CN104211663B

CN104211663B - 一种(s)-n-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法和应用

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Publication number: CN104211663B
Application number: CN201410392415.8A
Authority: CN
Inventors: 张兴贤
Original assignee: HANGZHOU OULIAN MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: HANGZHOU OULIAN MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-08-11
Filing date: 2014-08-11
Publication date: 2017-01-11
Anticipated expiration: 2034-08-11
Also published as: CN104211663A

Abstract

本发明公开了一种式(5)所示的(S)‑N‑甲氧基‑甲基‑2‑(四氢吡咯基)丙酰胺，其制备方法为：以L‑丙氨酸为起始原料，通过氨基保护、与N,O‑二甲基羟胺盐酸盐反应、脱除氨基保护基、烷基化四步反应制备得到；所得式(5)所示化合物再经加成消去、还原即得式(7)所示的依法韦伦手性配体；本发明中依法韦伦手性配体的合成方法具有反应条件温和、操作简便、收率高、生产成本低等优点，适合于工业化生产；

Description

一种(S)-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法和应用

(一)技术领域

本发明涉及一种(S)-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法，以及在依法韦伦手性配体合成中的应用。

(二)背景技术

依法韦伦，英文：Efavirenz，是一种抵抗爱滋病毒的特效药物。它是一种属于非核苷逆转录酶抑制物(NNRTI--non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)类别的药物，可在高活性抗逆转病毒疗法中使用，进行医治甲类人体免疫性病毒(HIV type1)。(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇，英文名称：(1R,2S)-1-Phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)propan-1-ol(CAS：127641-25-2)是合成依法韦伦的重要手性配体，结构式如下所示：

关于其合成报道的并不多，文献(J.Org.Chem.1998,63,8536-8543)报道了以降麻黄碱盐酸盐为起始原料，在碱性条件下与1,4-二溴丁烷反应制得该手性配体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇，该方法需要使用降麻黄碱为起始原料，由于降麻黄碱为易制毒品原料，根据《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》受公安部门管制，不易获得，从而限制了该手性配体的制备。

(三)发明内容

为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供了一种(S)-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法，以及在依法韦伦手性配体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇合成中的应用。

本发明采用如下技术方案：

一种式(5)所示的(S)-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺：

一种式(5)所示(S)-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺的制备方法，所述的制备方法按如下步骤进行：

(A)将式(1)所示L-丙氨酸溶于水中，在碱性化合物存在下，与氨基保护试剂在-10～50℃反应1～8小时，反应结束后酸化至pH值为1～3，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩得到式(2)所示化合物；

(B)将式(2)所示化合物溶解在有机溶剂I中，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐，在脱水剂的存在下，于15～35℃搅拌反应5～24小时，反应结束后，反应液用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩得到式(3)所示化合物；

(C)将式(3)所示化合物溶解在有机溶剂II中，加入酸的水溶液，在0～30℃下反应1～8小时，反应结束后，加入无机碱的水溶液调pH＝9～10，然后浓缩得式(4)所示化合物；

(D)将式(4)所示化合物溶解在有机溶剂III中，加入1,4-二卤丁烷，在碱性物质存在下加热至30～150℃反应5～24小时，反应结束后过滤，滤液浓缩，水洗，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，萃取液蒸除溶剂得到式(5)所示的(S)-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺；

式(2)和式(3)中PG代表保护基团，且两者的保护基团相同。

本发明所述的制备方法步骤(A)中，所述的氨基保护试剂选自二碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸苄酯；所述式(1)所示L-丙氨酸与氨基保护试剂的投料摩尔比为1:1～3，优选1:2～2.5；所述的碱性化合物为有机碱或无机碱，所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶中的一种或其中两种以上任意比例的有机碱混合物；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或其中两种以上任意比例的无机碱混合物；所述式(1)所示L-丙氨酸与碱性化合物的投料摩尔比为1:1～3，优选1:1～2。

