CN104151183B - 一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法。它先将对氰基苯甲酸甲酯加入反应釜中，以醋酐为溶剂，加入金属催化剂Ⅰ和助催化剂Ⅱ，在氢气条件下升温搅拌反应6-10小时，再过滤、蒸馏得对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯；再将得到的对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯加入反应釜中，加入溶剂Ⅴ、金属催化剂Ⅲ和助催化剂Ⅳ，在氢气条件下升温搅拌反应完全，再过滤、蒸馏回收溶剂，得4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯。本发明所描述的以对氰基苯甲酸甲酯为起始原料制备4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的合成工艺具有原料易得、成本低、收率高、操作简单、适用于工业化生产等优点，该产物还可以进一步用于制备反式-4-氨甲基环己甲酸，应用潜力较大。
Description
技术领域
本发明涉及一种反式-4-氨甲基环己甲酸的关键中间体4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
反式-4-氨甲基环己甲酸又名止血环酸、氨甲环酸，是一种人工合成的氨基酸，具有止血抗炎的药理效果，属于纤维蛋白溶解抑制药，临床上被广泛应用于外科、内科、泌尿科和妇产科等领域的各种出血性疾病和手术时异常出血等。
目前，合成反式-4-氨甲基环己甲酸的化学方法较多，以对氰基苯甲酸为主要中间体或起始原料是其中较为重要的一类方法，主要包括以下几种：1）以对甲基苯腈为起始原料，经氧化得对氰基苯甲酸，再依次用雷尼镍和金属铂催化氢化氰基和苯环，最后重结晶得到反式-4-氨甲基环己甲酸（Satyavathi,K.Orient.J.Chem.,2009,25(4):987-992.）；2）以对氰基苯甲酸为起始原料，经雷尼镍催化氢化氰基得到对氨甲基苯甲酸，即止血芳酸（WO2006053882A2），而止血芳酸可以通过苯环的加氢、异构来制备反式-4-氨甲基环己甲酸，问题是使用的催化剂都较昂贵，如CN102276490A中采用的是Pt-M/C催化剂（M=Ru、La、Ce、Co、Ni）；CN100336799C中采用的是PtO2催化剂；或使用LiBH4作为还原剂还原氰基（JP63255252A）；3）同样以对氰基苯甲酸为起始原料，在氢氧化钡下经Pd-Al2O3和Ru-C催化加氢得到约73%的反式-4-氨甲基环己甲酸（JP57188547A）。但是同样需要使用成本较高的铂类金属催化剂。研究表明，选择对氰基苯甲酸甲酯为起始原料，在进行氰基加氢时，也会发生常见的脱氨副反应（Krupka,J.Chem.Listy.,2010,104,707.；Crestani,M.G.Appl.Catal.,A.,2009,363,230-234.；Enthaler,S.;Beller,M.ChemSusChem.,2008,1,1006-1010.；Krupka,J.;Drahonsky,J.;Hlavackova,A.Reac.Kinet.Mech.Cat.,2013,108:91-105.），如下所示：
为了减少或避免脱氨副产物的生成，通常需加入氨水等介质，但酯基在此条件易水解成羧酯盐（Isoda,S.;Yamaguchi,H.Chem.Pharm.Bull.,1980,28(8):2337-2346.），也可能与生成的氨甲基反应生成酰胺；若不加碱，则会发生脱氨副反应生成亚胺、仲胺和叔胺。若要同时解决这两个问题，目前就只有使用一些非常复杂的催化剂（Enthaler,S.;Addis,D.;Beller,M.Chem.Eur.J.,2008,14,9491.）或使用负载的金属催化剂如Ni-SiO2(Takamizawa,S.;Fuchikami,T.Synlett.,2001,10,1623-1625.、US6476267B1)。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种低成本、高收率、操作简单、适用于工业化生产的以对氰基苯甲酸甲酯为起始原料的4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法。
所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
1）对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯的制备
将对氰基苯甲酸甲酯加入反应釜中，以醋酐为溶剂，加入金属催化剂Ⅰ和助催化剂Ⅱ，在氢气条件下升温搅拌反应6-10小时，待反应完全，将反应液过滤，滤液蒸馏回收醋酸和醋酐，得白色固体对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯；
2）4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备
将步骤1）得到的对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯加入反应釜中，加入溶剂Ⅴ、金属催化剂Ⅲ和助催化剂Ⅳ，在氢气条件下升温搅拌反应，待反应完全，将反应液过滤，滤液蒸馏回收溶剂，得灰白色固体4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯，该4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯包括顺反两种混合物，一般顺式与反式比例为1：3。
所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤1）中所述金属催化剂Ⅰ为雷尼镍、铝镍合金粉、Pd/C、Ru/C或Ru/Al2O3中的任意一种，优选为铝镍合金粉；对氰基苯甲酸甲酯和金属催化剂Ⅰ的质量比为1:0.05-0.35，优选为1:0.15-0.25，铝镍合金粉中镍含量大于或等于45%。
