CN104193635A

CN104193635A - 普瑞巴林的合成方法

Info

Publication number: CN104193635A
Application number: CN201410431145.7A
Authority: CN
Inventors: 张卫东
Original assignee: TAICANG YUNTONG BIOCHEMICAL ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: TAICANG YUNTONG BIOCHEMICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date: 2014-08-28
Filing date: 2014-08-28
Publication date: 2014-12-10

Abstract

本发明公开了一种普瑞巴林的合成方法，包括如下步骤：(1)使用光学纯(R,S)构型的拆分剂，在溶剂中与消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸形成非对映异构体盐，解离，获得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；(2)步骤(1)制备的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在碱存在的条件下，在N-氯代丁二酰亚胺的作用下发生霍夫曼降解反应，获得普瑞巴林。与现有技术相比，本合成方法制备易于操作，而且普瑞巴林的产量高，适合于工业化生产。

Description

普瑞巴林的合成方法

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种普瑞巴林的合成方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)，中文化学名为：(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，英文化学名为：(S)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexanioc acid，是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的S型异构体，是GABA(γ-氨基丁酸)的三位异丁基取代物，由美国Warner-Lambert公司研制开发。辉瑞(Pfizer)公司于2003年3月向欧洲提出上市申请，用于抗神经痛和癫痫的辅助治疗，现已获得批准。

现有技术中，普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。第一类是使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产物，此类型的反应有三种，一种是氰基乙酸乙酯与异戊醛在二正丙胺催化下经缩合、加成、酸化脱羧、然后成酸酐，后经氨解后得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，然后用手性拆分试剂(R)-1-苯基乙胺或者(S)-1-苯基乙胺进行化学拆分得到(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，最后经Hofmann重排得到普瑞巴林或者是在得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的外消旋体后先进行Hofmann重排再用S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林；第二种是以异戊醛和丙二酸二乙酯经缩合、加成、脱酯基、催化加氢得到普瑞巴林的外消旋体，然后用S-扁桃酸进行拆分得到最后产品；第三种是与第一种合成方法相似，不同之处在于将酸酐形成3-异丁基戊二酰亚胺，然后水解得到普瑞巴林外消旋体，经S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林。

第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合成普瑞巴林。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对技术现状提供一种产生的杂质少、适于工业化生产的普瑞巴林的合成方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种普瑞巴林的合成方法，包括如下步骤：

(1)使用光学纯的通式如I的拆分剂，所述拆分剂为光学纯(R,S)构型，在溶剂中与消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸形成非对映异构体盐，解离，获得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；

其中，R＝H，NO₂，CN或X，其中X＝F，Cl，Br或I；

R₁＝C1-C4的烷基或H；

R₂＝C1-C4的烷基或H；

R₃＝C1-C4的烷基醇或Ar；

(2)步骤(1)制备的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在碱存在的条件下，在N-氯代丁二酰亚胺的作用下发生霍夫曼降解反应，获得普瑞巴林。

其中，步骤(1)中，所述拆分剂为(1R,2S)-N,N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇、(1R,2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇、(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇中的一种。

其中，所述溶剂为水、异丙醇、乙醇、2-丁酮中的一种或两种以上。

其中，步骤(1)中，(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备过程为：在室温下，将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与拆分剂按摩尔比0.5～1.5与溶剂混合，其中拆分剂的浓度为0.5～1.5mol/L，加热回流，固体全部溶解后，搅拌2～10min，缓慢升温至40～60℃，保温1.5～4.5h，再降温至20～38℃，过滤、洗涤，得到非对映异构体盐；

将所述非对映异构体盐依次与水和浓盐酸混合，水、浓盐酸与上述溶剂的体积比为15～20:20～30:45～55，待溶液混浊后，常温搅拌1.5～2.5h，降温至1～5℃，继续搅拌0.5～1.5h，过滤、洗涤、干燥，获得所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。

其中，步骤(2)中，所述碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物。

其中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

其中，步骤(2)中，所述碱与(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸摩尔比为4～6:1。

其中，步骤(2)中，所述N-氯代丁二酰亚胺与(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的摩尔比为1～1.5。

其中，步骤(2)中，所述霍夫曼降解反应的反应温度为-10～20℃。

反应结束后，使用标准的后处理方式对反应体系进行操作即可。首先调节反应体系的pH至5～5.5，然后缓慢冷却至0～5℃，搅拌条件下进行结晶分离，得到固体。

与现有技术相比，本发明的优点在于：一方面、本合成方法中应用到的拆分方法，可以不经过重结晶，就直接解离得到高光学纯度的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，该物质为制备药物普瑞巴林的关键中间体，本合成方法中的拆分方法中，不同的拆分剂及其用量，拆分过程中溶剂的种类和用量，以及析晶温度，对拆分结果都有很大影响；而且本拆分方法应用到的拆分溶剂有利于环境保护。

另一方面，在使用(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸制备普瑞巴林时，本合成方法使用N-氯代丁二酰亚胺作为反应试剂，避免了溴素的使用，提高了霍夫曼降解反应的收率，降低了产物中的杂质含量。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

