混合物熔融挤出，并研磨挤出物以形成用于第二次挤出的原料。
尽管通常形成的截面几何形状是圆形，还能够制备具有其它任何截面几何形状的植入物，例如椭圆形、叶片形、正方形或三角形。尽管在某些优选实施方案中植入物还通常可以是球状，其优选为棒状。
当植入物中使用液体载体或聚合物时，该植入物中的载药量可以为基于植入物总重的约0.1wt％至约80wt％。更优选的载药量为基于植入物总重的约10wt％至约60wt％，并且最优选的载药量为基于植入物总重的约20wt％至约50wt％。
根据药物的总剂量和预期给药方法，可以制备多种尺寸的植入物。在优选实施方案中，总直径为0.05mm至5.0mm。对于人类皮下给药，总直径为1.0mm至4.0mm可以是更优选的。植入物的长度一般为0.3cm至10cm。对于皮下植入，更优选的长度为0.3cm至3.0cm。
如果聚合物和药物制剂是溶剂混合的，用于该过程的溶剂的选择一般取决于所选的聚合物和药物制剂，以及所采用的溶剂去除的具体手段。优选的溶剂为有机溶剂，如丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、乳酸乙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯/醇混合物。
适合的治疗性和/或预防性活性剂的实例包括蛋白质如激素、抗原和生长因子；核酸如反义分子；以及小分子如抗生素、类固醇、减充血剂、神经活性剂、麻醉剂、镇静剂和包括人源化抗体在内的抗体如与生长激素受体结合的抗体、佐剂，及其组合。适合的诊断性和/或治疗性活性剂的实例包括放射性同位素和造影剂(radioopaque agents)。
待掺入的药物的量和用于制备方法的量会取决于具体药物、该药物在计划释放水平的预期效果以及药物应当释放的时间间隔而变化。本发明的方法能够用于将一种以上的药物掺入到本发明的植入物中。该药物还能够与一种或多种本领域已知的赋形剂如稳定剂混合。
可以使用微创操作法将本发明的植入物植入期望释放的部位。能够使用套管针或导管将这些植入物进行皮下、腹腔内、肌内以及腔内(阴道内、子宫内、直肠、牙周)植入。能够将植入物制作成基质、移植物(graft)、假体(prosthetic)或覆盖层(coating)的部分，例如，在血管内。
在例如Cowsar and Dunn,Chapter12“Biodegradable andNonbiodegradable Delivery Systems(可生物降解及不可生物降解的递送系统)”pp.145-162；Gibson,et al.,Chapter31“Development of aFibrous IUD Delivery System for Estradiol/Progesterone(用于雌二醇/孕酮的纤维性IUD递送系统的发展)”pp.215-226；Dunn,et al.,“FibrousPolymers for the Delivery of Contraceptive Steroids to the FemaleReproductive Tract(用于向雌性生殖道递送避孕甾体的纤维性聚合物)”pp.125-146；Dunn,et al.,“Fibrous Delivery Systems forAntimicrobial Agents(抗微生物剂的纤维性递送系统)”，来自Polymeric Materials in Medication(药物治疗中的聚合物材料)ed.CG.Gebelein and Carraher(Plenum Publishing Corporation,1985)pp47-59；美国专利3,518,340；3,773,919；4,351,337；和5,366,734；公布申请WO/2004/110400和WO/2006/071208以及公布的美国专利申请20030007992中可以找到关于制备植入物的其它一般信息。
D.堆积密度的控制
发明人确定了多种控制本发明的植入物的堆积密度的方法。一种方法是控制在挤出机熔体中的气体量。这能够以至少两种方式完成：调节进料以及除去挤出机熔体中的废气。
能够通过真空干燥来调节挤出进料的材料。在这样的实施方案中，在最终挤出之前，可以将进料的材料先真空干燥(～29英寸汞柱)最少10小时，优选最少15小时，更优选最少24小时。在优选实施方案中，可以在室温下实施真空干燥。在更优选的实施方案中，可以在包容环境(contained environment)，如手套箱(glovebox)的前室中，在室温下实施真空干燥。
