CN104083339A - 萘普生钠软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种萘普生钠软胶囊及其制备方法，该方法包括：(1)将聚乙二醇、聚维酮K30、丙二醇、乳酸和萘普生钠混合处理，以便得到软胶囊内容物料；(2)将甘油、山梨醇、水和明胶进行混合，以便得到软胶囊壳料；以及(3)将软胶囊内容物料和软胶囊壳料在软胶囊机上进行压丸处理，以便获得萘普生钠软胶囊。该方法工艺简单，可以显著降低设备投资，并且所得内容物剂型稳定且治疗效果安全。

Description

萘普生钠软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种萘普生钠软胶囊及其制备方法。

背景技术

萘普生钠(naproxen sodium)，化学名：S-(-)2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸钠，分子式：C₁₄H₁₃O₃Na；分子量：252.24；化学结构式如下：

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭、微有引湿性。萘普生钠是较易为人接受的一种非甾体类抗炎镇痛药，属于苯丙酸类化合物，通过抑制前列腺素的合成而发挥抗炎镇痛作用，口服后吸收迅速，2～4小时内，血浆达到高峰浓度。食物对吸收速率影响不大，萘普生与血浆蛋白高度结合(99％)，血浆浓度23～40mcg/ml之间。代谢为去甲基再与葡糖苷酸结合，消除半衰期12～15小时，主要由尿排出。临床适用于缓解各种轻度至中等度的疼痛，如拔牙及其他手术后的疼痛、原发性痛经及头痛等。也适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、幼年型风湿性关节炎(Juvenile arthritis)、肌腱炎、滑囊炎及急性痛风性关节炎，对于关节炎的疼痛、肿胀及活动受限均有缓解症状的作用。银屑病性关节炎和Reiter氏综合征亦可改用本品治疗。与布洛芬、非诺洛芬、阿司匹林、舒林酸和吲哚美辛比较，症状缓解的效应相仿，但胃肠道和神经系统的不良反应的发生率和严重程度均较低。另外本品亦像阿司匹林一样能抑制血小板凝聚，延长出血时间，但为可逆性，停药后即可恢复。

目前上市的萘普生钠软胶囊，内容物由萘普生钠，乳酸，聚维酮K17，聚乙二醇，丙二醇和水组成；囊壳由明胶，甘油，山梨醇、水及色素组成。内容物通过将萘普生钠，乳酸和水，混合制粒，干燥，再将得到的颗粒与聚乙二醇，丙二醇，聚维酮混合溶解后灌装成软胶囊。然而，该方法中内容物需要将萘普生钠，有机酸，水混合制粒并干燥，操作繁琐且需要专门的制粒机和干燥设备，不利于生产操作，并且干燥水分含量不易控制，部分萘普生与有机酸反应后生成的萘普生难溶于水，在生产和贮存过程中档水分超过临界值或局部水分过高是，萘普生会结晶出来，析出结晶后，会减缓产品的溶出速度和体内的吸收，影响治疗效果和安全性。

另有专利报道，将萘普生钠和萘普生混合，溶于聚乙二醇，丙二醇和聚维酮K12，形成pH为5.8～8的溶液，然后灌装成软胶囊。然而，该专利涉及到两种原料药，不但使单方变为了复方，还增加了采购，检验和管理成本，且在内容物中添加了水，在生产及贮存过程中，容易萘普生结晶析出。

因此，现有的萘普生钠软胶囊制备方法有待进一步改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种萘普生钠软胶囊及其制备方法，该方法工艺简单，可以显著降低设备投资，并且所得内容物剂型稳定且治疗效果安全。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备萘普生钠软胶囊的方法，包括：

(1)将聚乙二醇、聚维酮K30、丙二醇、乳酸和萘普生钠混合处理，以便得到软胶囊内容物料；

(2)将甘油、山梨醇、水和明胶进行混合，以便得到软胶囊壳料；以及

(3)将所述软胶囊内容物料和所述软胶囊壳料在软胶囊机上进行压丸处理，以便获得所述萘普生钠软胶囊。

根据本发明实施例的制备萘普生钠软胶囊的方法中内容物的配制易于操作，通过将萘普生钠、乳酸、聚维酮K30、聚乙二醇和丙二醇按比例进行混合而成，并且在配制内容物过程中未添加水，同样可以制备得到剂型稳定和治疗效果安全的萘普生钠软胶囊，进而节省制粒和干燥工艺，从而简化了制备工艺且减少了设备投资。