所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤1）中所述助催化剂Ⅱ为醋酸钠或醋酸钾，对氰基苯甲酸甲酯和助催化剂Ⅱ的摩尔比为1:0.3-1.2，优选为1:0.6-0.9。
所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤1）中氢气压力为0.3-1.5MPa，优选为0.7-1.0MPa；反应温度为20-70°C，优选为45-60°C。
所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中所述金属催化剂Ⅲ为雷尼镍、铝镍合金粉、Ru/C、Ru/Al2O3中的任意一种，优选为Ru/Al2O3，对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯和金属催化剂Ⅲ的质量比为1:0.05-0.25，优选为1:0.10-0.15。
所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中所述助催化剂Ⅳ为甲醇钠、醋酸钠、醋酸钾中的任意一种，优选为甲醇钠，对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯和助催化剂Ⅳ的摩尔比为1：0.001-0.008，优选为1:0.003-0.005。
所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中所述溶剂Ⅴ为四氢呋喃、体积比为1:1的四氢呋喃和甲醇胺的混合液、甲苯中的任意一种，优选为四氢呋喃。
所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中氢气压力为5-10MPa，优选为7-9MPa.
所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）搅拌反应温度为70-150°C，优选为120-140°C。
所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）反应时间为8-13小时。
上述顺反混合的4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯可以用来制备反式-4-氨甲基环己基甲酸，具体可按照下法制得：将所述的顺反混合的4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯，水，乙醇，八水合氢氧化钡加入加氢釜，高温高压下进行异构和水解反应，待反应结束，蒸去溶剂，加入水，升温至70°C用二氧化碳中和至pH为6.1-6.3，过滤，滤液调酸至pH为5.1-5.3后，静置3小时，过滤，滤液加活性炭煮沸脱色，过滤，滤液浓缩，再加入乙醇析晶，冷却至10°C，过滤，干燥，得白色固体反式-4-氨甲基环己甲酸。其中，所述顺反混合的4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯与八水合氢氧化钡、水的摩尔比为1:2-2.5:83-86；所述水和乙醇的体积比为1:0.4-0.6；所述异构水解反应的压力为3.2-4.8MPa；所述异构水解反应的温度为230-260°C。
本发明的反应合成路线如下：
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明有益效果在于：
1）本发明通过在以醋酐同时作为溶剂和反应试剂的酸性条件下一锅法实现对氰基苯甲酸甲酯的催化氢化反应，既保护了活泼的羧酸甲酯基团不被水解，体系中大量存在的醋酐又可及时地对生成的氨甲基进行酰化保护，降低其活性，有效地避免了脱氨副反应的发生，大大提高了反应液的纯度，降低了分离的难度，简化了后处理工艺；
2）本发明以对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯为底物进行苯环的催化氢化，和现有技术中没有乙酰基保护的对氨甲基苯甲酸甲酯相比，更加稳定，避免了使用高活性高成本的铂类金属催化剂，而可以选择较为经济的钌、镍等金属，在高温高压下以较高的收率和纯度得到顺反混合的4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯，有效地降低了生产成本；
3）本发明所描述的以对氰基苯甲酸甲酯为起始原料制备4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的合成工艺具有原料易得、成本低、收率高、操作简单、适用于工业化生产等优点，同时还可以进一步用于制备反式-4-氨甲基环己甲酸，应用潜力较大。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
（1）对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯的制备
往1L的加氢釜内加入对氰基苯甲酸甲酯（40.0g，0.248mol，纯度97.6606%），醋酐260mL，催化剂Pd/C2.0g，助催化剂无水醋酸钾12g，关闭反应釜，通1MPa的氢气置换空气3次（或用氮气置换），再通入1MPa的氢气检漏，若不漏，将压力调到0.3MPa，开搅拌20°C反应，待氢气下降0.2MPa时，补足氢气至0.3MPa，反应6小时至氢气压力不再下降，停止反应，开釜，将反应液过滤，滤液蒸馏回收醋酸和醋酐，得白色固体对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯，质量为42.43g，mp：113-114°C，摩尔收率82.65%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.05(s,3H),3.90(s,3H),4.47(d,J=5.9Hz,2H),6.02(s,1H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.96(d,J=8.2Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ23.2,43.2,52.1,127.3(2C),129.0,129.7(2C),143.4,166.5,169.9.