在某些实施方案中，在挤出机运行期间从挤出熔体中除去废气可以是理想的。在这样的情况下，能够通过通气或者在真空下将挤出机放置在进料斗处或沿着挤出机料筒的各点来除去挤出机熔体中的废气。
尽管已经描述并指出了用于本文实施方案中的本发明的特点和优点，医药领域技术人员应当理解在不偏离本发明的精神的前提下，能够对说明书中所述方法做出各种修改、改变、添加和省略。
本发明并不限于本申请所述的具体实施方案，该具体实施方案旨在用于本发明的个别方面的单独说明。对本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，能够对本发明做出各种修改和改变。除了本文所列举的方法之外，基于在先描述，本发明范围内的功能上等同的方法对本领域技术人员是显而易见的。这样的修改和改变预期落在所附权利要求的范围内。本发明仅仅由所附权利要求的条款，以及上述权利要求享有的等同物的全部范围所限定。
下列实施例旨在说明所要求保护的发明，而非以任何方式进行限制。
E.实施例
实施例1(试验1-3):
按照下列操作制备植入物：在Inversina混合器(Inversina Mixer)上将25.28克研碎的醋酸亮丙瑞林和74.84克90/10聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)-甲氧基聚(乙二醇)750在不锈钢容器中混合10分钟。
在下列工艺条件下通过Randcastle3/8〃挤出机处理该混合物：螺杆转速10rpm，挤出机温度为1区(Zone1)＝175°F、2区(Zone2)＝215°F、3区(Zone3)＝238°F，并且模具温度为238°F。将挤出物粒化，并在14000rpm下于Retsch研磨仪(Retsch mill)中用液氮进行低温研磨来进一步缩小体积。在手套箱中，将低温研磨后的材料在压缩干燥空气下手套箱的干燥环境中加热约18小时。使用挤出工艺，将该进料的材料用于生产最终植入物。
将调节后的给料投入到在10rpm下运行的Rancastle3/8〃单螺杆挤出机中以生产大块条材(bulk rods)，将该条材切割成植入物。挤出机温度为1区＝175°F、2区＝215°F、3区＝238°F，并且模具温度为238°F。模具的直径为0.059”，并且细丝的最终直径被控制在约1.5mm。根据植入物的效力，将植入物切割成每一植入物约11.3mg的长度，其中长度以每一植入物的重量表示。
然后，通过使用公式ρ＝m/V来确定植入物的堆积密度，其中“m”为以mg表示的植入物的重量，并且“V”为以mm3表示的植入物的体积。通过使用由测径器确定的植入物的直径和长度的测量结果来计算植入物的体积。
根据下列操作来确定释放测试开始之后一日释放的醋酸亮丙瑞林的累积量。将每一植入物放入干净的闪烁管中。然后向闪烁管中加入含0.5％叠氮化钠的10mL67mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)。将样品储存入37℃孵育器中。一日后，测试缓冲介质中释放的醋酸亮丙瑞林的量。
表1中提供了本实施例的植入物的堆积密度和一日累积释放数据。
实施例2(试验3):
按照下列操作制备植入物：在Inversina混合器(Inversina Mixer)上将24.657克研碎的醋酸亮丙瑞林和70.339克90/10聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)-甲氧基聚(乙二醇)750在不锈钢容器中混合10分钟。
在下列工艺条件下通过Randcastle3/8〃挤出机处理该混合物：螺杆转速10rpm，挤出机温度为1区＝170°F、2区＝205°F、3区＝213°F，并且模具温度为213°F。将挤出物粒化，并在8000rpm下于Retsch研磨仪(Retsch mill)中用液氮进行低温研磨来进一步缩小体积。将低温研磨后的材料在压缩干燥空气下手套箱前室的干燥环境中加热约15小时。使用挤出工艺，将该进料的材料用于生产最终植入物。
将调节后的给料投入到在10rpm下运行的Rancastle3/8〃单螺杆挤出机中以生产大块条材，该条材被切割成植入物。挤出机温度为1区＝170°F、2区＝205°F、3区＝215°F，并且模具温度为215°F。
然后，根据实施例1中的方法来确定植入物的堆积密度。根据实施例1中的方法来确定释放测试开始之后一日释放的醋酸亮丙瑞林的累积量。表1中提供了本实施例的植入物的堆积密度和一日累积释放数据。
实施例3(试验4):