另外，根据本发明上述实施例的制备萘普生钠软胶囊的方法还可以具有如下附加的技术特征：

在本发明的一些实施例中，所述萘普生钠、所述乳酸、所述聚维酮K30、所述聚乙二醇和所述丙二醇的质量比为100：20～30：8～12：250～450：8～10。由此，可以有效避免萘普生结晶析出，从而得到剂型稳定和治疗效果安全的萘普生钠软胶囊。

在本发明的一些实施例中，所述萘普生钠、所述乳酸、所述聚维酮K30、所述聚乙二醇和所述丙二醇的质量比为100：23～27：9～11：280～320：8～10。由此，可以进一步提高萘普生钠软胶囊制剂稳定性和临床治疗效果。由此，可以进一步避免萘普生结晶析出，从而得到剂型稳定和治疗效果安全的萘普生钠软胶囊。

在本发明的一些实施例中，所述萘普生钠、所述乳酸、所述聚维酮K30、所述聚乙二醇和所述丙二醇的质量比为100：25：10：300：9。由此，可以进一步避免萘普生结晶析出，从而得到剂型稳定和治疗效果安全的萘普生钠软胶囊。

在本发明的一些实施例中，所述聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600。

在本发明的一些实施例中，所述混合处理按照下列步骤进行：(1-1)将所述聚乙二醇加热至50～80摄氏度；(1-2)向加热的所述聚乙二醇中加入所述聚维酮K30、所述丙二醇、所述乳酸和所述萘普生钠，以便得到混合物；以及(1-3)高速搅拌所述混合物至所述萘普生钠溶解，以便得到软胶囊内容物料。由此，可以简化制备工艺且减少了设备投资。

在本发明的一些实施例中，所述高速搅拌的转速高于800转/分钟。由此，可以加速萘普生钠的溶解。

在本发明的一些实施例中，所述高速搅拌的转速为1500-3000转/分钟。由此，可以进一步加速萘普生钠的溶解。

在本发明的另一个方面，本发明提出了一种萘普生钠软胶囊，所述萘普生钠软胶囊由上述所述的方法制备得到。由此，可以减少设备成本投资。

另外，根据本发明上述实施例的萘普生钠软胶囊还可以具有如下附加的技术特征：

在本发明的一些实施例中，所述萘普生钠软胶囊的内容物中的含水量不超过15体积％。由此，可以保证萘普生钠软胶囊剂型稳定和治疗效果安全。

附图说明

图1是根据本发明一个实施例的制备萘普生钠软胶囊的方法流程示意图。

具体实施方式

下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

萘普生钠软胶囊中药物成分是以萘普生钠和萘普生两种形式存在的，而萘普生为难溶于水的药物，当内容物的水分过高(高于15体积％)时萘普生就会析出结晶，而在生产过程中，内容物会吸收囊壳水分，使内容物局部水分过高而析出结晶。现有技术中，为了使萘普生钠完全溶解于配方中且不析出结晶，将萘普生钠、乳酸和水混合制粒，并干燥除去大部分水分，然后将所得到颗粒物料溶于聚乙二醇、丙二醇和聚维酮K30的溶液体系。然而该过程需要专门的制粒装置和干燥装置，不利于生产，并且干燥水分不易控制。

为此，本发明提出了一种制备萘普生钠软胶囊的方法，下面参考图1对本发明实施例的制备萘普生钠软胶囊的方法进行详细描述。根据本发明的实施例，该方法包括：

S100：制备软胶囊内容物料

根据本发明的实施例，将聚乙二醇、聚维酮K30、丙二醇、乳酸和萘普生钠混合，从而可以得到软胶囊内容物料。根据本发明的具体例，将聚乙二醇加热至50～80摄氏度，然后向加热的聚乙二醇中加入聚维酮K30、丙二醇、乳酸和萘普生钠，得到混合物；最后高速搅拌混合物至萘普生钠溶解，从而得到软胶囊内容物料。发明人通过大量实验意外发现，可以通过高速搅拌的方式使得药物溶解于配方中，从而将聚乙二醇、聚维酮K30、丙二醇、乳酸和萘普生钠进行混合即可制备得到软胶囊内容物料，与现有技术相比，本发明虽然在萘普生钠软胶囊内容物配方中省去了成分水，但是同样可以制备得到剂型稳定和治疗效果安全的萘普生钠软胶囊，并且较现有技术省去了制粒和干燥工艺，从而可以提高制备效率且降低设备投资。