上述实施例中，催化剂用雷尼镍、铝镍合金粉（镍含量大于或等于45%）、Ru/C或Ru/Al2O3中的任意一种代替Pd/C，助催化剂用醋酸钠代替醋酸钾，均能取得同样的技术效果；
（2）4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备
往1L的加氢釜内加入对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯（30.00g，0.145mol），四氢呋喃和甲醇胺的混合溶液（体积比=1:1）230g，催化剂Ru/C1.5g，助催化剂甲醇钠0.03g，关闭反应釜，通1MPa的氢气置换空气3次（或用氮气置换），再通入1MPa的氢气检漏，若不漏，将压力调到5MPa，开搅拌升温至70°C反应，待氢气下降1MPa时，补足氢气至5MPa，反应8小时至氢气压力不再下降，停止反应，开釜，将反应液过滤，滤液旋蒸回收THF，得灰白色固体，为顺反混合的4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯，质量为28.45g，摩尔收率为92.12%，经液相检测，顺反比为3:1。[HPLC法：色谱柱：CHIRALCELOD-RH4.6mm×150mm×5μm；流动相：乙腈：水=25:75；检测波长230nm；柱温：25°C；流速0.5ml/min]。
上述实施例中，催化剂用雷尼镍、铝镍合金粉（镍含量大于或等于45%）、Ru/Al2O3中的任意一种代替Ru/C，助催化剂用醋酸钠、醋酸钾代替甲醇钠，溶剂用四氢呋喃、甲苯代替体积比为1:1的四氢呋喃和甲醇胺的混合液，均能取得同样的技术效果。
实施例2：
（1）对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯的制备
往1L的加氢釜内加入对氰基苯甲酸甲酯（30.0g，0.186mol，纯度97.6606%），醋酐220mL，催化剂铝镍合金粉（镍含量大于或等于45%）6.0g，助催化剂无水乙酸钠22g，关闭反应釜，通1MPa的氢气置换空气3次（或用氮气置换），再通入1MPa的氢气检漏，若不漏，将压力调到0.8MPa，开搅拌升温至54°C反应。待氢气下降0.2MPa时，补足氢气至0.8MPa，反应6小时至氢气压力不再下降，停止反应，开釜，将反应液过滤，滤液蒸馏回收醋酸和醋酐，得白色固体对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯，质量为28.27g，mp：113-114°C，摩尔收率73.42%。
（2）4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备
往1L的加氢釜里加入对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯（21.00g，0.10mol），四氢呋喃210g，催化剂Ru/Al2O32.1g，助催化剂醋酸钠0.1g，关闭反应釜，通1MPa的氢气置换空气3次（或用氮气置换），再通入1MPa的氢气检漏，若不漏，将压力调到8MPa，开搅拌升温至138°C反应。待氢气下降1MPa时，补足氢气至8MPa，反应9小时至氢气压力不再下降，停止反应，开釜，将反应液过滤，滤液旋蒸回收THF，得灰白色固体，为顺反混合的4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯，质量为20.03g，摩尔收率为94.03%，经液相检测，顺反比为3:1，液相检测条件同实施例1-（2）。
实施例3：
（1）对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯的制备
往1L的加氢釜内加入对氰基苯甲酸甲酯（36.0g，0.224mol，纯度97.6606%），醋酐240mL，催化剂雷尼镍12.6g，助催化剂无水乙酸钾43.2g，关闭反应釜，通1MPa的氢气置换空气3次（或用氮气置换），再通入1MPa的氢气检漏，若不漏，将压力调到1.5MPa，开搅拌升温至70°C反应。待氢气下降0.2MPa时，补足氢气至1.5MPa，反应10小时至氢气压力不再下降，停止反应，开釜，将反应液过滤，滤液蒸馏回收醋酸和醋酐，得白色固体对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯，质量为32.61g，mp：113-114°C，摩尔收率70.32%。
（2）4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备
