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CN104011051A - 通过fgfr激酶抑制抗癌的吡啶并吡嗪 - Google Patents

通过fgfr激酶抑制抗癌的吡啶并吡嗪 Download PDF

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CN104011051A
CN104011051A CN201280065190.4A CN201280065190A CN104011051A CN 104011051 A CN104011051 A CN 104011051A CN 201280065190 A CN201280065190 A CN 201280065190A CN 104011051 A CN104011051 A CN 104011051A
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Abstract

本发明涉及新的吡啶并吡嗪衍生物化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。　或　

Description

通过FGFR激酶抑制抗癌的吡啶并吡嗪
发明领域
本发明涉及新的吡啶并吡嗪衍生物化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物：
包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中
每一个R2独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基C1-4烷基、其中每一个C1-4烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷基、被-C(＝O)-R13取代的C1-4烷基、被R13取代的C1-4烷氧基、被-C(＝O)-R13取代的C1-4烷氧基、-C(＝O)-R13、被-NR7R8取代的C1-4烷基、被-C(＝O)-NR7R8取代的C1-4烷基、被-NR7R8取代的C1-4烷氧基、被-C(＝O)-NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8和-C(＝O)-NR7R8；或者当两个R2基团与相邻的碳原子连接时，它们可共同形成下式的基团：
-O-(C(R17)2)p-O-；
-X-CH＝CH-；或
-X-CH＝N-；其中R17表示氢或氟，p表示1或2，X表示O或S；
Y表示-CR18＝N-OR19或-E-D；
D表示3-12个环成员的单环或双环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
E表示键、-(CR22R23)n-、被R22任选取代的C2-4烯二基、被R22任选取代的C2-4炔二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-O-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-O-、-S(O)m-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-S(O)m-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-；
R1表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、-NR4R5、被-O-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、-C(＝O)-NR4R5、-C(＝O)-C1-6烷基-NR4R5、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(＝O)-R6、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
R3表示羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的卤代C1-6烷基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的羟基C1-6烷基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(＝O)-取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(＝O)-取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基、被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基、被R9取代并且被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C2-6烯基、被-NR10R11取代的C2-6炔基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)＝N-O-R12、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立地表示氢、C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、-C(＝O)-NR14R15、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-R13、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13或被R13取代的C1-6烷基；
R6表示C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7-元单环杂环基；所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、4至7-元单环杂环基任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每一个取代基独立地选自氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基、羧基、羟基C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、-NR14R15、-C(＝O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR14R15取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基或被-NH-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R7和R8各自独立地表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R9表示C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12元单环或双环杂环基，所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基或3-12元单环或双环杂环基各自任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每一个取代基独立地选自＝O、C1-4烷基、羟基、羧基、羟基C1-4烷基、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(＝O)-、被C1-4烷基-O-C(＝O)-取代的C1-4烷基、C1-4烷基-C(＝O)-、其中每一个C1-4烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷基、-NR14R15、-C(＝O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-4烷基、被-C(＝O)-NR14R15取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-卤代C1-4烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-4烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-4烷基取代的C1-4烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-4烷基取代的C1-4烷基、被-NH-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-4烷基、R13、-C(＝O)-R13、被R13取代的C1-4烷基、被R16任选取代的苯基、其中苯基被R16任选取代的苯基C1-6烷基、其中所述杂环基被R16任选取代的含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6-元芳族单环杂环基；
或者当R9的两个取代基与相同的原子连接时，它们可共同形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7-元饱和单环杂环基；
R10和R11各自独立地表示氢、羧基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR14R15取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(＝O)-R6、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-羟基C1-6烷基、-C(＝O)-卤代C1-6烷基、-C(＝O)-羟基卤代C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基或被-NH-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R12表示氢或被C1-4烷氧基任选取代的C1-4烷基；
R13表示C3-8环烷基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的饱和4至6-元单环杂环基，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、＝O、氰基、-C(＝O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR14R15；
R14和R15各自独立地表示氢、卤代C1-4烷基或被选自以下的取代基任选取代的C1-4烷基：羟基、C1-4烷氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基；
R16表示羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15或-C(＝O)NR14R15；
R18表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基；
R19表示氢；C1-6烷基；C3-8环烷基；被-O-R20取代的C1-6烷基；
-(CH2)r-CN；-(CH2)r-CONR20R21；-(CH2)r1-NR20R21；
-(CH2)r1-NR20COR21；-(CH2)r1-NR20-(CH2)s-SO2-R21；
-(CH2)r1-NH-SO2-NR20R21；-(CH2)r1-NR20CO2R21；-(CH2)r-SO2NR20R21；被1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基任选取代的苯基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或氨基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳族单环杂环，所述杂环被1、2、3或4个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或氨基；其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基可被一个或多个R20基团任选取代；
R20和R21独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6链烷醇-(CH2)n-O-C1-6烷基，或者当与氮原子连接时，R20和R21可与它们连接的氮原子共同形成任选含有选自O、S或N的其它杂原子的单环饱和4、5或6-元环；
R22和R23独立地表示氢、C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
m独立地表示等于0、1或2的整数；
n独立地表示等于0、1、2、3或4的整数；
s独立地表示等于0、1、2、3或4的整数；
r独立地表示等于1、2、3或4的整数；
r1独立地表示等于2、3或4的整数；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
WO1999/17759、WO2006/092430、WO2008/003702、WO01/68047、WO2005/007099、WO2004/098494、WO2009/141386、WO2004/030635、WO2008/141065、WO2011/026579、WO2011/028947、WO00/42026、WO2008/138878、WO2004/104003、WO2004/104002、WO2007/079999、WO2007/054556、WO2010/084152、US2005/0272736、US2005/0272728、US2007/0123494、WO2011/135376各自公开了一系列杂环基衍生物。