根据本发明的实施例，聚乙二醇的具体类型并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，聚乙二醇可以为聚乙二醇400或聚乙二醇600。发明人发现，较现有技术中以水作为制粒的溶剂，制粒后除去大部分水分，然后溶于聚乙二醇和丙二醇，而本发明以聚乙二醇和丙二醇作为溶剂，同样可以使得药物溶解于配方中，从而省去了制粒和干燥设备的投资。

根据本发明的实施例，高速搅拌的转速并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，高速搅拌的转速可以高于800转/分钟，优选2000～3000转/分钟。发明人通过大量实验意外发现，通过高速搅拌的方式可以使得药物溶解于配方中，从而避免了萘普生结晶析出，并且在本发明的搅拌转速范围之内，药物溶解速率最高。

根据本发明的实施例，萘普生钠、乳酸、聚维酮K30、聚乙二醇和丙二醇的配比并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，萘普生钠、乳酸、聚维酮K30、聚乙二醇和丙二醇的质量比可以为100：20～30：8～12：250～450：8～10，优选100：23～27：9～11：280～320：8～10，更优选100：25：10：300：9。发明人发现，本发明内容物制备过程中以聚乙二醇和丙二醇作为溶剂，如果量过少，药物无法溶解；乳酸过少，使得内容物pH高于7.5，导致囊壳被破坏，而乳酸过多，产生过多的萘普生，会有结晶析出，由此，按照本发明的配比范围，可以保证生产过程中，配制的内容物中药物完全溶解，并且在压制成软胶囊后，内容物稳定，不会有结晶析出。

本发明的发明人通过大量实验意外发现，采用本发明的内容物配制工艺，可以节省专门的制粒机和干燥设备，同时该配方的内容物料中，部分萘普生钠与乳酸生成的萘普生可以完全溶解于内容物基质体系中，并且溶解后澄清透明，放置室温无结晶析出，从而可以保证萘普生钠软胶囊剂型稳定和治疗效果安全。

S200：制备软胶囊壳料

根据本发明的实施例，将甘油、山梨醇、水和明胶进行混合，从而可以得到软胶囊壳料。该步骤中，具体的，将甘油、山梨醇和水在60～80摄氏度下混合加热，然后加入明胶，并搅拌脱气，得到软胶囊壳料溶液。

S300：制备萘普生钠软胶囊

根据本发明的实施例，将上述得到的软胶囊内容物料和软胶囊壳料在软胶囊机上进行压丸处理，从而可以获得萘普生钠软胶囊。发明人发现，在压丸处理过程中，壳料中的水分会向内容物迁移，使得内容物中水分升高，但是根据本发明的配方，内容物中水分低于15体积％，此时药物完全溶解于内容物基质体系中，因此不会使得萘普生结晶析出，从而不会影响萘普生钠软胶囊制剂稳定性和临床治疗效果。

根据本发明实施例的制备萘普生钠软胶囊的方法中内容物的配制易于操作，通过将萘普生钠、乳酸、聚维酮K30、聚乙二醇和丙二醇按比例进行混合而成，并且在配制内容物过程中未添加水，同样可以制备得到剂型稳定和治疗效果安全的萘普生钠软胶囊，进而节省制粒和干燥工艺，从而简化了制备工艺且减少了设备投资。

在本发明的另一个方面，本发明提出了一种萘普生钠软胶囊。根据本发明的实施例，该萘普生钠软胶囊采用上述方法制备得到。根据上述方法得到的萘普生钠软胶囊的内容物中的含水量不超过15体积％，从而避免了萘普生钠结晶析出，由此，在减少设备投资成本的同时保证了萘普生钠软胶囊剂型稳定和治疗效果安全。

下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。

实施例1

1)内容物配方组成：萘普生钠22g、乳酸6.5g、聚维酮K30 1.8g、聚乙二醇400 97.5g和丙二醇2.2g；

2)制备方法

a、软胶囊内容物料的制备：将聚乙二醇400加热至60～80℃，然后加入聚维酮K30、乳酸、丙二醇，待搅拌完全溶解后，加入萘普生钠，以2000～3000转/分钟高速搅拌至萘普生钠完全溶解后，进行脱气并冷却至室温，得到软胶囊内容物料；