往1L的加氢釜内加入对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯（39.00g，0.188mol），甲苯260g，催化剂铝镍合金粉（镍含量大于或等于45%）9.75g，助催化剂醋酸钾0.312g，关闭反应釜，通1MPa的氢气置换空气3次（或用氮气置换），再通入1MPa的氢气检漏，若不漏，将压力调到10MPa，开搅拌升温至150°C反应。待氢气下降1MPa时，补足氢气至10MPa，反应了13小时至氢气压力不再下降，停止反应，开釜，将反应液过滤，滤液旋蒸回收THF，得灰白色固体，为顺反混合的4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯，质量为37.85g，摩尔收率为94.52%，经液相检测，顺反比为3:1，液相检测条件同实施例1-（2）。
实施例4：
（1）对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯的制备
往1L的加氢釜内加入对氰基苯甲酸甲酯（40.0g，0.248mol，纯度97.6606%），醋酐260mL，催化剂Ru/C6.0g，助催化剂无水乙酸钠20g，关闭反应釜，通1MPa的氢气置换空气3次（或用氮气置换），再通入1MPa的氢气检漏，若不漏，将压力调到0.9MPa，开搅拌升温至40°C反应。待氢气下降0.2MPa时，补足氢气至0.9MPa，反应7小时至氢气压力不再下降，停止反应，开釜，将反应液过滤，滤液蒸馏回收醋酸和醋酐，得白色固体对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯，质量为42.83g，mp：113-114°C，摩尔收率83.47%。
（2）4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备
往1L的加氢釜内加入对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯（32.00g，0.155mol），四氢呋喃230g，催化剂雷尼镍4.8g，助催化剂甲醇钠0.13g，关闭反应釜，通1MPa的氢气置换空气3次（或用氮气置换），再通入1MPa的氢气检漏，若不漏，将压力调到7MPa，开搅拌升温至130°C反应。待氢气下降1MPa时，补足氢气至7MPa，反应10小时至氢气压力不再下降，停止反应，开釜，将反应液过滤，滤液旋蒸回收THF，得灰白色固体，为顺反混合的4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯，质量为30.35g，摩尔收率为91.93%，经液相检测，顺反比为3:1，液相检测条件同实施例1-（2）。
实施例5：
反式-4-氨甲基环己甲酸的制备
往1L的加氢釜内加入4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯（28.00g，0.13mol），乙醇100mL，水200mL，八水合氢氧化钡（95.82g，0.30mol），关闭反应釜，通1MPa的氢气置换空气3次（或用氮气置换），再通入1MPa的氢气检漏，若不漏，将压力调到4MPa，开搅拌升温至250°C反应7.5小时，停止反应，开釜，将反应液倾出，置于一反应瓶中，加入水200mL，升温至70°C，用二氧化碳中和至pH为6.3，过滤除去碳酸钡，滤液用硫酸调pH为5.3，静置3小时，过滤，水洗，滤液和洗液合并后，加0.5g的活性炭煮沸脱色，过滤，滤液旋蒸浓缩至50mL，再加入乙醇50mL析晶，冷却至10°C，过滤，结晶用乙醇洗涤，干燥，得白色固体反式-4-氨甲基环己甲酸，质量为17.37g，mp：384-388°C（分解），摩尔收率为85.11%，经液相检测，反式体含量为99.6910%。[HPLC法：色谱柱：PhenomenexLunaC-184.6mm×250mm×5μm；流动相：磷酸盐缓冲液（pH=2.5）：甲醇=60:40；检测波长220nm；柱温：30°C；流速1.0ml/min]。
实施例6：
反式-4-氨甲基环己甲酸的制备
往1L的加氢釜内加入4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯（30.00g，0.14mol），乙醇227mL，水227mL，八水合氢氧化钡（134.15g，0.42mol），关闭反应釜，通1MPa的氢气置换空气3次（或用氮气置换），再通入1MPa的氢气检漏，若不漏，将压力调到5.6MPa，开搅拌升温至280°C反应7.5小时，停止反应，开釜，将反应液倾出，置于一反应瓶中，加入水227mL，升温至80°C，用二氧化碳中和至pH为6.5，过滤除去碳酸钡，滤液用硫酸调pH为5.5，静置3小时，过滤，水洗，合并滤液和洗液后，加0.5g的活性炭煮沸脱色，过滤，滤液旋蒸浓缩至50mL，再加入乙醇50mL析晶，冷却至15°C，过滤，结晶用乙醇洗涤，干燥，得白色固体反式-4-氨甲基环己甲酸，质量为17.60g，mp：384-388°C（分解）摩尔收率为80.10%，经液相检测，反式体含量为99.7901%，液相检测条件同实施例5。
Claims (18)
1.一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