发明详述
除非上下文另外说明，否则在本文件的所有部分(包括本发明的应用、方法和其它方面)中提及式(I)包括提及本文定义的所有其它子式(例如，I-A、I-B、I-C、I-D)、亚组、优先选择、实施方案和实施例。
本文使用的前缀“Cx-y”(其中x和y为整数)指在给定的基团中碳原子的数量。因此，C1-6烷基含有1-6个碳原子，C3-6环烷基含有3-6个碳原子，C1-4烷氧基含有1-4个碳原子，等等。
本文使用的术语‘卤代’、‘卤素(halo)’或‘卤素’指氟、氯、溴或碘原子。
本文使用的术语‘C1-4烷基’或‘C1-6烷基’作为基团或基团的一部分指含有1-4个或1-6个碳原子的直链或支化的饱和烃基。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。
本文使用的术语‘C2-4烯基’或‘C2-6烯基’作为基团或基团的一部分指含有2-4个或2-6个碳原子并且含有碳碳双键的直链或支化的烃基。
本文使用的术语‘C2-4炔基’或‘C2-6炔基’作为基团或基团的一部分指具有2-4个或2-6个碳原子并且含有碳碳叁键的直链或支化的烃基。
本文使用的术语‘C1-4烷氧基’或‘C1-6烷氧基’作为基团或基团的一部分指-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如本文所定义。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
本文使用的术语‘C1-4烷氧基C1-4烷基’或‘C1-6烷氧基C1-6烷基’作为基团或基团的一部分指C1-4烷基-O-C1-4烷基或C1-6烷基-O-C1-6烷基，其中C1-4烷基和C1-6烷基如本文所定义。这样的基团的实例包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丁氧基丙基等。
本文使用的术语‘C3-8环烷基’指3-8个碳原子的饱和单环烃环。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
本文使用的术语‘C3-8环烯基’指具有碳碳双键的3-8个碳原子的单环烃环。
本文使用的术语‘羟基C1-4烷基’或‘羟基C1-6烷基’作为基团或基团的一部分指其中一个或多于一个氢原子被羟基置换的本文定义的C1-4烷基或C1-6烷基。术语‘羟基C1-4烷基’或‘羟基C1-6烷基’因此包括单羟基C1-4烷基、单羟基C1-6烷基以及多羟基C1-4烷基和多羟基C1-6烷基。可存在一个、两个、三个或多个氢原子被羟基置换，因此羟基C1-4烷基或羟基C1-6烷基可具有一个、两个、三个或多个羟基。这样的基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基等。
本文使用的术语‘卤代C1-4烷基’或‘卤代C1-6烷基’作为基团或基团的一部分指其中一个或多于一个氢原子被卤素置换的本文定义的C1-4烷基或C1-6烷基。术语‘卤代C1-4烷基’或‘卤代C1-6烷基’因此包括单卤代C1-4烷基、单卤代C1-6烷基以及多卤代C1-4烷基和多卤代C1-6烷基。可存在一个、两个、三个或多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷基或卤代C1-6烷基可具有一个、两个、三个或多个卤素。这样的基团的实例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基等。
本文使用的术语‘羟基卤代C1-4烷基’或‘羟基卤代C1-6烷基’作为基团或基团的一部分指其中一个或多于一个氢原子被羟基置换并且一个或多于一个氢原子被卤素置换的本文定义的C1-4烷基或C1-6烷基。术语‘羟基卤代C1-4烷基’或‘羟基卤代C1-6烷基’因此指其中一个、两个、三个或多个氢原子被羟基置换并且一个、两个、三个或多个氢原子被卤素置换的C1-4烷基或C1-6烷基。
本文使用的术语‘羟基C1-4烷氧基’或‘羟基C1-6烷氧基’作为基团或基团的一部分指其中C1-4烷基和C1-6烷基如上定义并且C1-4烷基或C1-6烷基的一个或多于一个氢原子被羟基置换的-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基。术语‘羟基C1-4烷氧基’或‘羟基C1-6烷氧基’因此包括单羟基C1-4烷氧基、单羟基C1-6烷氧基以及多羟基C1-4烷氧基和多羟基C1-6烷氧基。可存在一个、两个、三个或多个氢原子被羟基置换，因此羟基C1-4烷氧基或羟基C1-6烷氧基可具有一个、两个、三个或多个羟基。这样的基团的实例包括羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基等。
本文使用的术语‘卤代C1-4烷氧基’或‘卤代C1-6烷氧基’作为基团或基团的一部分指其中一个或多于一个氢原子被卤素置换的本文定义的-O-C1-4烷基或-O-C1-6烷基。术语‘卤代C1-4烷氧基’或‘卤代C1-6烷氧基’因此包括单卤代C1-4烷氧基、单卤代C1-6烷氧基以及多卤代C1-4烷氧基和多卤代C1-6烷氧基。可存在一个、两个、三个或多个氢原子被卤素置换，因此卤代C1-4烷氧基或卤代C1-6烷氧基可具有一个、两个、三个或多个卤素。这样的基团的实例包括氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
本文使用的术语‘羟基卤代C1-4烷氧基’作为基团或基团的一部分指其中C1-4烷基如本文所定义并且其中一个或多于一个氢原子被羟基置换并且一个或多于一个氢原子被卤素置换的-O-C1-4烷基。术语‘羟基卤代C1-4烷氧基’因此指其中一个、两个、三个或多个氢原子被羟基置换并且一个、两个、三个或多个氢原子被卤素置换的-O-C1-4烷基。
本文使用的术语‘卤代C1-4烷氧基C1-4烷基’作为基团或基团的一部分指其中C1-4烷基如本文所定义并且其中在一个或两个C1-4烷基中，一个或多于一个氢原子被卤素置换的C1-4烷基-O-C1-4烷基。术语‘卤代C1-4烷氧基C1-4烷基’因此指其中在一个或两个C1-4烷基中，一个、两个、三个或多个氢原子被卤素置换并且其中C1-4烷基如本文所定义的C1-4烷基-O-C1-4烷基，优选，在C1-4烷基中的一个中，一个或多于一个氢原子被卤素置换。优选，卤代C1-4烷氧基C1-4烷基指被卤代C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
本文使用的术语‘羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基’指其中C1-4烷基如本文所定义并且其中在一个或两个C1-4烷基中，一个或多于一个氢原子被羟基置换并且一个或多于一个氢原子被卤素置换的C1-4烷基-O-C1-4烷基。术语‘羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基’因此指其中在一个或两个C1-4烷基中，一个、两个、三个或多个氢原子被羟基置换并且一个、两个、三个或多个氢原子被卤素置换，并且其中C1-4烷基如本文所定义的C1-4烷基-O-C1-4烷基。
本文使用的术语‘羟基C2-6烯基’指其中一个或多于一个氢原子被羟基置换并且其中C2-6烯基如本文所定义的C2-6烯基。
本文使用的术语‘羟基C2-6炔基’指其中一个或多于一个氢原子被羟基置换并且其中C2-6炔基如本文所定义的C2-6炔基。
本文使用的术语苯基C1-6烷基指被一个苯基取代的本文定义的C1-6烷基。
本文使用的术语氰基C1-4烷基或氰基C1-6烷基指被一个氰基取代的本文定义的C1-4烷基或C1-6烷基。
除非上下文另外说明，否则本文使用的术语“杂环基”将包括芳族和非芳族环系统二者。因此，例如，术语“杂环基”在其范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和和完全饱和的杂环基环系统。通常，除非上下文另外说明，否则这样的基团可为单环或双环，并且可含有例如3-12个环成员，更通常5-10个环成员。提及4-7个环成员在环中包括4、5、6或7个原子，提及4-6个环成员在环中包括4、5或6个原子。单环基团的实例为含有3、4、5、6、7和8个环成员，更通常3-7个，优选5、6或7个环成员，更优选5或6个环成员的基团。双环基团的实例为含有8、9、10、11和12个环成员，更通常9或10个环成员的那些。除非上下文另外说明，否则当本文中提及杂环基时，杂环基环可被一个或多个本文讨论的取代基任选取代(即，未被取代或取代的)。
杂环基可为具有5-12个环成员，更通常5-10个环成员的杂芳基。本文使用的术语“杂芳基”表示具有芳族特性的杂环基。术语“杂芳基”包括多环(例如，双环)的环系统，其中一个或多个环为非芳族，条件是至少一个环为芳族。在这样的多环系统中，基团可通过芳族环或通过非芳族环连接。
杂芳基的实例为含有5-12个环成员，更通常5-10个环成员的单环和双环基团。杂芳基可为例如由稠合的5元和6元环或两个稠合的6元环或两个稠合的5元环形成的5或6元单环状环或双环结构。每一个环可含有最多约5个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常杂芳基环含有最多4个杂原子，更通常最多3个杂原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可为碱性的，如咪唑或吡啶的情况，或基本上非碱性的，如吲哚或吡咯氮的情况。通常在杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数量小于5。
5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、唑、二唑、三唑、异唑、噻唑、噻二唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。
6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。
双环杂芳基可为例如选自以下的基团：
a)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的苯环；
b)与含有0、1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡啶环；
c)与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的嘧啶环；
d)与含有0、1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡咯环；
e)与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的吡唑环；
f)与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的咪唑环；
g)与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的唑环；
h)与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异唑环；
i)与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻唑环；
j)与含有0、1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合的异噻唑环；
k)与含有0、1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的噻吩环；
l)与含有0、1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的呋喃环；
m)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环己基环；和
n)与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的环戊基环。
含有与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如，咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如，咪唑并[1,2-a]咪唑)。
含有与5元环稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并唑、异苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、二氢吲哚、二氢异吲哚、嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶(例如，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并二氧杂环戊二烯、咪唑并吡啶和吡唑并吡啶(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。
含有两个稠合的6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、苯并吡喃、异苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二氧杂环己烷、喹嗪、苯并嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。