b、软胶囊壳料的制备：将甘油、山梨醇、水混合加热至70℃，然后加入明胶，搅拌溶液，脱气，在60℃保温，得到软胶囊壳料；

c、制备萘普生钠软胶囊：上述得到的软胶囊内容物料和软胶囊壳料在软胶囊机上压制成软胶囊，干燥，抛光，包装，从而获得萘普生钠软胶囊。

实施例2

1)内容物配方组成：萘普生钠22g、乳酸4.4g、聚维酮K30 2.6g、聚乙二醇400 64.2g和丙二醇1.8g；

2)制备方法：同实施例1。

实施例3

1)内容物配方组成：萘普生钠22g、乳酸5.3g、聚维酮K30 2.0g、聚乙二醇600 68.7g和丙二醇2.0g；

2)制备方法：同实施例1。

实施例4

1)内容物配方组成：萘普生钠22g、乳酸5.5g、聚维酮K30 2.2g、聚乙二醇600 68.3g和丙二醇2.0g；

2)制备方法：同实施例1。

对比例

1)内容物配方组成：萘普生钠22.0g、乳酸4.4g、聚维酮K12 3.6g、聚乙二醇400g、丙二醇1.6g和水11.0g；

2)制备方法

a、软胶囊内容物料的制备：将萘普生钠、乳酸和水进行混合，得到混合物料，然后利用制粒机对所得到的混合物料进行制粒处理，得到混合物颗粒，接着利用干燥设备对所得到的混合物颗粒进行干燥处理，然后将经过干燥的混合物颗粒与聚乙二醇、丙二醇和聚维酮K30混合后溶解，得到软胶囊内容物料；

b、软胶囊壳料的制备：将甘油、山梨醇、水混合加热至70℃，然后加入明胶，搅拌溶液，脱气，在60℃保温，得到软胶囊壳料；

c、制备萘普生钠软胶囊：上述得到的软胶囊内容物料和软胶囊壳料在软胶囊机上压制成软胶囊，干燥，抛光，包装，从而获得萘普生钠软胶囊。

评价：

将实施例1～4与对比例所得到的萘普生钠软胶囊，放入40℃/75％RH的稳定性试验箱中，在0，1，2，3个月取样，观察萘普生钠软胶囊物理稳定性，在桨法，pH为7.4溶出介质，75转/分钟检测溶出度及利用高效液相色谱仪测试含量及杂质，结果如表1所示：

表1

结论：由表1结果可知，随着时间的延长，实施例1～4所得到的萘普生钠软胶囊中没有结晶析出，并且药物含量和溶出与对比例所得到的萘普生钠软胶囊接近，表明实施例1～4所得到的萘普生钠软胶囊与对比例所得到的萘普生钠软胶囊具有相同的稳定性，由此，采用本发明制备萘普生钠软胶囊的方法在保证萘普生钠软胶囊剂型稳定和治疗效果安全的情况下，与对比例相比，可以省去制粒和干燥工艺，从而简化了制备工艺且减少了设备投资。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种制备萘普生钠软胶囊的方法，其特征在于，包括：

(1)将聚乙二醇、聚维酮K30、丙二醇、乳酸和萘普生钠混合处理，以便得到软胶囊内容物料；

(2)将甘油、山梨醇、水和明胶进行混合，以便得到软胶囊壳料；以及

(3)将所述软胶囊内容物料和所述软胶囊壳料在软胶囊机上进行压丸处理，以便获得所述萘普生钠软胶囊。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述萘普生钠、所述乳酸、所述聚维酮K30、所述聚乙二醇和所述丙二醇的质量比为100：20～30：8～12：250～450：8～10。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述萘普生钠、所述乳酸、所述聚维酮K30、所述聚乙二醇和所述丙二醇的质量比为100：23～27：9～11：280～320：8～10。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述萘普生钠、所述乳酸、所述聚维酮K30、所述聚乙二醇和所述丙二醇的质量比为100：25：10：300：9。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合处理按照下列步骤进行：

(1-1)将所述聚乙二醇加热至50～80摄氏度；

(1-2)向加热的所述聚乙二醇中加入所述聚维酮K30、所述丙二醇、所述乳酸和所述萘普生钠，以便得到混合物；以及

(1-3)高速搅拌所述混合物至所述萘普生钠溶解，以便得到软胶囊内容物料。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述高速搅拌的转速高于800转/分钟。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述高速搅拌的转速为1500-3000转/分钟。

9.一种萘普生钠软胶囊，其特征在于，所述萘普生钠软胶囊由权利要求1-8任一项所述的方法制备得到。

10.根据权利要求9所述的萘普生钠软胶囊，其特征在于，所述萘普生钠软胶囊的内容物中的含水量不超过15体积％。