CN104211740B - 一种n4-苯甲酰基-d-胞苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种N4‑苯甲酰基‑D‑胞苷的制备方法，属于核苷化合物领域，以D‑胞苷和苯甲酸酐为起始原料，在有机溶剂中，发生苯甲酰化反应，反应后物料经过滤，得粗产物；粗产物经后处理，得N4‑苯甲酰基‑D‑胞苷。本发明制备方法反应过程和后处理过程简单且易于操作；原料简单易得，成本低，只使用苯甲酸酐作为苯甲酰化试剂，避免了三甲基氯硅烷、苯甲酰氯和氨水等试剂的使用；缩短了反应时间，简化了反应步骤，提高了选择性，仅通过一步反应即可得到粗品，产物收率和纯度高；制备过程不产生氨气，后处理过程产生的废水较少并且易于处理，更加有利于环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于核苷化合物领域，具体涉及一种N4-苯甲酰基-D-胞苷的制备方法。
背景技术
一种核苷类化合物，N4-苯甲酰基-D-胞苷，即式Ⅰ化合物，用结构式表示为：
式Ⅰ
目前，制备N4-苯甲酰基-D-胞苷及胞苷衍生物的现有技术如下：
Helvetica Chimica Acta,2007,vol.90,#2,p.297-310，提供了一种合成方法，是由D-胞苷和三甲基氯硅烷反应得到三甲基硅基保护的D-胞苷，然后加入苯甲酰氯进行苯乙酰化，然后加入水淬灭反应，最后在氨水的保护下脱除保护，后处理得到最终产物。用此路线得到产品的纯度较低，而且在反应液中含有大量的吡啶和氨水，在蒸发浓缩时会有大量的氨气产生，浓缩的时间很长，反应过程中应用大量的三甲基氯硅烷和苯甲酰氯，产生大量的废水，不利于环境且成本较高。
专利CN01801631公开了一种胞苷衍生物的生产方法，由尿苷衍生物与叔胺脱水反应，经后处理制得产物，收率80%左右。这种制备胞苷衍生物的方法，仍然需要用到氨水，后处理时产生废水多，且产品收率低。
专利CN200410093219提供的2-脱氧-β-胞苷的合成方法，将胞嘧啶用六甲基二硅烷加热处理，再与氯代糖反应，在甲醇氨溶液中脱保护，处理得产物，收率82%。此方法虽减少了原料用量，降低了成本，但仍需用到甲醇氨脱保护，不利于环境保护，后处理复杂，生产时间长，且收率不高。
上述已有路线工艺复杂，而且制备过程需用到氨水，会有大量的氨气产生，浓缩的时间长温度高，产物在浓缩过程中会发生变质，产物的收率和纯度较低，重结晶仍无法得到合格的产品，且后处理过程会产生大量的废水，不利于环境且成本较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种N4-苯甲酰基-D-胞苷的制备方法，本方法简化了反应步骤，减少了原料种类及用量，后处理方法简单，成本低，产品收率及纯度高，符合绿色化学发展要求，适合工业化生产。
本发明技术方案为：以D-胞苷和苯甲酸酐为起始原料，在有机溶剂中，发生苯甲酰化反应，反应后物料经过滤，得粗产物；粗产物经后处理，得N4-苯甲酰基-D-胞苷。
所述的后处理方法为，加水重结晶，目的是除去粗产物中的苯甲酸、D-胞苷等。粗产物在水中的溶解度很小，此处水洗结晶只是除去粗产物中溶于水的部分杂质，如少量苯甲酸等。
本发明提供的一种N4-苯甲酰基-D-胞苷的制备方法，步骤如下：
原料加入量以D-胞苷质量为1作为基准：
1）搅拌条件下，向有机溶剂中加入原料D-胞苷和苯甲酸酐，升温至回流，反应4-20小时，停止加热，然后将反应体系降温至25-30℃，过滤，得到粗产物；
2）将步骤1）中粗产物加入水中，重结晶，室温搅拌1-5小时，过滤，水洗，得到产品，将产品于65-70℃真空干燥4小时，得N4-苯甲酰基-D-胞苷产品。
步骤1）中有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或甲苯等；其中，优选甲醇；
原料D-胞苷与苯甲酸酐的质量比为1：1-5，优选1：1.5-3；
原料D-胞苷与有机溶剂的质量比为1：5-25，优选:1：10-15；
反应时间优选8-15小时。
步骤2）中原料D-胞苷与水的质量比为1：5-30，优选1：15-20；
水洗时，原料D-胞苷与水的质量比为1：1-2。
本发明一种N4-苯甲酰基-D-胞苷的制备方法有益效果为：
1）反应过程和后处理过程简单且易于操作；
2）原料简单易得，成本低，只使用苯甲酸酐作为苯甲酰化试剂，避免了三甲基氯硅烷、苯甲酰氯和氨水等试剂的使用；
3）缩短了反应时间，简化了反应步骤，提高了选择性，仅通过一步反应即可得到粗品，产物收率和纯度高；
4）制备过程不产生氨气，后处理过程产生的废水较少并且易于处理，更加有利于环保，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1产物的核磁谱图
图2为本发明实施例1产物的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
下面通过实施例和对比例，具体说明本发明制备方法的有益效果。