含有芳族环和非芳族环的多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯、苯并[1,3]二氧杂环戊二烯、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、四氢三唑并吡嗪(例如，5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪)、二氢吲哚和茚满基团。
含氮杂芳基环必须含有至少一个环氮原子。此外，每一个环可含有最多约4个通常选自氮、硫和氧的其它杂原子。通常杂芳基环含有最多3个杂原子，例如1、2或3个，更通常最多2个氮，例如单个氮。杂芳基环中的氮原子可为碱性的，如咪唑或吡啶的情况，或基本上非碱性的，如吲哚或吡咯氮的情况。通常在杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数量小于5。
含氮杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑、苯并噻唑基和苯并异噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢异吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤[6-氨基嘌呤]、鸟嘌呤[2-氨基-6-羟基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、2,3-二氮杂萘基、萘啶基和蝶啶基。
含有芳族环和非芳族环的含氮多环杂芳基的实例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。
除非上下文另外说明，否则术语“非芳族基团”包括不具有芳族特性的不饱和的环系统、部分饱和和完全饱和的杂环基环系统。术语“不饱和的”和“部分饱和”指其中一个(或多个)环结构含有共享多于一个价键的原子的环，即，环含有至少一个多重键(例如，C＝C、C≡C或N＝C键)。术语“完全饱和”指其中在环原子之间不存在多重键的环。饱和杂环基包括哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪。部分饱和杂环基包括吡唑啉，例如2-吡唑啉和3-吡唑啉。
非芳族杂环基的实例为具有3-12个环成员，更通常5-10个环成员的基团。这样的基团可为单环或双环，例如，并且通常具有1-5个通常选自氮、氧和硫的杂原子环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环成员)。杂环基可含有例如环状醚部分(例如，如四氢呋喃和二氧杂环己烷)、环状硫醚部分(例如，如四氢噻吩和二噻烷)、环状胺部分(例如，如吡咯烷)、环状酰胺部分(例如，如吡咯烷酮)、环状硫代酰胺、环状硫代酯、环状脲(例如，如咪唑烷-2-酮)、环状酯部分(例如，如丁内酯)、环状砜(例如，如环丁砜和环丁烯砜)、环状亚砜、环状磺酰胺和它们的组合(例如，硫代吗啉)。
具体实例包括吗啉、哌啶(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、哌啶酮、吡咯烷(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮杂环丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二氧杂环己烷、四氢吡喃(例如，4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌啶酮(piperazone)、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。通常，优选的非芳族杂环基包括饱和基团，例如哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪和N-烷基哌嗪。
在含氮非芳族杂环基环中，环必须含有至少一个环氮原子。杂环基团可含有例如环状胺部分(例如，如吡咯烷)、环状酰胺(例如吡咯烷酮、哌啶酮或己内酰胺)、环状磺酰胺(例如异噻唑烷1,1-二氧化物、[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物或[1,2]硫杂氮杂环庚烷1,1-二氧化物)和它们的组合。
含氮非芳族杂环基的具体实例包括氮杂环丙烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、二氢噻唑、咪唑啉、咪唑烷酮、唑啉、噻唑啉、6H-1,2,5-噻二嗪、2-吡唑啉、3-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。
杂环基可为多环稠合环系统或桥连环系统，例如双环烷烃、三环烷烃的氧杂-和氮杂类似物(例如，金刚烷和氧杂-金刚烷)。为了解释稠合和桥连环系统之间的区别，参见Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。
杂环基可各自未被取代或被一个或多个取代基取代。例如，杂环基可未被取代或被1、2、3或4个取代基取代。当杂环基为单环或双环时，通常其未被取代或具有1、2或3个取代基。
除非上下文另外说明，否则本文使用的术语“碳环基”将包括芳族和非芳族环系统二者。因此，例如，术语“碳环基”在其范围内包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和和完全饱和碳环基环系统。通常，除非上下文另外说明，否则这样的基团可为单环或双环，并且可含有例如3-12个环成员，更通常5-10个环成员。提及4-7个环成员在环中包括4、5、6或7个原子，提及4-6个环成员在环中包括4、5或6个原子。单环基团的实例为含有3、4、5、6、7和8个环成员，更通常3-7个，优选5、6或7个环成员，更优选5或6个环成员的基团。双环基团的实例为含有8、9、10、11和12个环成员，更通常9或10个环成员的那些。当本文中提及碳环基时，除非上下文另外说明，否则碳环基环可被一个或多个本文讨论的取代基任选取代(即，未被取代或取代的)。
术语碳环基包含芳基、C3-8环烷基、C3-8环烯基。
本文使用的术语芳基指碳环基芳族基团，包括苯基、萘基、茚基、和四氢萘基。
无论何时在上文或下文中使用时，取代基可各自独立地从众多定义中选择，预定化学上可能的所有可能的组合。无论何时在上文或下文中使用时，具体取代基被两个或更多个基团进一步取代，例如羟基卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基，预定化学上可能的所有可能的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-A)的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I-B)的化合物。
在一个实施方案中，Y表示-CR18＝N-OR19。特别是其中R18和R19表示C1-6烷基。
在一个实施方案中，Y表示-E-D，其中E表示键。
在一个实施方案中，Y表示3-12个环成员的单环或双环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示5-12个环成员的单环或双环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5-12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示芳族3-12，特别是芳族5-12个环成员的单环或双环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的芳族3-12，特别是芳族5-12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示芳族3-12(例如，5-10)个环成员的单环或双环碳环基，其中所述碳环基可被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示苯基或萘基，其中所述苯基或萘基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5-12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的芳族5-12个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的芳族5或6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5个环成员的单环芳族杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示吡唑基(例如，吡唑-4-基)，其中所述吡唑基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的6个环成员的单环芳族杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的12个环成员的双环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的12个环成员的双环芳族杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代。
在一个实施方案中，Y表示其中R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；和每一个R1a独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、被氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，R1a独立地选自氢和C1-4烷基。在一个实施方案中，R1a为氢。
在一个实施方案中，Y表示其中R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，E表示键、被R22任选取代的C2-4烯二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-O-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-。
在一个实施方案中，E表示键、C2-4烯二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-。
在一个实施方案中，E表示C2-4烯二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-。
在一个实施方案中，E表示键。
在一个实施方案中，Y表示-E-D，其中E不是键。
在一个实施方案中，Y表示-E-D，其中E不是键，D表示以下的任何一个：
-3-12个环成员的单环或双环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
-5-12个环成员的单环或双环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5-12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
-苯基或萘基，其中所述苯基或萘基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5-12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5个环成员的单环芳族杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的6个环成员的单环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的6个环成员的单环芳族杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的12个环成员的双环杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
-含有至少一个选自N、O或S的杂原子的12个环成员的双环芳族杂环基，其中所述杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
其中R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；和每一个R1a独立地选自氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、被氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基或-NH(C3-8环烷基)取代的C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和被一个或多个氟原子取代的C1-4烷基；
其中R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，D不是吡唑基，特别是D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊二烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、二唑基，所述环被任选取代。所述任选的取代基可表示卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-NR4R5、被-O-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、-C(＝O)-NR4R5、-C(＝O)-C1-6烷基-NR4R5、R6、被R6取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，E不是键，D不是吡唑基，特别是D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊二烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、二唑基，所述环被任选取代。