本实施例的普瑞巴林的合成方法，包括如下步骤：

(1)(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备：

在室温下，将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与拆分剂((1R,2S)-N,N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇)按摩尔比0.5与溶剂水混合，其中拆分剂的浓度为0.5mol/L，加热回流，固体全部溶解后，搅拌2～10min，缓慢升温至40℃，保温1.5～4.5h，再降温至20℃，过滤、洗涤，得到非对映异构体盐；

向非对映异构体盐依次加入水和浓盐酸，水、浓盐酸与上述溶剂的体积比为15:20:45，待溶液混浊后，常温搅拌1.5～2.5h，降温至1℃，继续搅拌0.5～1.5h，过滤、洗涤、干燥，获得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其对映选择性为98.9％ee，[α]²⁰ _D＝-1.2(C＝2，MeOH)，收率为40％。

本步骤中，0.3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的摩尔量为0.5mol，其他物质的用量根据上述比值进行换算。

(2)普瑞巴林的制备：

向500mL烧瓶中加入200mL水、40g氢氧化钠，搅拌至溶解，然后冷却至-5～0℃，分批加入40gN-氯代丁二酰亚胺(NCS)，加入过程中控制温度在0℃以下。然后向上述混合体系中分批加入50g(0.27mol)(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(CAS181289-33-8)，加入过程中保持反应温度在0℃以下，加完后保持温度在0～10℃反应(取样进行TLC检测反应过程)，3小时后TLC显示反应完全，继续25℃搅拌12小时。

向得到的反应液中滴加约55mL浓盐酸调节pH至5.0-5.5，在2～3小时内缓慢冷却反应体系至0-5℃，然后搅拌1小时后再过滤得到白色固体。向得到的白色固体中加入75mL水和75mL异丙醇，室温下浸渍1小时，冷却至0～5℃，然后搅拌1小时，过滤得到普瑞巴林的溶液，将该普瑞巴林的溶液在40℃减压条件下干燥得到普瑞巴林，HPLC纯度为98.2％。

实施例2

(1)(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备：

在室温下，将0.3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与拆分剂((1R,2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇)按摩尔比1.0与溶剂混合，溶剂为异丙醇、乙醇、2-丁酮按任意比例混合的混合物，其中拆分剂的浓度为1.0mol/L，加热回流，固体全部溶解后，搅拌8min，缓慢升温至50℃，保温3h，再降温至30℃，过滤、洗涤，得到非对映异构体盐；

向非对映异构体盐依次加入水和浓盐酸，水、浓盐酸与上述溶剂的体积比为17:25:50，待溶液混浊后，常温搅拌2h，降温至3℃，继续搅拌1.0h，过滤、洗涤、干燥，获得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其对映选择性为97.8％ee，[α]²⁰ _D＝-1.0(C＝2，MeOH)，收率为37％。

本步骤中，0.3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的摩尔量同样为0.5mol，其他物质的用量根据上述比值进行换算。

(2)普瑞巴林的制备：

本步骤的操作与实施例1的操作基本相同，不同之处在于，(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与N-氯代丁二酰亚胺的加入顺序相反。

实施例3

(1)(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备：

在室温下，将0.3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与拆分剂((1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇)按摩尔比1.5与溶剂异丙醇混合，其中拆分剂的浓度为1.5mol/L，加热回流，固体全部溶解后，搅拌10min，缓慢升温至60℃，保温4.5h，再降温至38℃，过滤、洗涤，得到非对映异构体盐；

向非对映异构体盐依次加入水和浓盐酸，水、浓盐酸与上述溶剂的体积比为20:30:55，待溶液混浊后，常温搅拌2.5h，降温至5℃，继续搅拌1.5h，过滤、洗涤、干燥，获得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其对映选择性为99.2％ee，[α]²⁰ _D＝-1.2(C＝2，MeOH)，收率为37％。

(2)普瑞巴林的制备：

本步骤的操作与实施例1的操作基本相同，不同之处在于，采用等量的氢氧化钾代替氢氧化钠。

以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims

1.一种普瑞巴林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)使用光学纯的通式如I的拆分剂，所述拆分剂为(R,S)构型，在溶剂中与消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸形成非对映异构体盐，解离，获得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；

其中，R＝H，NO₂，CN或X，其中X＝F，Cl，Br或I；

R₁＝C1-C4的烷基或H；

R₂＝C1-C4的烷基或H；

R₃＝C1-C4的烷基醇或Ar；

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述拆分剂为(1R,2S)-N,N-二甲基-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇、(1R,2S)-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇、(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇中的一种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为水、异丙醇、乙醇、2-丁酮中的一种或两种以上。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制备过程为：在室温下，将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸、拆分剂按摩尔比0.5～1.5与溶剂混合，其中拆分剂的浓度为0.5～1.5mol/L，加热回流，固体全部溶解后，搅拌2～10min，缓慢升温至40～60℃，保温1.5～4.5h，再降温至20～38℃，过滤、洗涤，得到非对映异构体盐；

将所述非对映异构体盐与水和浓盐酸混合，水、浓盐酸与上述溶剂的体积比为15～20:20～30:45～55，待溶液混浊后，常温搅拌1.5～2.5h，降温至1～5℃，继续搅拌0.5～1.5h，过滤、洗涤、干燥，获得所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。

5.根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱与(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸摩尔比为4～6:1。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述N-氯代丁二酰亚胺与(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的摩尔比为1～1.5。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述霍夫曼降解反应的反应温度为-10～20℃。