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CN104138372B - 2-[(4-甲酰基-吡唑-5-基)-硫基]乙酸类衍生物在制备Caspase-3抑制剂中的用途 - Google Patents

2-[(4-甲酰基-吡唑-5-基)-硫基]乙酸类衍生物在制备Caspase-3抑制剂中的用途 Download PDF

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CN104138372B CN201310168972.7A CN201310168972A CN104138372B CN 104138372 B CN104138372 B CN 104138372B CN 201310168972 A CN201310168972 A CN 201310168972A CN 104138372 B CN104138372 B CN 104138372B
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Abstract

本发明涉及2‑[(4‑甲酰基‑吡唑‑5‑基)‑硫基]乙酸类衍生物在制备Caspase‑3抑制剂中的用途。具体地，本发明涉及通式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与过度的细胞凋亡相关的疾病的药物以及在制备Caspase抑制剂，特别是Caspase‑3抑制剂中的用途。

Description

2-[(4-甲酰基-吡唑-5-基)-硫基]乙酸类衍生物在制备 Caspase-3抑制剂中的用途
技术领域
本发明涉及2-[(4-甲酰基-吡唑-5-基)-硫基]乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与过度的细胞凋亡相关的疾病的药物中的用途。更进一步地，本发明还涉及这样的衍生物或其药学上可接受的盐在制备Caspase抑制剂，特别是Caspase-3抑制剂中的用途。
背景技术
细胞凋亡又称为程序性细胞死亡，是与细胞增殖共同维持生物体正常生长发育和动态平衡的重要的生理过程。细胞凋亡不足时易发生癌变、病毒性疾病和自身免疫性疾病等；而细胞凋亡过量则可能产生获得性免疫缺陷综合征、骨关节炎、重症肝炎和神经退行性疾病等。调控细胞凋亡的机制涉及许多复杂的蛋白酶级联反应过程，该过程又涉及多种调控因子，其中被称为Caspase(cysteinyl aspartate-specific protease，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶)的蛋白酶在细胞凋亡的启动和执行中起到关键的作用。
由于在细胞凋亡中的重要作用，Caspase已成为治疗与细胞凋亡有关疾病的新靶标分子(J.Med.Chem.2000,43,3351-3371和Drug Discovery.Today.2003,8,67-77)。最新的研究表明，Caspase-3(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶-3)是细胞凋亡过程中一个非常关键的因素，抑制其活性可显著阻止体外和体内的细胞凋亡(Exp.Cell Res.2005,311,62-73；Cell Death Differ.2007,14(1),32-43和Cancer Lett.2008,261,37-45)。因此，开发有效的Caspase-3抑制剂不仅可以用于治疗诸如获得性免疫缺陷综合征、骨关节炎、重症肝炎、帕金森症、老年性痴呆症、亨廷顿舞蹈病、肌肉萎缩病、脑缺血、脑损伤等的与过度的细胞凋亡相关的疾病，还可以用于研究与细胞凋亡有关疾病的机理。
现有的Caspase-3抑制剂可分为肽类抑制剂和非肽类抑制剂。肽类抑制剂对Caspase-3有很好的抑制活性，但是其存在膜通透性、选择性、代谢稳定性差等多方面的问题，从而限制了其在临床中的应用。所以目前更倾向于膜通透性更好的小分子非肽类Caspase-3抑制剂。因此，本领域亟需开发高效安全的Caspase、特别是Caspase-3的新抑制剂。
发明内容
本发明通过提供Caspase的新抑制剂来解决上述问题。
在第一方面，本发明涉及通式(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与过度的细胞凋亡相关的疾病的药物中的用途，
其中
R1选自以下组中：H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代；并且
R2选自以下组中：H、C1-C6烷基、-C1-C6烷基苯基、苯基、C3-8环烷基、-C1-C6烷基-C3-8环烷基、杂环基以及-C1-C6烷基-杂环基，其中上述基团各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代。
在优选的实施方案中，本发明通式I化合物中R1选自以下组中：H、甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)和丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