按照下列操作制备植入物：在Inversina混合器(Inversina Mixer)上将39.872克研碎的醋酸亮丙瑞林和110.148克90/10聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)-甲氧基聚(乙二醇)750在不锈钢容器中混合10分钟。
在下列工艺条件下通过Randcastle3/8〃挤出机处理该混合物：螺杆转速10rpm，挤出机温度为1区＝175°F、2区＝215°F、3区＝238°F，并且模具温度为238°F。将挤出物粒化，并在14000rpm下于Retsch研磨仪(Retsch mill)中用液氮进行低温研磨来进一步缩小体积。将低温研磨后的材料在压缩干燥空气下手套箱前室的干燥环境中加热约18小时。使用挤出工艺，将该进料的材料用于生产最终植入物。
将调节后的给料投入到在10rpm下运行的Rancastle3/8〃单螺杆挤出机中以生产大块条材(bulk rods)，该条材被切割成植入物。初始工艺温度为1区＝175°F、2区＝215°F、3区＝238°F，并且模具温度为238°F。注意到挤出物的输出较快，并且细丝具有低熔体强度。为了控制该工艺，将挤出机温度变为1区＝167°F、2区＝204°F、3区＝227°F，并且模具温度为227°F.
然后，根据实施例1中的方法来确定植入物的堆积密度。根据实施例1中的方法来确定释放测试开始后一日释放的醋酸亮丙瑞林的累积量。表1中提供了本实施例的植入物的堆积密度和一日累积释放数据。
实施例4(试验5-9):
按照下列操作制备植入物：在Inversina混合器(Inversina Mixer)上将36.432克研碎的醋酸亮丙瑞林和113.636克90/10聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)-甲氧基聚(乙二醇)750在不锈钢容器中混合10分钟。
在下列工艺条件下通过Randcastle3/8〃挤出机处理该混合物：螺杆转速10rpm，挤出机温度为1区＝175°F、2区＝215°F、3区＝238°F，并且模具温度为238°F。将挤出物粒化，并在14000rpm下于Retsch研磨仪(Retsch mill)中用液氮进行低温研磨来进一步缩小体积。将低温研磨后的材料在压缩干燥空气下手套箱前室的干燥环境中加热约15小时。该原料用于使用挤出工艺生产最终植入物。
将调节后的原料投入到在10rpm下运行的Rancastle3/8〃单螺杆挤出机中以生产大块条材(bulk rods)，该条材被切割成植入物。挤出机温度为1区＝175°F、2区＝215°F、3区＝238°F，并且模具温度为238°F。
然后，根据实施例1中的方法来确定植入物的堆积密度。植入物的堆积密度为1.25mg/mm3。在释放测试开始之后，根据实施例1中的方法来确定一日释放的醋酸亮丙瑞林的累积量。表1中提供了本实施例的植入物的堆积密度和一日累积释放数据。
实施例5(试验10-17):
使用配备有1-mm筛并在约14,000rpm下运行的Retsch ZM100超离心研磨机(Retsch ZM100Ultracentrifugal Mill)将特性粘度为0.87dL/g(CHCl3，30℃下)的mPEG750引发的90:10聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，mPEG-75090:10DL-PLG进行低温研磨。将聚合物颗粒与液氮(LN2)合并后加入研磨机中，该加入速度要足够慢以防止过热。收集研磨后的物质，并在环境温度下真空干燥约75hrs。然后，以N2作为载气，使用Trost Gem-T气流研磨机(Trost Gem-T Jet Mill)研磨醋酸亮丙瑞林(LA)，Genzyme Pharmaceuticals Lot M0057。使用玻璃研钵及玻璃杵将LA(56.3g)进行预研磨，然后使用抽吸式给料器(suction feeder)投入到研磨机中。将研磨后的LA从研磨机中回收，并在环境温度下真空干燥约70hrs。然后，将约6g LA和约14g mPEG-75090:10DL-PLG合并，并手动混合。将混合物在环境温度下真空干燥约46hrs。干燥后，使用配备有圆孔模具的Randcastle0.375-in挤出机将混合物挤出，该圆孔模具具有约1.6mm的开口。在约10rpm及下列目标温度下运行该挤出机：
1区＝180°F
2区＝225°F
3区＝248°F
模具＝248°F
熔体＝235-240°F
收集所得的条材块(rod stock)，并将其粉碎成小片，并按照上述操作低温研磨以得到研磨后的材料。将研磨后的材料在环境温度下真空干燥约21hrs。
