CN104140429B - 利希普坦晶型ⅴ及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利希普坦晶型Ⅴ及其制备方法，还涉及用本发明所得利希普坦晶型Ⅴ制备的药物组合物及用途。该利希普坦晶型Ⅴ以其粉末X-射线衍射图表征。
Description
技术领域
本发明属于抗心力衰竭药物领域，更具体地说，是涉及利希普坦(lixivaptan)或式(Ⅰ)的N-[3-氯-4-(10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的晶型Ⅴ及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造治疗低钠血症药物中的用途。
背景技术
精氨酸加压素(AVP)又称后叶加压素、抗利尿激素，是由下丘脑产生和垂体释放的一种9肽环状激素，通过与不同的AVP受体亚型结合产生抗利尿、收缩血管、加强记忆、参与体温和免疫调节、参与社会行为调节等不同的生理作用。AVP受体属于G-蛋白偶联受体，根据传导机制的不同分为3种亚型：Vla、Vlb和V2受体。V1a受体主要分布于血管平滑肌细胞、血小板、肾上腺皮质和子宫肌层等部位，主要介导血管收缩、血小板聚集及子宫收缩。V1b受体主要分布于垂体前叶，介导ACTH释放；V2受体位于肾脏集合管细胞，主要参与调节集合管对水的通透性。AVP参与了雷诺氏综合征、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症等疾病的过程，因此，AVP受体拮抗剂一直是世界范围内研究的热点。
人们开发AVP受体拮抗剂的兴趣开始于20世纪60年代初肽类AVP受体拮抗剂的开发。然而，这些肽类化合物生物半衰期短，口服生物利用度低，虽然在动物实验中有拮抗作用，但对人体的AVP受体拮抗活性较弱，很难作为理想药物进一步开发。从1991年第一个非肽类AVP受体拮抗剂OPC-21268在日本发现以来，一系列非肽类AVP受体拮抗剂相继问世，其中考尼伐坦、莫扎伐普坦、托伐普坦已陆续在国外获批上市。这些非肽类化合物比先前的肽类化合物具有更好的生物利用度和较长的生物半衰期。因此，寻找高效的非肽类AVP受体拮抗剂一直是药学工作者的工作重点。
利希普坦(Lixivaptan，1)是由美国惠氏(wyeth)公司研发的一种非肽类口服选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂，化学名为N-[3-氯-4-(10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。临床研究表明，与传统利尿剂相比，利希普坦在用于治疗充血性心力衰竭(CHF)、肝硬化并发低钠血症和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)病人时，其在提高自由水清除率的同时并不影响肾钠的排出，也不会激活神经内分泌系统，并具有较高的安全性和耐受性。利希普坦对V2受体的选择性高于2009年5月美国FDA批准的托伐普坦，已在美国完成治疗低钠血症的Ⅲ期临床研究，处于预注册阶段。
文献(Journalofmedicinalchemistry,1998,41(14):2442-2444.)报道利希普坦有两条合成路线，路线一是以10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓(2)为原料，依次与2-氯-4-硝基苯甲酰基和5-氟-2-甲基苯甲酰基对接，制得1；路线二是先将2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯(5)和5-氟-2-甲基苯甲酰氯(7)对接，经水解，酰氯化等反应制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰)氨基]苯甲酰氯(10)，再与2反应制得1。由于原料2价格昂贵，路线一以2为起始原料，经多步反应，其利用率较低，生产成本较高。因此本研究参考路线二，以2-氯-4-硝基苯甲酸(3)为起始原料，经酯化，氢化还原，酰基化，水解，酰氯化等反应制得10；10再与2经N-酰基化反应制得1。1合成路线如下。
化学结构：
(Ⅰ)
分子式：C27H21ClFN3O2
分子量：473.93
该产品的制备方法国外已有报道，如文献Journalofmedicinalchemistry,1998,41(14):2442-2444.和US,5516774[P]，1996-5-14。目前，利希普坦(lixivaptan)在国外处于Ⅲ期临床研究阶段，有良好的发展前景，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是重要的。