在一个实施方案中，E为键，D为任选取代的4-吡唑基。在一个实施方案中，E为键，D为在1位被C1-6烷基例如甲基取代的4-吡唑基。
在一个实施方案中，E为键，D为1-吡唑基或2-吡唑基，均可被任选取代。
在一个实施方案中，E不是键，D为1-吡唑基或2-吡唑基，均可被任选取代。
在一个实施方案中，E不是键，D为任选取代的吡唑基。
在一个实施方案中，E为键，D为任选取代的6元碳环基或任选取代的5或6元饱和或芳族杂环基，例如任选取代的苯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基或哌啶基；更特别是D为任选取代的吡唑基；甚至更特别是D为被C1-6烷基取代的吡唑基。
在一个实施方案中，R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-卤代C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R1表示氢、C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基或被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R1表示氢。
在一个实施方案中，R1表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基，更特别是R1表示C1-6烷基。在一个实施方案中，R1表示甲基。
在一个实施方案中，每一个R2独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷氧基、-C(＝O)-R13、被NR7R8取代的C1-4烷基、被NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8和-C(＝O)-NR7R8；或者当两个R2基团与相邻的碳原子连接时，它们可共同形成式-O-(C(R17)2)p-O-的基团，其中R17表示氢或氟，p表示1或2。
在一个实施方案中，每一个R2独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷氧基、-C(＝O)-R13、被NR7R8取代的C1-4烷基、被NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8或-C(＝O)-NR7R8。
在一个实施方案中，一个或多个R2表示C1-4烷氧基例如CH3O-、卤素例如氟或氯、羟基、C1-4烷基例如甲基、或-C(＝O)-NR7R8，特别是一个或多个R2表示C1-4烷氧基例如CH3O-，或卤素例如氟。
在一个实施方案中，一个或多个R2表示C1-4烷氧基，例如CH3O-。
在一个实施方案中，n等于0。在一个实施方案中，n等于1。在一个实施方案中，n等于2。在一个实施方案中，n等于3。在一个实施方案中，n等于4。
在一个实施方案中，n等于2、3或4，特别是n等于3或4。
在一个实施方案中，n等于2，一个R2存在于3-位，另一个存在于5-位。
在一个实施方案中，n等于2，一个R2存在于3-位，另一个存在于5-位，并且每一个R2表示C1-4烷氧基，例如每一个R2表示CH3O-。
在一个实施方案中，n等于3，一个R2存在于2-位，一个R2存在于3-位，一个R2存在于5-位。
在一个实施方案中，n等于3，一个R2存在于3-位并且表示C1-4烷氧基例如CH3O-；一个R2存在于5-位并且表示C1-4烷氧基例如CH3O-；一个R2存在于2-位并且表示卤素，例如氟。
在一个实施方案中，n等于4，一个R2存在于2-位，一个R2存在于3-位，一个R2存在于5-位，一个R2存在于6-位。
在一个实施方案中，n等于4，一个R2存在于3-位并且表示C1-4烷氧基例如CH3O-；一个R2存在于5-位并且表示C1-4烷氧基例如CH3O-；一个R2存在于2-位并且表示卤素，例如氟，一个R2存在于6-位并且表示卤素，例如氟。
在一个实施方案中，R3表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、羟基C2-6炔基、卤代C1-6烷基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代(例如，取代)的卤代C1-6烷基、被-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被R9取代并且被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)＝N-O-R12、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、羟基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(＝O)-取代的C1-6烷基或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)＝N-O-R12、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、羟基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13或被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(＝O)-取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、羟基C2-6炔基、被-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素原子和-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(＝O)-取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR14R15取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被R9取代和被-O-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)＝N-O-R12、-S(＝O)2-NR14R15、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R13或被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(＝O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)＝N-O-R12、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、羟基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或R13。
在一个实施方案中，R3表示C2-6炔基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的卤代C1-6烷基、被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基或被-O-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基或C2-6炔基。
在一个实施方案中，R3表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基或C2-6炔基。在一个实施方案中，R3表示羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C2-6炔基。
在一个实施方案中，R3表示羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基或C2-6炔基。
在一个实施方案中，R3表示羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、C2-6炔基或被R9取代的C2-6炔基。
在一个实施方案中，R3表示C2-6炔基。R3可表示-CH2-C≡C-H。
在一个实施方案中，当R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如，C1-4烷基)时，R9表示任选取代的芳族5或6元单环杂环基，例如任选取代的咪唑基、嘧啶基或吡嗪基。
在一个实施方案中，当R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如，C1-4烷基)时，其中R9表示含有一个或两个氮杂原子的任选取代的芳族6元单环杂环基，例如嘧啶基或吡嗪基。
在一个实施方案中，当R3表示被R9取代的C1-4烷基(例如，甲基)时，其中R9表示未取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)、未取代的嘧啶基(例如，嘧啶-2-基)、未取代的吡嗪基或被-S(O)2-N(CH3)2取代的咪唑基。
在一个实施方案中，R3表示被R9取代的C2-6炔基(例如，-CH2-C≡C-)。R9可表示含有一个或两个氮杂原子的任选取代的芳族6-元单环杂环基，例如吡啶基。杂环基可被取代，例如被一个C1-4烷氧基取代基例如-OCH3取代。R3可表示-CH2-C≡C-(3-甲氧基-吡啶-2-基)。
在一个实施方案中，R3表示被羟基、卤素和/或-NR10R11取代的C1-6烷基。在一个实施方案中，R3表示被羟基、卤素或NR10R11取代的C1-6烷基，其中C1-6烷基为直链烷基，例如2-乙基、正丙基、正丁基。在再一个实施方案中，R3表示被羟基或-NR10R11取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示羟基C1-6烷基。R3可表示-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH。
在一个实施方案中，R3表示羟基卤代C1-6烷基，例如R3可表示-CH2CHOHCF3。
在一个实施方案中，R3表示其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，例如R3可表示-CH2CHOHCH2OCH3。
在一个实施方案中，R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如，C1-4烷基)或被-NR10R11取代的C1-6烷基。特别是，R3表示被R9取代的C1-6烷基(例如，C1-4烷基)，其中R9表示任选取代的5元饱和杂环，例如吡咯烷酮基或唑烷酮基，或任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基或三唑基，或R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基，其中R10和R11各自独立地表示氢、-C(＝O)-C1-6烷基或R6。
在又一个实施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，R3表示C1-4烷基取代的-NR10R11，其中C1-4烷基为直链烷基，例如，2-乙基、正丙基。在一个实施方案中，R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基，其中C1-4烷基为亚乙基(-CH2CH2-)。
在一个实施方案中，当R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基(例如，2-乙基、正丙基)时，其中R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基(例如，氢、异丙基或-CH2CF3)。
在一个实施方案中，当R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基，并且R10和R11中的一个表示氢，另一个表示C1-6烷基，例如-CH3或-CH(CH3)2时，R3可表示-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2。
在一个实施方案中，R3表示-CH2CH2NHCH(CH3)2。
在一个实施方案中，R9选自：
任选取代的C3-8环烷基，
任选取代的芳族5元单环杂环基，
任选取代的饱和6元单环杂环基。
含有一个或两个氧杂原子的饱和或芳族3、4、5或6元单环杂环基，
含有一个氧杂原子的任选取代的4元杂环基，
含有一个或两个氮杂原子的任选取代的芳族6元单环杂环，
可被任选取代的含有一个氮杂原子的部分饱和的6元单环杂环基，
含有一个氮杂原子的任选取代的饱和4元单环杂环基，
含有一个氮杂原子的饱和5元单环杂环基，
含有一个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，
与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合的含有苯环的双环杂环基，
被两个取代基取代的4、5或6元单环饱和杂环，该两个取代基与相同的原子连接，并且共同形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7-元饱和单环杂环基，