在优选的实施方案中，本发明通式I的化合物中R2选自以下组中：H和-C1-C6烷基苯基(包括苄基和苯乙基)，其中所述苯基任选地被一个或多个(优选1个或2个)卤素(优选Cl)取代。
在优选的实施方案中，本发明通式I的化合物选自：
在另一优选实施方案中，所述与过度的细胞凋亡相关的疾病包括但不限于获得性免疫缺陷综合征、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆、帕金森症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈症、脊椎小脑失调、肌肉萎缩症、脑缺血和脑损伤等。
在第二方面，本发明涉及通式(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用作Caspase抑制剂的药物中的用途，
其中
R1选自以下组中：H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代；并且
R2选自以下组中：H、C1-C6烷基、-C1-C6烷基苯基、苯基、C3-8环烷基、-C1-C6烷基-C3-8环烷基、杂环基以及-C1-C6烷基-杂环基，其中上述基团各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代。
在优选的实施方案中，本发明通式I化合物中R1选自以下组中：H、甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)和丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
在优选的实施方案中，本发明通式I的化合物中R2选自以下组中：H和-C1-C6烷基苯基(包括苄基和苯乙基)，其中所述苯基任选地被一个或多个(优选1个或2个)卤素(优选Cl)取代。
在优选的实施方案中，本发明通式I的化合物选自：
在一优选的实施方案中，所述Caspase为Caspase-3。
在第三方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明的通式I的化合物和/或其药学可接受的盐，和/或本发明的Caspase抑制剂作为活性成分，以及和药学可接受的赋形剂。
在第四方面，本发明涉及一种治疗与过度的细胞凋亡相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给予本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、本发明的Caspase蛋白酶抑制剂或本发明的药物组合物，其中所述与过度的细胞凋亡相关的疾病包括但不限于获得性免疫缺陷综合征、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆、帕金森症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈症、脊椎小脑失调、肌肉萎缩症、脑缺血和脑损伤等。
附图说明
图1是现有技术的代表性Caspase-3抑制剂及其抑制Caspase-3的IC50值。
图2是本发明的代表性化合物的结构及其抑制Caspase-3的IC50值。
图3是本发明的化合物SUN-06抑制Caspase-3活性的曲线及IC50值。
图4是本发明的化合物SUN-09抑制Caspase-3活性的曲线及IC50值。
图5是本发明的化合物SUN-17抑制Caspase-3活性的曲线及IC50值。
具体实施方式
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，当提及的术语和短语如有与公知含义不一致时，以本文中所列的含义为准。本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。本文所用的缩略语及其含义如下所示：
Caspase-3 Caspase-3蛋白酶
HEPES 4-羟乙基哌嗪乙磺酸
DMSO 二甲基亚砜
ddH2O 双蒸水
ep管 Eppendorf微量离心管
BSA 小牛血清蛋白
IC50 半数抑制浓度
IPTG 异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷
本文所用的术语“C1-C6烷基”指具有1-6个(包括1、2、3、4、5或6个)、优选1-4个碳原子(C1-C4烷基)、更优选1-3个碳原子(C1-C3烷基)碳原子的直链或支化的饱和烷基，其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等。所述“C1-C6烷基”可以任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代。
本文所用的术语“-C1-C6烷基苯基”指与苯环连接的上文所述的“C1-C6烷基”，并且通过所述烷基部分连接至分子的其他部分。其实例包括但不限于苄基和苯乙基等。所述“-C1-C6烷基苯基”可以任选地被一个或多个(优选1或2个)选自卤素、羟基、氨基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代，所述取代基可以位于其中的“C1-C6烷基”上，也可以位于“苯基”上。