本发明所述的制备方法步骤(B)中，所述有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂I的体积用量以式(2)所示化合物的质量计为5～15mL/g，优选6～10mL/g；所述脱水剂选自羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；所述式(2)所示化合物与N,O-二甲基羟胺盐酸盐、脱水剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0，优选1:1.1～1.5:1.0～1.5。

本发明所述的制备方法步骤(C)中，所述有机溶剂II选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环中的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂II的体积用量以式(3)所示化合物的质量计为5～20mL/g，优选10～15mL/g；所述酸的水溶液中纯酸的质量浓度为30％～50％；所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸或三氟乙酸；所述酸的水溶液的体积用量以式(3)所示化合物的质量计为5.0～15.0mL/g，优选5.0～10.0mL/g；所述无机碱的水溶液中无机碱的质量浓度为10％～30％，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。

本发明所述的制备方法步骤(D)中，所述有机溶剂III选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂III的体积用量以式(4)所示化合物的质量计为5～20mL/g，优选10～15mL/g；所述1,4-二卤丁烷选自1,4-二溴丁烷、1,4-二氯丁烷或1,4-二碘丁烷；所述式(4)所示化合物与1,4-二卤丁烷的投料摩尔比为1:1～3，优选1:1～2；所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或磷酸钠；所述式(4)所示化合物与碱性物质的投料摩尔比为1:1～5，优选1:2～4。

所述步骤(D)中，优选反应温度为60～100℃。

本发明还提供了一种式(5)所示化合物在制备式(7)所示依法韦伦手性配体中的应用，所述的应用方法为：

(a)将式(5)所示化合物溶解在有机溶剂IV中，加入苯基金属试剂，在氮气保护下，于-30～50℃搅拌反应4～12小时，反应结束后水洗，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯萃取，萃取液浓缩得到式(6)所示化合物；

(b)将式(6)所示化合物溶解在有机溶剂V中，加入还原试剂，于-50～50℃搅拌反应2～12小时，反应结束后水洗，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯萃取，萃取液浓缩得到式(7)所示依法韦伦手性配体；

本发明所述的应用方法步骤(a)中，所述苯基金属试剂选自苯基氯化镁、苯基溴化镁、苯基碘化镁或苯基锂；所述式(5)所示化合物与苯基金属试剂的投料摩尔比为1:1～8，优选1:2～5；所述有机溶剂IV选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂IV的体积用量以式(5)所示化合物的质量计为6～30mL/g，优选10～20mL/g。

所述步骤(a)中，优选反应温度为-10～30℃。

本发明所述的应用方法步骤(b)中，所述有机溶剂V选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂V的体积用量以式(6)所示化合物的质量计为5～40mL/g，优选10～20mL/g；所述还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、硼烷、二异丁基氢化铝或异丙醇铝；所述式(6)所示化合物与还原试剂的投料摩尔比为1:0.5～4，优选1:0.5～3。

所述步骤(b)中，优选反应温度为-20～30℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果及创新性体现在：

①选用的起始原料L-丙氨酸廉价易得；

②该合成工艺为首次报道，其中化合物(5)为新化合物；

③化合物(6)在还原过程中不会发生消旋，且具有高度立体选择性。

本发明依法韦伦手性配体(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的合成方法具有反应条件温和、操作简便、收率高、生产成本低等优点，适合于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。

(四)具体实施方案

下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1：(S)-叔丁氧羰基氨基丙酸的制备

将K₂CO₃(30.1g，217.8mmol)和L-丙氨酸(10g，112.3mmol)溶解于水(80mL)中，氮气保护，在0℃将二碳酸二叔丁酯(25.7g，118mmol)的THF溶液(40mL)缓慢滴加到上述溶液中，维持pH在10～12。室温继续搅拌反应8h，TLC显示原料无剩余，反应完毕，减压浓缩蒸除溶剂，加柠檬酸酸化至pH＝2。用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得(S)-叔丁氧羰基氨基丙酸白色固体18.5g，收率86％。熔点：75～77℃。