本发明人重复了文献US,5516774的方法，得到的利希普坦纯度为97.5％，mp191-195℃，经多个批次的研究，熔点一致，其粉末X-射线衍射图见附图1。
发明内容
本发明的一个目的是提供利希普坦晶型Ⅴ。
本发明的另一个目的是提供利希普坦晶型Ⅴ的制备方法。
本发明还有一个目的是提供利希普坦晶型Ⅴ作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其作为精氨酸加压素受体拮抗剂的应用。
现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的利希普坦具有下述结构式：
利希普坦晶型Ⅴ具有以下特征：
用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。见表1，详见说明书附图2。
表1利希普坦晶型Ⅴ测定结果
| 谱线号 | 2θ(度) | 晶面间距(d) | I/I0 |
| 1 | 6.940 | 12.7265 | 100 |
| 2 | 8.080 | 10.9333 | 7 |
| 3 | 12.020 | 7.3569 | 2 |
| 4 | 13.080 | 6.7630 | 2 |
| 5 | 13.960 | 6.3386 | 13 |
| 6 | 14.260 | 6.2059 | 23 |
| 7 | 14.560 | 6.0787 | 51 |
| 8 | 16.060 | 5.5142 | 7 |
| 9 | 16.320 | 5.4269 | 16 |
| 10 | 18.020 | 4.9186 | 4 |
| 11 | 19.040 | 4.6573 | 3 |
| 12 | 19.480 | 4.5531 | 5 |
| 13 | 20.240 | 4.3838 | 11 |
| 14 | 21.040 | 4.2189 | 7 |
| 15 | 21.440 | 4.1411 | 10 |
| 16 | 22.220 | 3.9974 | 11 |
| 17 | 22.680 | 3.9174 | 12 |
| 18 | 23.100 | 3.8471 | 4 |
| 19 | 23.820 | 3.7324 | 4 |
| 20 | 24.540 | 3.6245 | 26 |
| 21 | 25.120 | 3.5421 | 6 |
| 22 | 26.060 | 3.4165 | 5 |
| 23 | 26.960 | 3.3044 | 6 |
| 24 | 27.600 | 3.2292 | 2 |
| 25 | 28.200 | 3.1619 | 6 |
| 26 | 28.520 | 3.1271 | 4 |
| 27 | 29.380 | 3.0375 | 3 |
| 28 | 31.940 | 2.7997 | 3 |
| 29 | 33.000 | 2.7121 | 3 |
| 30 | 34.160 | 2.6226 | 2 |
| 31 | 35.540 | 2.5239 | 7 |
| 32 | 36.460 | 2.4623 | 3 |
| 33 | 38.080 | 2.3612 | 3 |
| 34 | 39.480 | 2.2806 | 4 |
| 35 | 40.940 | 2.2026 | 2 |
| 36 | 43.980 | 2.0571 | 2 |
| 37 | 46.780 | 1.9403 | 3 |
利希普坦晶型Ⅴ，纯度为99.9％，mp170.8-172.0℃。
用于制备利希普坦晶型Ⅴ的利希普坦，可由两种合成方法制得。如文献Journalofmedicinalchemistry,1998,41(14):2442-2444.和US,5516774[P]，1996-5-14.报道的方法。本发明采用的路线用反应式表示如下：
合成的利希普坦，经核磁共振氢谱(1H-NMR)、质谱(MS)、红外光谱(IR)等确证其化学结构(质谱见附图3)。测试仪器为BrukerAV400型核磁共振仪，氘代试剂为CambridgeIsotopeLaboratories公司的DMSO-d6。
ESI-HRMS(m/z):474.17[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.49(s,1H),7.84(s,1H),7.40(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,3H),7.23(t,J＝8.4Hz,1H),7.13(t,J＝5.6Hz,2H),7.05(d,J＝6.8Hz,1H),6.82(s,1H),5.94(d,J＝32Hz,2H),5.23(br,4H),2.30(s,3H)。
得到的上述产物，纯度为97.5％，mp191-195℃。