含有一个硫杂原子的任选取代的芳族5元单环杂环基，
含有一个硫和一个氮杂原子的任选取代的芳族5元单环杂环基，
含有两个氮杂原子的饱和6元单环杂环基，
含有四个氮杂原子的芳族5元单环杂环基，
含有一个氧和两个氮杂原子的芳族5元单环杂环基，
含有两个氮杂原子的任选取代的芳族5元单环杂环基，
含有三个氮杂原子的任选取代的芳族5元单环杂环基，
含有一个氮和一个氧杂原子的饱和5元单环杂环基，
含有一个氮和一个硫杂原子的饱和6元单环杂环基，
含有两个氮杂原子的饱和7元单环杂环基，
含有一个氮和一个氧杂原子的饱和7元单环杂环基，和
苯基或萘基，特别是苯基。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的4元饱和杂环，例如氧杂环丁烷基；任选取代的5元饱和杂环，例如吡咯烷酮基、四氢呋喃基或唑烷酮基；任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基、二唑基、异唑基、三唑基、四唑基或吡唑基；任选取代的6元饱和杂环，例如四氢吡喃基或吗啉代；任选取代的6元芳族杂环基，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；任选取代的双环杂环，例如苯并咪唑基或咪唑并四氢吡啶基(3H咪唑并[4,5-c]4,5,6,7-四氢吡啶基)；或C3-6环烷基，例如环丙基。在一个实施方案中，R9表示任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基，或任选取代的6元芳族杂环基，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。任选的取代基可表示C1-4烷氧基或-S(＝O)2-NR14R15。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的5元饱和杂环，例如吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)或唑烷酮基，或任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基或三唑基。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基。任选的取代基可表示-S(＝O)2-NR14R15。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的6元芳族杂环基，例如吡啶基或嘧啶基。任选的取代基可表示C1-4烷氧基。
在一个实施方案中，R9表示任选取代的5元芳族或饱和杂环，例如咪唑基、吡咯烷基、唑烷基。任选的取代基可表示＝O、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6-元芳族单环杂环基，其中所述杂环基被R16任选取代；或-S(＝O)2-NR14R15。
在一个实施方案中，R9表示C3-6环烷基例如环丙基、3元饱和杂环基例如氧杂环丙烷基、任选取代的5元饱和杂环例如吡咯烷酮基、任选取代的6元芳族或饱和杂环例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基或吗啉基、任选取代的双环杂环例如1H-异吲哚-1,3-二酮。任选的取代基可表示＝O、C1-4烷氧基、被-NR14R15取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷基-C(＝O)-。
在一个实施方案中，R9的任选的取代基为羟基、氧代基、C1-4烷基例如甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素、-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(＝O)2-NR14R15，特别是氧代基。
在一个实施方案中，R10表示氢或C1-6烷基。
在一个实施方案中，R10为氢。
在一个实施方案中，R11表示氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-NR14R15、羟基C1-6烷基、-C(＝O)-羟基卤代C1-6烷基、-C(＝O)-R6、氰基C1-6烷基、R6、-C(＝O)-R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(＝O)-卤代C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR14R15取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基卤代C1-6烷基、羧基或C1-6烷氧基C1-6烷基。
在一个实施方案中，R10和R11表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基或R6。在一个实施方案中，R10和R11表示氢或C1-6烷基。
在一个实施方案中，R6表示任选取代的6-元单环饱和杂环基。例如被卤素、C1-6烷基或C1-6烷基-O-C(＝O)-任选取代的哌嗪基或吗啉基或四氢吡喃基。
在一个实施方案中，R6表示任选取代的6-元单环芳族杂环基。例如，被卤素、C1-6烷基或C1-6烷基-O-C(＝O)-任选取代的吡啶基。
在一个实施方案中，R6表示4元单环饱和杂环，例如氧杂环丁烷基；或6-元单环饱和杂环基，例如哌啶基；或5-元单环芳族杂环，例如咪唑基。
在一个实施方案中，R4和R5表示氢。
在一个实施方案中，R7和R8各自独立地表示氢或C1-6烷基例如甲基。
在一个实施方案中，R12表示氢或被C1-4烷氧基任选取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，R13表示含有至少一个选自N或O的杂原子的饱和4至6-元单环杂环基。
在一个实施方案中，R14和R15各自独立地表示氢或被羟基任选取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，R14和R15各自独立地表示氢或C1-4烷基。
在一个实施方案中，R22和R23各自独立地表示氢。
在本发明的一个实施方案中，n表示等于2、3或4的整数；和每一个R2表示C1-4烷氧基例如CH3O-，或卤素例如氟；R3表示羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、C2-6炔基；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示任选取代的吡唑基。
在本发明的一个实施方案中，n表示等于2、3或4的整数；和每一个R2表示C1-4烷氧基例如CH3O-，或卤素例如氟；R3表示羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、C2-6炔基；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示被C1-6烷基取代的吡唑基；R10和R11表示氢或C1-6烷基；R9表示任选取代的5元芳族杂环例如咪唑基，或任选取代的6元芳族杂环例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
在本发明的一个实施方案中，n表示等于2、3或4的整数；和每一个R2表示C1-4烷氧基例如CH3O-、卤素例如氟或氯、羟基、C1-4烷基例如甲基、或-C(＝O)-NR7R8例如-C(＝O)-NH-CH3；R3表示C1-6烷基例如甲基或乙基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、C2-6炔基；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示任选取代的单环6元碳环基例如苯基，或任选取代的5或6元单环杂环基，例如任选取代的5或6元饱和或芳族杂环基，例如吡唑基、吡咯基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基或哌啶基(piperdininyl)，特别是D表示被C1-6烷基任选取代的吡唑基，更特别是D表示被C1-6烷基取代的吡唑基。
在本发明的一个实施方案中，n表示等于2、3或4的整数；和每一个R2表示C1-4烷氧基例如CH3O-、卤素例如氟或氯、羟基、C1-4烷基例如甲基、或-C(＝O)-NR7R8例如-C(＝O)-NH-CH3；R3表示C1-6烷基例如甲基或乙基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(＝O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(＝O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、C2-6炔基；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示任选取代的单环6元碳环基例如苯基，或任选取代的5或6元单环杂环基，例如任选取代的5或6元饱和或芳族杂环基，例如吡唑基、吡咯基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基或哌啶基，特别是D表示被C1-6烷基任选取代的吡唑基，更特别是D表示被C1-6烷基取代的吡唑基；R1表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基，更特别是R1表示C1-6烷基例如甲基；R9表示任选取代的4元饱和杂环，例如氧杂环丁烷基；任选取代的5元饱和杂环，例如吡咯烷酮基，四氢呋喃基或唑烷酮基；任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基、二唑基、异唑基、三唑基、四唑基或吡唑基；任选取代的6元饱和杂环，例如四氢吡喃基或吗啉代；任选取代的6元芳族杂环基，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；任选取代的双环杂环，例如苯并咪唑基或咪唑并四氢吡啶基(3H咪唑并[4,5-c]4,5,6,7-四氢吡啶基)；或C3-6环烷基例如环丙基，更特别是R9表示任选取代的5元饱和杂环，例如吡咯烷酮基或唑烷酮基，或任选取代的5元芳族杂环，例如咪唑基或三唑基；R10和R11表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基或R6；特别是R10和R11表示氢、-C(＝O)-C1-6烷基或R6；R6表示4元单环饱和杂环，例如氧杂环丁烷基；或6-元单环饱和杂环基，例如哌啶基；或5-元单环芳族杂环，例如咪唑基；R4和R5表示氢；R7和R8各自独立地表示氢或C1-6烷基例如甲基；R14和R15各自独立地表示氢或被羟基任选取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，Y为-E-D，其中E为键，D为5或6元单环芳族杂环基，其中所述杂环基可被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代并且其中以下的一个或多个适用：
n为2；
R2为C1-6烷氧基；
R2放置在3位和5位。
在一个实施方案中，Y为-E-D，其中E为键，D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊二烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、二唑基，所述环被任选取代，更特别是D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊二烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、二唑基，所述环被任选取代并且n为2，甚至更特别是D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊二烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、二唑基，所述环被任选取代；n为2、R2为C1-6烷氧基，甚至还特别是D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊二烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、唑基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、二唑基，所述环被任选取代；n为2，R2为C1-6烷氧基，所述R2放置在3位和5位。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物：
包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中
每一个R2独立地选自C1-4烷氧基例如CH3O-，或卤素例如氟；
Y表示-E-D；
D表示3-12个环成员的单环或双环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或双环杂环基，例如吡唑基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
E表示键；
R1表示C1-6烷基例如甲基；
R3表示
-羟基C1-6烷基，例如-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH，
-羟基卤代C1-6烷基，例如-CH2CHOHCF3，