原料来源：D-胞苷，新乡拓新生化股份有限公司，液相纯度99%，水分小于0.03%；
其他原料若未作具体说明，均为如无特别说明均为试剂级，普通市售购买得到。
N4-苯甲酰基-D-胞苷产品标准如下：
实施例1
向烧瓶中加入1.3kg甲醇，搅拌条件下加入100g D-胞苷和300g苯甲酸酐，将反应体系升温至回流，回流反应8小时后停止加热，然后将反应体系降温至25-30℃。过滤，得到胞苷粗产物，将胞苷粗产物加入1000g水中，室温搅拌2小时，过滤，100g水洗涤。将产物于65-70oC真空干燥4小时，得到白色固体粉末，N4-苯甲酰基-D-胞苷产品140g，产率98%，纯度99.14%。
实施例2
向烧瓶中加入2kg乙酸乙酯，搅拌条件下加入100g D-胞苷和200g苯甲酸酐，将反应体系升温至回流，回流反应12小时后停止加热，然后将反应体系降温至25-30℃。过滤，得到胞苷粗产物。将胞苷粗产物加入1300g水中，室温搅拌1小时，过滤，120g水洗涤。将产物于65-70oC真空干燥4小时，得到白色固体粉末，N4-苯甲酰基-D-胞苷产品135g，产率94.5%，纯度99.23%。
实施例3
向烧瓶中加入700g乙醇，搅拌条件下加入100g D-胞苷和130g苯甲酸酐，将反应体系升温至回流，回流反应10小时后停止加热，然后将反应体系降温至25-30℃。
过滤，得到胞苷粗产物。将胞苷粗产物加入500g水中，室温搅拌2小时，过滤，150g水洗涤。将产物于65-70oC真空干燥4小时，得到白色固体粉末，N4-苯甲酰基-D-胞苷产品130g，产率91.0%，纯度99.18%。
实施例4
向烧瓶中加入850g乙腈，搅拌条件下加入100g D-胞苷和400g苯甲酸酐，将反应体系升温至回流，回流反应15小时后停止加热，然后将反应体系降温至25-30℃。
过滤，得到胞苷粗产物。将胞苷粗产物加入1500g水中，室温搅拌1小时，过滤，150g水洗涤。将产物于65-70oC真空干燥4小时，得到白色固体粉末，N4-苯甲酰基-D-胞苷产品138g，产率96.6%，纯度99.21%。
实施例5
向烧瓶中加入1000g甲苯，搅拌条件下加入100g D-胞苷和300g苯甲酸酐，将反应体系升温至回流，回流反应5小时后停止加热，然后将反应体系降温至25-30℃。
过滤，得到胞苷粗产物。将胞苷粗产物加入1400g水中，室温搅拌2小时，过滤，200g水洗涤。将产物于65-70oC真空干燥4小时，得到白色固体粉末，N4-苯甲酰基-D-胞苷产品132g，产率92.4%，纯度99.31%。
对比例1
将100g D-胞苷加入2000mL吡啶中，然后加入三甲基氯硅烷250g，控温15-25℃，加完后搅拌15分钟，然后加入270g苯甲酰氯，加完后室温搅拌2小时。将体系冷却至0℃，加入40g水，搅拌10分钟。然后加入25%氨水40mL，搅拌15分钟。
减压蒸除溶剂，加入500g丙酮，室温搅拌2小时。过滤，得到固体。然后将固体加入1000g水中，搅拌2小时，过滤得到N4-苯甲酰基-D-胞苷产品108g，产率75.6%，纯度95.6%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，做出的若干改进视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种N4-苯甲酰基-D-胞苷的制备方法，特征在于，步骤如下：
1）搅拌条件下，向有机溶剂中加入原料D-胞苷和苯甲酸酐，升温至回流，反应时间4-20小时，停止加热，然后将反应体系降温至25-30℃，过滤，得到粗产物；
2）将步骤1）中粗产物加入水中，重结晶，室温搅拌1-5小时，过滤，水洗，得到产品，将产品于65-70℃真空干燥4小时，得N4-苯甲酰基-D-胞苷产品；
步骤1）中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或甲苯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，特征在于，步骤1）中有机溶剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，特征在于，步骤1）中原料D-胞苷与苯甲酸酐的质量比为1：1-5；原料D-胞苷与有机溶剂的质量比为1：5-25。
4.根据权利要求3所述的制备方法，特征在于，步骤1）中原料D-胞苷与苯甲酸酐的质量比为1：1.5-3；原料D-胞苷与有机溶剂的质量比为1：10-15。
5.根据权利要求1所述的制备方法，特征在于，步骤1）中反应时间为8-15小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，特征在于，步骤2）中原料D-胞苷与水的质量比为1：5-30。
7.根据权利要求6所述的制备方法，特征在于，步骤2）中原料D-胞苷与水的质量比为1：15-20。
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