本文所用的术语“C3-8环烷基”指包含3至8个环碳原子(包括3、4、5、6、7或8个)、优选4至6个(C4-C6环烷基)环碳原子的饱和环基团。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。所述“C3-8环烷基”可以任选地被一个或多个(优选1或2个)选自卤素、羟基、氨基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代。
本文所用的术语“杂环基”指包含5个或6个环原子的非芳香杂环基团，其可以包含1、2或3个、优选1或2个选自N、O、S的杂原子。所述“杂环基”可以任选地被一个或多个(优选1或2个)选自卤素、羟基、氨基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代。
类似地，本文所用的术语“-C1-C6烷基-C3-8环烷基”和“-C1-C6烷基-杂环基”分别指与上文所述的“C3-8环烷基”或“杂环基”连接的上文所述的“C1-C6烷基”，并且通过所述烷基部分连接至分子的其他部分。所述“-C1-C6烷基-C3-8环烷基”和“-C1-C6烷基-杂环基”可以任选地被一个或多个(优选1或2个)选自卤素、羟基、氨基、硝基和C1-C6烷基的取代基取代，所述取代基可以位于其中的“C1-C6烷基”上，也可以位于“C3-8环烷基”或“杂环基”上。
本文所用的术语“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选氯(Cl)和溴(Br)。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保持化合物的生物学有效性和性质的盐，且其不是生物学或其它方面上不利的。药学上可接受的酸加成盐可以通过无机酸和有机酸来形成。可以衍生得到盐的无机酸包括如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生得到盐的有机酸包括如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以通过无机和有机碱来形成。可以衍生得到盐的无机碱包括如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的氢氧化物等。可以衍生得到盐的有机碱包括如伯、仲和叔胺、取代的胺(其包括天然存在的取代的胺)、环胺等，如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺等。
本文所用的术语“药学可接受的赋形剂”涵盖各种药学可接受辅料，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、致孔剂、骨架材料和包衣剂等。
本文所用的术语“任选(地)”指可以存在或不存在。例如，当指某基团可以任选地被取代时，其可以是未取代的，也可以被指定的取代基以任何合适的方式取代。
本发明的2-[(4-甲酰基-吡唑-5-基)-硫基]乙酸类衍生物可溶于乙醇、二甲基亚砜(DMSO)等溶剂，并且在西格玛、开曼、百灵威等多家公司都有销售。除非另有说明，本申请实施例中采用的化合物均购买于北京百灵威科技有限公司。除非另有说明，本文中所用的比例和百分比均以重量计。
本发明的活性测试方法(荧光检测法)：
利用靶向Caspase-3蛋白酶的特异性抑制剂来检测抑制后的活性，即先将抑制剂加入到反应体系中，再加入适量的酶样品使得最终体系为50μl，并于37℃恒温培养箱中孵育15min，然后再加入含有底物的缓冲液使得最终体积为100μl。然后立即用荧光测定仪器Fluoraskan Ascent荧光仪(ThermoLabsystems,Helsinki,Finland)检测约8min，激发光和发射光的波长分别为360nm和485nm。加入特异性抑制剂能够抑制蛋白酶活性，再加入底物时，底物的降解速度与对照比较会明显降低，从而证实抑制剂的抑制作用。
具体地，本发明的活性测试方法包括以下7个步骤：
步骤1：Caspase-3蛋白酶荧光底物储备液
Caspase-3的活性测定是使用荧光底物Ac-LDEVD-AMC(纯度大于95%，购自上海吉尔生化有限公司)。将该底物溶于50mM HEPES(购自BioBasic公司)中，配制成10mM的底物储备液备用。用于荧光强度测定的仪器为Fluoraskan Ascent荧光仪(ThermoLabsystems,Helsinki,Finland)，激发光和发射光的波长分别为360nm和485nm。
步骤2：化合物的处理
将化合物溶于95%DMSO+5%ddH2O，配制成100mM浓度的溶液，然后将配制好的化合物溶液放置在1.5ml ep管中，于4℃下保存备用。
步骤3：Caspase-3蛋白酶的纯化
采用亲和层析，离子交换层析结合凝胶过滤层析的分离方法，得到纯度较高的蛋白酶，具体操作如下：将全长重组质粒pET-21d-caspase-3转入大肠杆菌表达菌株BL21(DE3)，通过试表达验证后，取5μL菌液，接种到含有卡那霉素(100μg/mL)的LB培养基中，于200rpm，37℃下培养过夜。再将其转接到含有相同抗性的800mL LB培养基中，于200rpm，37℃下培养，当OD600值介于0.6-1.0时将培养基温度降至16℃，再在培养基中加入0.5‰1M的IPTG(购自上海生工生物工程有限公司)，于220rpm，16℃下培养16h左右。