实施例2：(S)-苄氧羰基氨基丙酸的制备

将氢氧化钠(4.48g，112mmol)和L-丙氨酸(5g，56.2mmol)溶解于水(40mL)中，氮气保护，在0℃将氯甲酸苄酯(10.3g，60mmol)缓慢滴加到上述溶液中，维持pH在10～12。室温继续搅拌反应6h，TLC显示原料无剩余，反应完毕，加柠檬酸调至pH＝2。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得(S)-苄氧羰基氨基丙酸白色固体9.1g，收率73％。熔点：83～85℃。

实施例3：(S)-叔丁氧羰基氨基-1-甲基(甲氧基)氨基-丙酰胺的制备

将(S)-叔丁氧羰基氨基丙酸(15g，79.3mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)，缓慢加入羰基二咪唑(14.2g，87.3mmol)，常温搅拌反应1小时。然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.5g，87.3mmol)，室温搅拌反应16小时。加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相分别用1mol/L HCl水溶液(20mL×2)、饱和NaHCO₃水溶液(30mL×2)，饱和食盐水(40mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩蒸除溶剂，得(S)-叔丁氧羰基氨基-1-甲基(甲氧基)氨基-丙酰胺白色固体18.3g，收率99％。m.p.：144.5℃，文献144±5℃。

实施例4：(S)-苄氧羰基氨基-1-甲基(甲氧基)氨基-丙酰胺的制备

将(S)-苄氧羰基氨基丙酸(15g，67.2mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)，缓慢加入羰基二咪唑(14.2g，87.3mmol)，常温搅拌反应1小时。然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.5g，87.3mmol)，室温搅拌反应16小时。加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相分别用1mol/L HCl水溶液(20mL×2)、饱和NaHCO₃水溶液(30mL×2)，饱和食盐水(40mL×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩蒸除溶剂，得(S)-苄氧羰基氨基-1-甲基(甲氧基)氨基-丙酰胺白色固体17.7g，收率99％。m.p.：144.5℃，文献144±5℃。

实施例5：(S)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺的制备

将(S)-叔丁氧羰基氨基-1-甲基(甲氧基)氨基-丙酰胺(5g，21.5mmol)加入到二氧六环(50mL)中，然后加入浓盐酸(33mL)，反应液在室温下搅拌2h，用4mol/L氢氧化钠水溶液调节pH＝10，旋转蒸除溶剂，得(S)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺2.6g，收率93％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.40(d,J＝6.5Hz,3H),3.18(s,3H),3.74(s,3H),4.28(dd,J₁＝6.5Hz,J₂＝16.5Hz,1H),5.12(s,2H)。

实施例6：(S)-N-甲氧基-N-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺的制备

将(S)-2-氨基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(7.2g，上一步粗品，其中含纯品42.7mmol)，1,4-二溴丁烷(11.8g，54.5mmol)，K₂CO₃(15.0g，109.0mmol)依次加入到乙醇(150ml)中，加热回流反应15h，将反应混合物冷却至室温，减压抽滤，滤饼用乙醇(10mL×2)洗涤。减压浓缩至干，硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝5～2：1，V：V)，纯化得淡棕色粘稠液体2.5g，收率32％。产物TLC(EA:MeOH＝1:1,R_f＝0.57)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.85(t,J＝6.2Hz,4H),2.78(t,J＝6.1Hz,2H),2.99(s,2H),3.15(s,3H),3.67(s,3H),3.90(br s,1H),¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ70.1,61.5,56.9,50.5,32.0,23.4,18.2,16.8。EI-MS：M/Z：186.