利希普坦的晶型Ⅴ是在乙醇-甲苯混合液中分散得到。使用量为利希普坦质量的8～12倍(体积-质量比，mL/g)。其中乙醇和甲苯的体积比为2～5:1。
具体操作过程为：在制得的利希普坦中，加入8-12倍的乙醇-甲苯混合液，加热至80℃搅拌1.5小时，缓慢冷却至室温，控制降温速度为每小时降温5℃，析出固体，过滤，即得利希普坦晶型Ⅴ。
然后经X-粉末衍射法测定了特征。
热重分析显示利希普坦晶型Ⅴ中不含结晶水和结晶溶剂。
该方法制得的晶型Ⅴ纯度高，纯度为99.9％，mp170.8-172.0℃，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。
本发明利希普坦晶型Ⅴ药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％～70％。
附图说明
图1为对照利希普坦的X-粉末衍射图；
图2为利希普坦晶型Ⅴ的X-粉末衍射图；
图3为利希普坦的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
称取利希普坦20.0g，加入160mL乙醇-甲苯混合液(体积比为5:1)，加热至80℃搅拌1.5小时，缓慢冷却至室温，析出固体，过滤，真空干燥约24小时，即得利希普坦白色晶体(晶型Ⅴ)。
实施例2：
称取利希普坦20.0g，加入200mL乙醇-甲苯混合液(体积比为4:1)，加热至80℃搅拌1.5小时，缓慢冷却至室温，析出固体，过滤，真空干燥约24小时，即得利希普坦白色晶体(晶型Ⅴ)。
实施例3：
称取利希普坦20.0g，加入240mL乙醇-甲苯混合液(体积比为5:1)，加热至80℃搅拌1.5小时，缓冷却至室温，析出固体，过滤，真空干燥约24小时，即得利希普坦白色晶体(晶型Ⅴ)。
实施例4：
每片含50mg活性成分的片剂制备：
工艺：将活性成分、乳糖、淀粉分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45～55℃干燥约2-3小时，将硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例5：
利尿实验
将饲养的SD大鼠，随机分为2组，给药剂量：利息普坦对照品和晶型Ⅴ、为10mg·kg-1。大鼠被放置在代谢笼中，收集自发性尿。每只大鼠分别在0-4h，4-8h，8-20h几个时间段收集尿液，量筒定量。给药前灌胃5％体重量的生理盐水，以增加水负荷。各计量资料以均数±标准差(M±S.D.)表示。
实验结果：见表2。
表2利尿作用实验结果
结论：两者明显无差异。
Claims (7)
1.一种利希普坦的晶型Ⅴ，其特征在于：所述晶型X-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ角)值为：6.940，13.960，14.260，14.560，16.320，20.240，21.440，22.220，22.680，24.540；所述2θ角的单位为度，误差为±0.2。
2.如权利要求1所述的利希普坦晶型Ⅴ的制备方法，其特征在于：将利希普坦中加入乙醇-甲苯混合液，加热至80℃搅拌，冷却至室温，析出固体，过滤，即得利希普坦晶型Ⅴ。
3.如权利要求2所述的利希普坦晶型Ⅴ的制备方法，其特征在于：将利希普坦中加入8-12倍的乙醇-甲苯混合液，所述倍数为体积-质量比，单位为mL/g。
4.如权利要求2或3所述的利希普坦晶型Ⅴ的制备方法，其特征在于：所述乙醇和甲苯的体积比为2～5:1。
5.如权利要求2所述的利希普坦晶型Ⅴ的制备方法，其特征在于：其中冷却速度为每小时降温5℃。
6.一种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的如权利要求1所述的利希普坦晶型Ⅴ以及一种或多种可药用的载体。
7.如权利要求1所述的利希普坦晶型Ⅴ在制备治疗低钠血症药物中的用途。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN102020609A (zh) * | 2009-09-17 | 2011-04-20 | 北京本草天源药物研究院 | 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法 |
| CN102918038A (zh) * | 2010-04-01 | 2013-02-06 | 万梯雅有限公司 | 新的多晶型物 |
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| 吕扬 等."第七章 晶型药物的研究方法".《晶型药物》.2009,第136-139页. * |
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