通过5000rpm下离心20min，收取菌体。将菌体用MCAC0(20mmol/LTrisCl，0.5mol/LNaCl，100ml/L甘油，1mmol PMSF(Phenylmethanesulfonyl fluoride，苯甲基磺酰氟)，pH7.9)溶液重悬。从重悬菌液中取50μL，使用高压破碎和超声破碎的方法将细菌裂解。16000rpm高速下离心20min，将上清和沉淀分别取样，用4×蛋白上样缓冲液(将溴酚蓝40mg、SDS5g、β-巯基乙醇10mg溶于适量1.0M Tris-HCl(pH6.8)，加入30mL甘油，充分混匀，最后用1.0M Tris-HCl(pH6.8)定容至100mL，-20℃下保存)制样。上清通过自制Ni-NTA柱进行蛋白的富集。用MCAC0溶液和MCAC15(向MCAC0中加入咪唑至15mmol/L)，洗掉未结合的杂蛋白，用MCAC200(向MCAC0中加入咪唑至200mmol/L)洗下目的蛋白，将洗杂溶液和目的蛋白溶液分别制样。将用MCAC200洗下目的蛋白溶液进行浓缩，将其中的缓冲液换成离子交换溶液A(A液：25mmoL/L HEPES(pH7.5)，50mmol/L NaCl，1mmol/L EDTA，4℃保存)，继续浓缩至1mL以下，通过快速蛋白液相色谱(FPLC)系统，使用离子交换柱resource Q柱(购自Novagen公司)进行进一步的纯化，目的蛋白大概在15%左右的B液(B液：25mmoL/L HEPES(pH7.5)，1mol/L NaCl，1mmol/L EDTA，4℃保存)时出峰。通过SDS-PAGE检测得到纯度较高的蛋白酶纯度，进行下面的实验研究。
步骤4：Caspase-3蛋白酶缓冲液
将如上所述制备的Caspase-3蛋白酶溶于蛋白缓冲液(pH=6.8，含有50mM HEPES、5μM NaCl(购于BioBasic公司)、10μg/ml BSA(购于上海生工工程有限公司))中，配制成50nM的Caspase-3蛋白酶缓冲液。
步骤5：Caspase-3蛋白酶药筛酶活体系
Caspase-3蛋白酶药筛酶活体系中包含的成分，其体积和浓度见表1。
表1Caspase-3的药筛酶活体系
体系 体积 浓度
Caspase-3蛋白酶 97μl 50nM
荧光底物 2μl 300μM
化合物 1μl 50mM
总计 100μl
阳性对照：Ac-DEVD-CHO(caspase-3的四肽类抑制剂，购自北京百灵威科技有限公司，分子量502.5)，测得IC50=21.16±0.87nM。
在检测体系的阴性对照体系中加入1μl的95%DMSO代替相应的化合物，用于检测Caspase-3蛋白酶的活性。
步骤6：化合物的初步筛选
向96微孔板中的每孔中加入97μl50nM的Caspase-3蛋白酶缓冲液。然后向每孔中加入1μl50mM的相应化合物溶液。振荡，室温下孵育1分钟后，向每孔中加入2μl300μM的底物进行反应。每隔8秒用光谱扫描多功能读数仪(Varioskan Flash,Thermo scientific)检测一次，共测20次。
绘制曲线，取阴性对照曲线斜率的最大处值为V0，化合物曲线斜率的最大处值为Vi，Caspase-3的剩余活性分数=Vi/V0。剩余活性越低，表示化合物对Caspase-3的活性抑制越强。当Caspase-3的剩余活性分数在0.2以内时，将进一步测定该化合物的IC50值。
步骤7：测定化合物的IC50值
将原始浓度为50mM的每种化合物溶液用95%DMSO按1:2(体积比)的比例进行等比稀释，共稀释11个浓度梯度(分别为50mM/ml、25mM/ml、12.5mM/ml、6.25mM/ml、3.125mM/ml、1.56mM/ml、0.781mM/ml、0.390mM/ml、0.195mM/ml、0.098mM/ml和0.049mM/ml)。向96微孔板中的每孔中加入97μl50nM的Caspase-3蛋白酶缓冲液。然后向每孔中加入1μl如上配制的11个浓度的每种化合物的溶液。振荡，室温下孵育1分钟后，向每孔中加入2μl300μM的底物进行反应。每隔8秒用光谱扫描多功能读数仪(Varioskan Flash,Thermo scientific)检测一次，共测20次。然后绘制曲线，计算Caspase-3蛋白酶的剩余活性分数。最后以化合物浓度对数为横坐标，Caspase-3蛋白酶的剩余活性为纵坐标绘制曲线。根据曲线，采用GraphPadPrism version5.0软件(美国GraphPad software公司)计算IC50值。
实施例1：化合物SUN-06抑制Caspase-3的活性
将以上结构表示的化合物SUN-06(3mg，得自于北京百灵威科技有限公司)溶于95%DMSO(252.75μL)，配制成50mM浓度的溶液，然后将其放置在1.5ml ep管中，于4℃下保存。
按照上面活性测试方法步骤6(化合物的初步筛选)和步骤7(化合物的IC50值的测定)中所述的内容进行操作。以化合物的浓度对数为横坐标，Caspase-3蛋白酶的剩余活性为纵坐标绘制曲线，根据曲线(图3)，采用GraphPad Prism version5.0软件计算，得到的IC50值为36.40±1.06μM。
实施例2：化合物SUN-09抑制Caspase-3蛋白酶活性