实施例7：(S)-1-苯基-2-(四氢吡咯基)丙基-1-酮的制备

将(S)-N-甲氧基-N-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺(1.17g，6.29mmol)加入到干燥烧瓶中，氮气置换烧瓶中空气，针管注入无水THF(15mL)，-10℃缓慢滴加PhMgBr的THF溶液(15.5mL，2M/L，31.5mmol)，滴加完后反应瓶自然升高温度至室温，搅拌8h。将饱和氯化铵水溶液(20mL)缓慢加入到反应液中，分液，水层用二氯甲烷(100mL)再萃取1次，TLC显示水层中无产物。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝5～2：1，V：V)，纯化得淡黄色液体(S)-1-苯基-2-(四氢吡咯基)丙基-1-酮0.47g，收率36.9％。产物TLC(EA:MeOH＝1:1,R_f＝0.63)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.80(m,4H),2.64(m,4H),4.00(q,J＝6.9Hz,1H),7.43-7.46(m,2H),7.53-7.57(m,1H),8.09-8.11(m,2H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ16.3,23.5,51.1,64.5,128.4,128.6,132.9,136.0,201.0.

实施例8：(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的制备

将(S)-1-苯基-2-(四氢吡咯基)丙基-1-酮(405mg，2mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，氮气置换瓶中空气，-10℃将二异丁基氢化铝(DIBAL)甲苯溶液(4mL，1.0M/L，4mmol)缓慢注入圆底烧瓶中，自然升温至室温，搅拌6h。TLC显示原料反应完全。硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝5～2：1，V：V)，纯化得淡黄色固体产物(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇377mg，收率92％。产物TLC(EA:MeOH＝1:1,R_f＝0.31)。

实施例9：(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的制备

将(S)-1-苯基-2-(四氢吡咯基)丙基-1-酮(243mg，1.19mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氮气置换瓶中空气，-10℃将硼烷四氢呋喃溶液(3.6mL，1.0M/L，3.6mmol)缓慢注入圆底烧瓶中，自然升温至室温，搅拌过夜。TLC显示原料反应完全。硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝5～2：1，V：V)，纯化得淡黄色固体产物(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇221mg，收率90％。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ0.83(d,J＝6.6Hz,3H),1.85(t,J＝6.3Hz,4H),2.54(dd,J₁＝3.1Hz,J₂＝6.6Hz,1H),2.71(m,2H),2.86(m,2H),5.05(d,J＝2.9Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.32-7.36(m,4H).

以上实施例对本发明作了详细说明，对本领域的普通技术人员而言，依据本发明提供的思想，在本发明具体实施方式、应用范围上均会有改变之处，而这些改变也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种式(5)所示的(S)-N-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺：

2.一种式(5)所示化合物在制备式(7)所示依法韦伦手性配体中的应用，其特征在于所述的应用方法为：

(a)将式(5)所示化合物溶解在有机溶剂IV中，加入苯基金属试剂，在氮气保护下，于-30～50℃搅拌反应4～12小时，反应结束后水洗，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯萃取，萃取液浓缩得到式(6)所示化合物；所述有机溶剂IV选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；

(b)将式(6)所示化合物溶解在有机溶剂V中，加入还原试剂，于-50～50℃搅拌反应2～12小时，反应结束后水洗，用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯萃取，萃取液浓缩得到式(7)所示依法韦伦手性配体；所述有机溶剂V选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种以上任意比例的混合溶剂；

3.如权利要求2所述的式(5)所示化合物在制备式(7)所示依法韦伦手性配体中的应用，其特征在于步骤(a)中，所述苯基金属试剂选自苯基氯化镁、苯基溴化镁、苯基碘化镁或苯基锂；所述式(5)所示化合物与苯基金属试剂的投料摩尔比为1:1～8；所述有机溶剂IV的体积用量以式(5)所示化合物的质量计为6～30mL/g。

4.如权利要求2所述的式(5)所示化合物在制备式(7)所示依法韦伦手性配体中的应用，其特征在于步骤(b)中，所述有机溶剂V的体积用量以式(6)所示化合物的质量计为5～40mL/g；所述还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、硼烷、二异丁基氢化铝或异丙醇铝；所述式(6)所示化合物与还原试剂的投料摩尔比为1:0.5～4。