使用相同设备将研磨后的LA/聚合物混合物再次挤出。在下列目标温度下运行该挤出机：
1区＝200°F
2区＝225°F
3区＝248°F
模具＝248°F
熔体＝251-252°F
将初始螺杆转速设置为约10RPM，而之后放慢到7.6rpm以补偿增加的压力和电动机负载。将稳态压力维持在1600-1830psig的范围内。收集长度约20-30cm的条材块(rod stock)，并通过干燥剂储存直至测试。
然后，根据实施例1中的方法来确定植入物的堆积密度。根据实施例1中的方法来确定释放测试开始之后一日释放的醋酸亮丙瑞林的累积量。表1中提供了本实施例的植入物的堆积密度和一日累积释放数据。
表1：植入物测试数据
试验号 堆积密度(g/cc) 一日累积释放(mg)
1(实施例1) 1.22 5.4
2(实施例1) 1.22 3.9
3(实施例1) 1.20 4.1
3(实施例2) 1.21 7.6
4(实施例3) 1.15 14.7
5(实施例4) 1.23 2.2
6(实施例4) 1.22 1.2
7(实施例4) 1.24 1.2
8(实施例4) 1.23 1.2
9(实施例4) 1.21 1.2
10(实施例5) 1.19 1.7
11(实施例5) 1.21 20.2
12(实施例5) 1.21 8.2
13(实施例5) 1.237 2.6
14(实施例5) 1.25 7.61
15(实施例5) 1.25 5.58
16(实施例5) 1.25 1.9
17(实施例5) 1.27 2.7

Claims (11)

1.方法，其包括：
提供包含透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，所述药物制剂包含药物；其中所述固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约0.244克/毫升-大气压；
给予个体所述固体透水植入物；并且
在给予所述固体透水植入物之后，从所述固体透水植入物中持续释放所述药物至少约一周。
2.如权利要求1所述的方法，其中与包含透水聚合物和含药物的渗透活性药物制剂的另一固体透水植入物相比，所述固体透水植入物显示降低的一日累积药物释放；其中所述另一固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R小于0.244克/毫升-大气压。
3.如权利要求1所述的方法，其中在给予所述固体透水植入物之后，所述药物从所述固体透水植入物中持续释放至少约两周。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述透水聚合物包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚乙二醇、聚己内酯、聚酰胺酯、聚膦嗪、聚碳酸酯、聚酰胺或其共聚物或混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述药物包括醋酸亮丙瑞林。
6.方法，其包括：
形成包含透水聚合物和渗透活性药物制剂的固体透水植入物，所述药物制剂包含药物；其中所述固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R大于约0.244克/毫升-大气压。
7.如权利要求6所述的方法，其还包括给予个体形成后的固体透水植入物；以及
在给予所述固体透水植入物之后，从所述固体透水植入物中持续释放所述药物至少约一周。
8.如权利要求7所述的方法，其中与包含透水聚合物和含药物的渗透活性药物制剂的另一固体透水植入物相比，所述固体透水植入物显示降低的一日累积药物释放；其中所述另一固体透水植入物具有固体透水植入物的堆积密度与药物制剂的渗透压之比R，其中R小于0.244克/毫升-大气压。
9.如权利要求7所述的方法，其中在给予所述固体透水植入物之后，所述药物从所述固体透水植入物中持续释放至少约两周。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述透水聚合物包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚乙二醇、聚己内酯、聚酰胺酯、聚膦嗪、聚碳酸酯、聚酰胺或其共聚物或混合物。
11.如权利要求6所述的方法，其中所述药物包括醋酸亮丙瑞林。
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