-被R9取代的C1-6烷基，例如被咪唑-2-基取代的-CH2-、被1位被-S(O)2-N(CH3)2取代的咪唑-2-基取代的-CH2-、被嘧啶-2-基取代的-CH2-、被吡嗪-2-基取代的-CH2-，
-被-NR10R11取代的C1-6烷基，例如-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2，
-C1-6烷氧基C1-6烷基，其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代，例如-CH2CHOHCH2OCH3，
-被R9取代的C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-(3-甲氧基-吡啶-2-基)，或
-C2-6炔基，例如-CH2-C≡C-H；和
n独立地表示等于2、3或4的整数；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物
包括其任何互变异构或立体化学异构形式；
其中n、R2和R3如本文所定义；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在一个实施方案中，提供了式(I-C)或式(I-D)的化合物，包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中：
R2表示C1-4烷氧基(例如CH3O-)或卤素(例如氟)；和
R3表示羟基C1-6烷基(例如，-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基(例如，-CH2CHOHCH2OCH3)、羟基卤代C1-6烷基(例如，-CH2CHOHCF3)、被R9取代的C1-6烷基(例如，C1-4烷基)(例如，其中R9表示任选取代的芳族5或6元单环杂环基，例如任选取代的咪唑基、嘧啶基或吡嗪基)、被-NR10R11取代的C1-6烷基(例如，C1-4烷基)，其中R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基(例如，氢、异丙基或-CH2CF3)、C2-6炔基(例如，-CH2-C≡C-H)或被R9取代的C2-6炔基(例如，-CH2-C≡C-)(例如，R9表示含有一个或两个氮杂原子的任选取代的芳族6-元单环杂环，例如吡啶基)；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在一个实施方案中，提供了式(I-C)或式(I-D)的化合物，包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中：
R2表示C1-4烷氧基(例如CH3O-)或卤素(例如氟)；和
R3表示羟基C1-6烷基(例如，-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基(例如，-CH2CHOHCH2OCH3)、羟基卤代C1-6烷基(例如，-CH2CHOHCF3)、被R9取代的C1-4烷基(例如，甲基)(例如，其中R9表示任选取代的芳族5或6元单环杂环基，例如未取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)、未取代的嘧啶基(例如，嘧啶-2-基)、未取代的吡嗪基或被-S(O)2-N(CH3)2)取代的咪唑基、被-NR10R11取代的C1-4烷基(例如，-CH2CH2-)，其中R10和R11中的一个表示氢，另一个表示C1-6烷基例如-CH3或-CH(CH3)2(例如，R3表示-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2)、C2-6炔基(例如，-CH2-C≡C-H)或被R9取代的C2-6炔基(例如，-CH2-C≡C-)(例如，-CH2-C≡C-(3-甲氧基-吡啶-2-基)；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在一个实施方案中，提供了式(I-C)或式(I-D)的化合物，包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中：
R2表示C1-4烷氧基(例如CH3O-)或卤素(例如氟)或羟基；R3表示被R9取代的C1-4烷基(例如，-CH2-或-CH2-CH2-CH2-)(例如，其中R9表示任选取代的芳族5元单环杂环基，例如未取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)或未取代的三唑基(例如，三唑-3-基)，或者R9表示任选取代的饱和5元单环杂环基，例如2-吡咯烷酮基(例如，2-吡咯烷酮-5-基或2-吡咯烷酮-1-基)或2-唑烷酮基(例如，2-唑烷酮-5-基))，或者R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基(例如，-CH2CH2-)，其中R10和R11中的一个表示氢，另一个表示C1-6烷基例如-CH3或-CH(CH3)2(例如，R3表示-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2)、或-C(＝O)-C1-6烷基例如-C(＝O)-CH3(例如，R3表示-CH2CH2NH-C(＝O)-CH3)、或R6(例如，其中R6表示任选取代的4元饱和杂环(例如，氧杂环丁烷基))；n为2、3或4；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在一个实施方案中，提供了式(I-C)的化合物，包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中：
R2表示C1-4烷氧基(例如CH3O-)或卤素(例如氟)；R3表示被R9取代的C1-4烷基(例如，-CH2-)(例如，其中R9表示任选取代的芳族5元单环杂环基，例如未取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基))，或者R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基(例如，-CH2CH2-)，其中R10和R11中的一个表示氢，另一个表示C1-6烷基例如-CH3(例如，R3表示-CH2CH2NHCH3)；特别是R3表示被R9取代的C1-4烷基(例如，-CH2-)(例如，其中R9表示任选取代的芳族5元单环杂环基，例如未取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基))；n为2、3或4，特别是3；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在一个实施方案中，提供了式(I-C)的化合物，包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中：
R2表示C1-4烷氧基(例如CH3O-)或卤素(例如氟)；和
R3表示羟基C1-6烷基(例如，-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH)、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基(例如，-CH2CHOHCH2OCH3)、羟基卤代C1-6烷基(例如，-CH2CHOHCF3)、被R9取代的C1-6烷基(例如，C1-4烷基)(例如，其中R9表示任选取代的芳族5或6元单环杂环基，例如任选取代的咪唑基、嘧啶基或吡嗪基)、被-NR10R11取代的C1-6烷基(例如，C1-4烷基)，其中R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基(例如，氢、异丙基或-CH2CF3)、C2-6炔基(例如，-CH2-C≡C-H)或被R9取代的C2-6炔基(例如，-CH2-C≡C-)(例如，R9表示含有一个或两个氮杂原子的任选取代的芳族6-元单环杂环基，例如吡啶基)；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在一个实施方案中，提供了式(I-D)的化合物，包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中：
R2表示C1-4烷氧基(例如CH3O-)或卤素(例如氟)；和
R3表示被-NR10R11取代的C1-6烷基(例如，C1-4烷基)，其中R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基和卤代C1-6烷基(例如，氢、异丙基或-CH2CF3)(例如，R3表示-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2)；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(I-C)的化合物：
其中n、R1、R2和R3如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为式(I-C)的化合物：
其中n、R1、R2和R3如本文所定义。
在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物中的任何一个
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物中的任何一个
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物中的任何一个
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
为了避免混淆，应理解的是，随时可能，对于一个取代基的每一个通用和具体的优先选项、实施方案和实例可与本文定义的一个或多个(优选，所有)其它取代基的每一个通用和具体的优先选项、实施方案和实例组合，并且所有这些实施方案包括在本申请中。
用于制备式(I)的化合物的方法
除非上下文另外说明，否则在该部分中，如在本申请的所有其它部分中，提及式(I)还包括本文定义的所有其它亚组及其实例。
通常，其中Y为D(E为键)的式(I-A)的化合物(所述化合物用式(I-Aa)表示)可根据以下反应流程1制备。
*说明：在本文化学结构式中，alkyl表示烷基；halo表示卤素；
流程1
在流程1中，在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠或Cs2CO3)、合适的配体(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂或溶剂混合物(例如二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚和水或N-甲基-吡咯烷酮或二氧杂环己烷和N-甲基-吡咯烷酮)存在下，式(IV)的中间体与式(V)的中间体反应，得到式(VI)的中间体。或者，在合适的溶剂(例如醇，例如，正丙醇)存在下，任选在合适的酸(例如盐酸)存在下，式(IV)的中间体与式(V)的中间体反应。或者，在双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)存在下，式(IV)的中间体与式(V)的中间体反应。在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)存在下，所述式(VI)的中间体可随后与式(VII)的中间体反应，其中W3表示合适的离去基团(例如卤素，例如，溴)，并且其中Rx和Ry表示C1-4烷基，Rz表示C1-4烷基或苯基，例如Rx和Ry表示CH3，Rz表示C(CH3)3或苯基，得到式(VIII)的中间体。还可进行这种类型的反应，以在R3定义内在适当的R9环上或在适当的D部分上引入-C1-6烷基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz)基团。在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，所得到的中间体可随后与四丁基氟化铵反应，得到式(I)的化合物，其中适当的R9环被羟基C1-6烷基取代，或者适当的D部分被羟基C1-6烷基取代。在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的配体(例如外消旋-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘基或2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)、合适的碱(例如Cs2CO3)和合适的溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷或二氧杂环己烷)存在下，式(VIII)的中间体或其中R1取代基携带合适的保护基团的式(VIII)的中间体还可通过式(IV)的中间体或其中R1取代基携带合适的保护基团的式(IV)的中间体与式(XXIII’)的中间体反应来制备，其中R3d’表示-C1-6烷基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz)。在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与四丁基氟化铵反应，式(VIII)的中间体可转化为式(I)的化合物，其中R3表示-C1-6烷基-OH，所述化合物用式(I-Aa-a)或其中R1取代基携带合适的保护基团的式(I-Aa)的化合物表示。在合适的酸(例如乙酸或HCl)和合适的溶剂(例如四氢呋喃或二氧杂环己烷)存在下，还可进行这种类型的反应。