将以上结构表示的化合物SUN-09(4mg，得自于北京百灵威科技有限公司)溶于95%DMSO(204.8μL)中，配制成50mM浓度的溶液，然后将其放置在1.5ml ep管中，于4℃下保存。
然后按照上面活性测试方法步骤6(化合物的初步筛选)和步骤7(化合物的IC50值的测定)中所述的内容进行操作。以化合物的浓度对数为横坐标，Caspase-3蛋白酶的剩余活性为纵坐标绘制曲线(图4)。根据该曲线，采用GraphPad Prism version5.0软件计算，得到的IC50值为42.48±3.26μM。
实施例3：化合物SUN-17抑制Caspase-3蛋白酶的活性
将以上结构表示的化合物SUN-17(4mg，得自于北京百灵威科技有限公司)溶于95%DMSO(237.8μL)中，配制成50mM浓度的溶液，然后将其放置在1.5ml ep管中，于4℃下保存。
然后按照上面活性测试方法步骤6(化合物的初步筛选)和步骤7(化合物的IC50值的测定)中所述的内容进行操作。以化合物的浓度对数为横坐标，Caspase-3蛋白酶的剩余活性为纵坐标绘制曲线(图5)。根据该曲线，采用GraphPad Prism version5.0软件计算，得到的IC50值为55.23±3.21μM。
实施例4
采用实施例1-3中所述类似的操作，分别测定以下结构表示的化合物SUN-19和SUN-21对Caspase-3蛋白酶的抑制活性和IC50值。
以上实验证实，本发明通式I的化合物对Caspase-3蛋白酶有显著抑制活性，从而可以减少甚至消除Caspase-3蛋白酶对底物的水解，因此可以用于抑制Caspase-3蛋白酶，并且用于预防和/或治疗与过度的细胞凋亡相关的疾病，包括但不限于获得性免疫缺陷综合征、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆、帕金森症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈症、脊椎小脑失调、肌肉萎缩症、脑缺血和脑损伤等。
上文描述了本发明的一些优选实施方案。应该理解，尽管本文为了说明的目的已经描述了本发明的具体实施方案，但在不背离本发明精神和范围的情况下可以进行各种修改。因此，本发明只受所附权利要求书的限制。可以根据本公开进行和执行本文公开和要求保护的所有实施方案而无需进行过度的实验。

Claims (12)

1.通式(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗与过度的细胞凋亡相关的疾病的药物中的用途，
其中
R1选自以下组中：H和C1-C6烷基；并且
R2为-C1-C6烷基苯基，其任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代；
其中所述与过度的细胞凋亡相关的疾病包括获得性免疫缺陷综合征、重症肝炎、骨关节炎、老年性痴呆、帕金森症、肌萎缩脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈症、脊椎小脑失调、肌肉萎缩症、脑缺血和脑损伤。
2.如权利要求1所述的用途，其中R1选自以下组中：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
3.如权利要求1所述的用途，其中R2为-C1烷基苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤素取代。
4.权利要求3所述的用途，其中所述卤素为Cl。
5.如权利要求1-4之一所述的用途，其中所述化合物选自：
6.通式(1)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用作Caspase抑制剂的药物中的用途，
其中
R1选自以下组中：H和C1-C6烷基；并且
R2为-C1-C6烷基苯基，其任选地被一个或多个选自卤素的取代基取代。
7.如权利要求6所述的用途，其中R1选自以下组中：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
8.如权利要求6所述的用途，其中R2为-C1烷基苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤素取代。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述卤素为Cl。
10.如权利要求6-9之一所述的用途，其中所述化合物选自：
11.如权利要求6-9之一所述的用途，其中所述Caspase为Caspase-3。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述Caspase为Caspase-3。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101094833A (zh) * 2004-07-12 2007-12-26 伊邓药品公司 四肽类似物
CN101544688A (zh) * 2009-05-06 2009-09-30 河北科技大学 环五肽细胞凋亡酶抑制剂及其制备方法

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