1）对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯的制备
将对氰基苯甲酸甲酯加入反应釜中，以醋酐为溶剂，加入金属催化剂Ⅰ和助催化剂Ⅱ，在氢气条件下升温搅拌反应6-10小时，待反应完全，将反应液过滤，滤液蒸馏回收醋酸和醋酐，得白色固体对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯，所述金属催化剂Ⅰ为雷尼镍、铝镍合金粉、Pd/C、Ru/C或Ru/Al2O3中的任意一种，所述助催化剂Ⅱ为醋酸钠或醋酸钾；
2）4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备
将步骤1）得到的对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯加入反应釜中，加入溶剂Ⅴ、金属催化剂Ⅲ和助催化剂Ⅳ，在氢气条件下升温搅拌反应，待反应完全，将反应液过滤，滤液蒸馏回收溶剂，得灰白色固体4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯，所述金属催化剂Ⅲ为雷尼镍、铝镍合金粉、Ru/C、Ru/Al2O3中的任意一种，所述助催化剂Ⅳ为甲醇钠、醋酸钠、醋酸钾中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤1）中所述金属催化剂Ⅰ为铝镍合金粉；对氰基苯甲酸甲酯和金属催化剂Ⅰ的质量比为1:0.05-0.35。
3.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤1）中对氰基苯甲酸甲酯和金属催化剂Ⅰ的质量比为1:0.15-0.25。
4.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤1）中所述对氰基苯甲酸甲酯和助催化剂Ⅱ的摩尔比为1:0.3-1.2。
5.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤1）中所述对氰基苯甲酸甲酯和助催化剂Ⅱ的摩尔比为1:0.6-0.9。
6.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤1）中氢气压力为0.3-1.5MPa，反应温度为20-70℃。
7.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤1）中氢气压力为0.7-1.0MPa；反应温度为45-60℃。
8.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中所述金属催化剂Ⅲ为Ru/Al2O3，对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯和金属催化剂Ⅲ的质量比为1:0.05-0.25。
9.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯和金属催化剂Ⅲ的质量比为1:0.10-0.15。
10.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中所述助催化剂Ⅳ为甲醇钠，对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯和助催化剂Ⅳ的摩尔比为1：0.001-0.008。
11.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中对乙酰氨甲基苯甲酸甲酯和助催化剂Ⅳ的摩尔比为1:0.003-0.005。
12.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中所述溶剂Ⅴ为四氢呋喃、体积比为1:1的四氢呋喃和甲醇胺的混合液、甲苯中的任意一种。
13.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中所述溶剂Ⅴ为四氢呋喃。
14.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中氢气压力为5-10MPa。
15.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）中氢气压力为7-9MPa。
16.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）搅拌反应温度为70-150℃。
17.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）搅拌反应温度为120-140℃。
18.根据权利要求1所述的一种4-乙酰氨甲基环己基甲酸甲酯的制备方法，其特征在于步骤2）反应时间为8-13小时。
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