或者，在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)存在下，式(VI)的中间体可与式(VII’)的中间体反应，其中W3表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴等)，得到式(XXV)的中间体，在合适的酸(例如HCl)和合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇或异丙醇)存在下，其可随后脱保护，以得到式(I-Aa-a)的化合物。在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或N,N-二甲基-4-氨基吡啶)和合适的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)存在下，式(I-Aa-a)的化合物或其中R1取代基携带合适的保护基团的式(I-Aa-a)的化合物可与甲磺酰氯反应，以得到式(IX)的中间体(甲磺酸酯衍生物)或式(IX’)的中间体(氯化物衍生物)或式(IX)或其中R1取代基携带合适的保护基团的(IX’)的中间体。特别是，这种类型的反应用于制备式(IX)或(IX’)的中间体，其中C1-6烷基表示C3-6烷基。对于式(IX)或(IX’)的中间体的一些变体，例如，其中C1-6烷基表示C1-2烷基，可优选在非碱性条件下进行反应。式(IX)或(IX’)的中间体可随后与式(X)的中间体反应，以得到式(Ia)的化合物，其中R3表示被NR10R11取代的C1-6烷基，所述化合物用式(I-Aa-b)或其中R1取代基携带合适的保护基团的式(I-Aa-b)的化合物表示。该反应可任选在合适的碱(例如三乙胺、K2CO3、Na2CO3或氢化钠)并任选合适的溶剂(例如乙腈、四氢呋喃、二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷酮、合适的醇例如1-丁醇等)存在下进行。还可与式(X)的中间体的合适的盐(例如，式(X)的中间体的HCl盐)进行这种类型的反应，或者可在碘化钾存在下进行。采用这种方式，可得到其中R3表示碘C1-6烷基的化合物。在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与合适的酸(例如三氟乙酸)反应，其中R1取代基携带合适的保护基团的式(Ia-b)的化合物可转化为式(I-Aa-b)的化合物。
在合适的溶剂(例如乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮或醇例如1-丁醇)存在下，任选在碘化钾或合适的碱(例如Na2CO3、K2CO3或三乙胺)存在下，式(IX)的中间体还可与在R9定义内的合适的含氮环反应，所述环用式(XXI)或式(XXI)的中间体的合适的盐表示，得到式(I-Aa-d)的化合物。在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如二甲基乙酰胺)存在下，式(IX)的中间体还可与式(X-a)的中间体反应，其中P表示合适的保护基团例如-C(＝O)-O-C(CH3)3，得到式(XXX)的中间体，在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)和合适的溶剂(例如二氯甲烷或醇例如甲醇)存在下，其可脱保护为式(I-Aa-b-1)的化合物。在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)存在下，式(XXX)的中间体还可通过式(VI)的中间体与式W6-C1-6烷基-NR10P的中间体反应而制备，其中W6表示合适的离去基团，例如卤素(例如，溴等)或-O-S(＝O)2-CH3，并且P如上定义。或者，式(I-Aa-d)或(I-Aa-b-1)的化合物还可分别通过式(VI)的中间体与式W6-C1-6烷基-N环或W6-C1-6烷基-NHR10的中间体反应而制备，其中W6如上定义。
在合适的碱(例如氢化钠、Cs2CO3、叔丁醇钾或氢氧化钾)、任选合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、水或乙腈)存在下，式(VI)的中间体可与W6-R3d反应，其中W6表示合适的离去基团，例如卤素(例如，溴、氯等)或-O-S(＝O)2-CH3或对甲苯磺酸酯，和R3d表示任选取代的C1-6烷基，例如-CH2-C3H5，得到式(I-Aa-c)的化合物。采用这种方式，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过式(VI)的中间体与二甲基氨磺酰氯反应，还可制备其中R3表示-S(＝O)2-N(CH3)2的式(I-Aa-c)的化合物。这种类型的反应还可用于制备中间体，其中R3d部分被适当的保护基团(例如三苯基甲基或-CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3)保护，在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)中，其可随后脱保护为式(I-Aa-c)的化合物，或者在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与合适的相转移剂(例如四丁基氟化铵)反应。这种类型的反应还可用于制备式(I-Ba)的化合物(参见下文)。
在合适的碱(例如氢化钠、Cs2CO3或氢氧化钾)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或水)存在下，通过式(VI)的中间体与式(XXII)的中间体反应，可制备其中R3d表示-CH2-C(OH)(R’)(R”)的式(I-Aa-c)的化合物(其中R’表示任选取代的C1-4烷基，R”表示氢或任选取代的C1-4烷基)，所述化合物用式(I-Aa-c-1)表示。这种类型的反应还可用于制备式(I-Bb)的化合物。
这种类型的反应还可用于在D部分上引入-CH2-C(OH)(R’)(R”)基团。
根据以下反应流程1A，还可制备其中R11为被氨基取代的C1-6烷基的式(I-Aa-b)的化合物，所述化合物用式(I-Aa-b-2)表示。
流程1A
在流程1A中，在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，式(I-Aa-b-1)的化合物与N-(卤代C1-6烷基)邻苯二甲酰亚胺反应，得到式(XXXVI)的中间体，在合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)存在下，通过与肼反应，式(XXXVI)的中间体可转化为式(I-Aa-b-2)的化合物。
根据反应流程1B，可制备其中R3表示任选取代的C2-6炔基的式(I-Aa)的化合物，所述化合物用式(I-Aa-k)表示。
流程1B
在流程1B中，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，式(VI)的中间体与式W11-R3e的中间体反应，其中R3e表示任选取代的C2-6炔基，W11表示合适的离去基团，例如卤素(例如，氯)或-O-S(＝O)2-CH3。在合适的碱(例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过相应的醇衍生物与甲磺酰氯反应，可制备中间体W11-R3e(其中W11表示-O-S(＝O)2-CH3)。
根据以下反应流程1C，可制备其中R3e表示被羟基取代的C2-6炔基的式(I-Aa-k)化合物，所述化合物用式(I-Aa-k-1)表示。
流程1C
在流程1C中，在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，式(VI)的中间体与式(XXXVIII)的中间体反应，得到式(VIII’)的中间体，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与合适的酸(例如三氟乙酸)反应，式(VIII’)的中间体转化为式(I-Aa-k-1)的化合物。在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，该反应还可使用四丁基氟化铵进行。
或者，代替式(XXXVIII)的中间体，还可使用卤代-C2-6炔基-O-Si(Rx)(Ry)(Rz)。
根据以下反应流程1D，可制备其中R3e表示C2-6炔基的式(I-Aa-k)的化合物，所述化合物用式(I-Aa-k-2)表示。
流程1D
在流程1D中，在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇等)存在下，通过使式(XXXXII)的中间体脱保护，制备式(I-Aa-k-2)的化合物。在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过式(VI)的中间体与W13-C2-6炔基-Si(CH3)3反应，可制备所述式(XXXXII)的中间体(其中W13为合适的离去基团，例如卤素)。
根据以下反应流程1E，可制备其中R3表示被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的乙基的式(I-Aa)的化合物，所述化合物用式(I-Aa-l)表示。
流程1E
在流程1E中，在合适的催化剂(例如三-正丁基膦)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，式(VI)的中间体与乙烯基膦酸二(C1-6烷基)酯反应，得到式(Ia-I)的化合物。
式(IV)的中间体可根据以下反应流程2制备。
流程2
在流程2，适用以下反应条件：
1：在合适的离去基团引入剂(例如N-溴琥珀酰亚胺)和合适的溶剂(例如氯仿)存在下，Wa表示合适的离去基团，例如卤素，例如，氯。
2：在合适的催化剂(例如双(三-叔丁基-膦)合钯(0))、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下。
3：在合适的酸(例如HBr/乙酸)存在下。
4：在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)合钯)、合适的碱(例如Na2CO3)和合适的溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷和水)存在下。
5：在合适的离去基团引入剂(例如POCl3)存在下。
式(IV)的中间体还可根据以下反应流程2A制备。
流程2A
在流程2A中，适用以下反应条件：
1：在POCl3和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或1,2-二氯乙烷)存在下。
2：在合适的催化剂(例如四(三苯基膦)合钯)、合适的碱(例如Na2CO3)和合适的溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷和水、二甲基醚)存在下。或者
3：在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下。
通常，根据在流程3中的以下反应，可制备其中Y为D(E为键)的式(I-B)的化合物，所述化合物用式(I-Ba)表示。
流程3
在流程3中，在合适的碱(例如氢氧化钾或氢化钠)和任选的合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)和合适的溶剂(例如2-甲基四氢呋喃和水或N,N-二甲基甲酰胺)存在下，式(VI)的中间体可与W6-R3反应，其中W6表示合适的离去基团，例如卤素(例如，溴等)或-O-S(＝O)2-CH3或对甲苯磺酸酯，得到式(I-Ba)的化合物。
在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，式(VIII)的中间体可与四丁基氟化铵反应，得到式(I-Aa-a)的化合物。这种类型的反应还可用于制备式(I-Ba-a)的化合物。
根据以下反应流程4，其中D为含有氮原子的环部分的式(VIII’)的中间体可进一步反应。
流程4
在流程4中，D’N部分表示其中D环部分含有氮原子的-D部分。在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与W12-C1-6烷基-卤素反应(其中W12表示合适的离去基团，例如卤素(例如，氯))，其中D表示D’NH的式(VIII’)的中间体(所述中间体用式(VIII’-a)表示)可转化为式(VIII’-b)的中间体。在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，通过与R6反应，所述式(VIII’-b)的中间体可转化为式(VIII’-c)的中间体。当在式(VIII’-c)的中间体中，R6携带羟基，如在式(VIII’-c-1)的中间体中，则在合适的碱(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与C1-6烷基-C(＝O)-W12反应，所述羟基可被合适的保护基团P(例如-O-C(＝O)-C1-6烷基)保护，得到式(VIII’-c-2)的中间体，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与四丁基氟化铵反应，式(VIII’-c-2)的中间体可转化为式(XXXIX)的中间体。在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与甲磺酰氯反应，所述式(XXXIX)的中间体可转化为式(XXXX)的中间体，其中Ru表示-SO2CH3。特别是，这种类型的反应用于制备其中C1-6烷基表示C3-6烷基的式(XXXX)的中间体。对于式(XXXX)的中间体的一些变体，例如，其中C1-6烷基表示C1-2烷基，可优选在非碱性条件下进行反应。通过与式(X)的中间体在合适的溶剂(例如乙腈)中反应，式(XXXX)的中间体可转化为式(XXXXI)的中间体。在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇等)存在下，所述式(XXXXI)的中间体可随后脱保护成为式(I-Aa-b-4)的化合物。考虑在本领域技术人员的知识内来识别，所描述的反应还适用于哪一些其它D环部分。
根据在流程1中呈现的反应流程，式(VIII’)的中间体还可反应，以制备本发明的化合物。考虑在专业技术人员的知识内来识别哪一个条件和在D环部分保护基团上R1的哪一个定义可适合进行反应。例如，在R1的定义内的羟基可被叔丁基二甲基甲硅烷基部分保护；在R1的定义内的NH基团可被-C(＝O)-O-C(CH3)3基团保护。
还考虑在专业技术人员的知识内来识别适当的脱保护反应。
式(I-Aa-c)的化合物可或者还根据以下反应流程5制备。
流程5
在流程5中，在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠)和合适的配体(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])存在下，式(IV)的中间体与R3d-NH2反应，得到式(XX)的中间体，在合适的催化剂(例如乙酸钯(II)或Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)))、合适的配体(例如2-二环己基膦基-三-异丙基-联苯或1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])、合适的碱(例如叔丁醇钠)和合适的溶剂(例如乙二醇二甲基醚)存在下，式(XX)的中间体在下一步与式(XIV)的中间体反应。
根据以下反应流程6，可制备其中R3为被5-氨基-134-二唑基或被1,3,4-二唑基或被2(3H)-1,3,4-二唑酮基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
流程6
在流程6中，在合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)存在下，式(I-Ac-1)的化合物与NH2-NH2反应，得到式(XXXI)的中间体，在合适的碱(例如NaHCO3)和合适的溶剂(例如水或二氧杂环己烷)存在下，式(XXXI)的中间体随后在下一步中与W8-CN反应，其中W8表示合适的离去基团，例如卤素(例如，溴)。在1,1’-羰基二咪唑和合适的溶剂(例如二氧杂环己烷)存在下，式(XXXI)的中间体可如在以上流程的步骤1中所描述的进一步反应。或者在原甲酸三甲酯存在下，式(XXXI)的中间体可如在以上流程的步骤2中所描述的反应。在二甲苯存在下，所得到的中间体可如在以上流程的步骤3中所描述的进一步反应。
反应流程6A描述其中R3为被5-甲基-1,2,4-二唑基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物的制备。
流程6A
在流程6A中，适用以下反应条件：
1：在羟胺HCl、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)存在下。
2；在乙醇钠和合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)存在下。
根据以下反应流程7，可制备其中R3为被3,3-二甲基-吗啉取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
流程7
在流程7中，在合适的碱(例如NaH)存在下和在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，式(I-Ac-3)的化合物与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应，得到式(XXXII)的中间体，其中NH2部分被合适的保护基团P(例如-C(＝O)-O-C(CH3)3)保护，在合适的溶剂(例如二氧杂环己烷)和合适的碱(例如NaHCO3)存在下，通过与例如二碳酸二叔丁酯反应，得到式(XXXIII)的中间体。在下一步，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)和合适的碱(例如三乙胺)存在下，所述中间体与甲磺酰氯反应，得到式(XXXIV)的中间体。特别是，这种类型的反应用于制备其中C1-6烷基表示C3-6烷基的式(XXXIV)的中间体。对于式(XXXIV)的中间体的一些变体，例如，其中C1-6烷基表示C1-2烷基，可优选在非碱性条件下进行反应。在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与合适的酸(例如三氟乙酸)反应，式(XXXIV)的中间体转化为式(XXXV)的中间体。在合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇)存在下，通过与合适的碱(例如N,N-二异丙基乙基胺和三乙胺)反应，式(XXXV)的中间体转化为式(I-Ac-4)的化合物。
如以上已显示的，通过使相应的保护的化合物脱保护，可制备式(I)的化合物或上述中间体中的一些。其它保护-脱保护反应如以下反应流程8所示。
流程8
在流程8中，Y’N部分表示其中D环部分含有氮原子的-E-D部分。在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)或合适的脱甲硅烷基化剂(例如四丁基氟化铵)和合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇或四氢呋喃)存在下(步骤2)，通过使式(XXVI)的中间体脱保护，可制备其中R1表示羟基C1-6烷基的式(I)的化合物。在合适的碱(例如氢化钠或K2CO3)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)或乙腈存在下(步骤1)，通过其中R1为氢的式(I)的化合物与式(XXIV)的中间体反应，可制备式(XXVI)的中间体，其中W9表示合适的离去基团(例如卤素，例如溴等)，P表示合适的保护基团，例如-Si(CH3)2(C(CH3)3)或
在合适的肽偶联试剂(例如1-羟基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)(步骤5)存在下，通过式(XXIX)的中间体与式(XXI)的中间体反应，可制备其中R1表示被-C(＝O)-R6取代的C1-6烷基的式(I)的化合物，其中R6为通过氮原子与C(＝O)部分连接的适当的含氮环。在合适的溶剂(例如四氢呋喃或水)存在下(步骤4)，通过式(XXVIII)的中间体与LiOH反应，可制备式(XXIX)的中间体。在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使用式(XXVII)的中间体，通过如在步骤3中所描述的，可制备式(XXVIII)的中间体，其中W9如上定义。
在合适的肽偶联试剂(例如1-羟基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)和合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，由式(XXIX)的中间体起始，通过与NHR4R5反应，步骤6描述式(I)的化合物的制备。
还可使用其它保护-脱保护反应，如在以下反应流程9中概述的。
流程9
在流程9中，适用以下反应条件：
1：在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下。
2：在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠)、合适的配体(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂(例如二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚)存在下。
3：在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠)、合适的配体(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂(例如二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚)存在下。
4：在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下。
5：在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下。
6：在一水合肼和合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)存在下。
7：在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下。
式(I-A)的化合物还可如在以下反应流程10中概述的制备。
流程10
在流程10中，适用以下反应条件：
1：在氰化锌、合适的催化剂(例如四(三苯基膦)合钯)、合适的配体(例如三苯基膦)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下
2：在氯化剂(例如POCl3)存在下
3：在合适的溶剂(例如醇，例如，正丙醇)存在下。
4：在合适的碱(例如氢化钠、Cs2CO3或氢氧化钾)和合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、水或乙腈)存在下
5：在氯化铵和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下
6-7：根据本领域已知的方法，将CN第一水解为酸，接着在合适的偶联剂(例如N-3-(乙基羰基咪唑基(carbonimidoyl))-N1,N1-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(1:1))、合适的肽偶联剂(例如羟基苯并三唑)和合适的溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)存在下，所得到的酸与NH(CH3)(OCH3)反应
8：在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，与合适的格式试剂反应
9：在吡啶和合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)存在下
10：根据本领域已知的方法，将CN水解为酸
11：在合适的偶联剂(例如N-3-(乙基羰基咪唑基(carbonimidoyl))-N1,N1-二甲基-1,3-丙二胺盐酸盐(1:1))、合适的肽偶联剂(例如羟基苯并三唑)和合适的溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)存在下。Rx表示-(CR22R23)s-D。
12：在合适的碱(例如氢化钠、Cs2CO3或氢氧化钾)和合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、水或乙腈)存在下
式(I-A)的化合物还可如在以下反应流程11中概述的制备。
流程11
在流程11中，适用以下反应条件：
1：在氯化剂(例如POCl3)存在下
2：在合适的催化剂(例如二氯双(三苯基膦)合钯(II)和碘化铜)、任选合适的配体(例如三苯基膦)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下
3：在合适的溶剂(例如醇，例如，正丙醇)存在下
4：在合适的碱(例如氢化钠、Cs2CO3或氢氧化钾)和合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、水或乙腈)存在下
5：在合适的碱(例如氢氧化钠)和合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇)存在下
6：在合适的催化剂(例如硫酸铜和L抗坏血酸钠)和合适的溶剂(例如二氧杂环己烷和乙酸)存在下
式(I-A)的化合物还可如在以下反应流程12中概述的制备。
流程12
在流程12中，适用以下反应条件：Rx表示-(CR22R23)s-D，R’表示R22或合适的保护基团，例如苄基
1：在合适的碱(例如碳酸铯)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下
2：在合适的溶剂(例如醇，例如，正丙醇)存在下。或者这样的反应还可在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠或Cs2CO3)、合适的配体(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂或溶剂混合物(例如二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚和水或N-甲基-吡咯烷酮)存在下进行。
3：在合适的碱(例如氢化钠、Cs2CO3或氢氧化钾)和合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、水或乙腈)存在下
4：在R’为合适的保护基团的情况下，根据本领域已知的方法脱保护。
考虑在本领域技术人员的知识内来识别上述对于(I-A)的化合物哪一个反应也适用于式(I-B)的化合物。
还考虑在本领域技术人员的知识内来识别哪一个条件和在分子的哪部分上保护基团可为合适的。例如，在R1取代基或在D部分上的保护基团，或在R3取代基或在R2取代基上的保护基团或它们的组合。技术人员还考虑能识别最可行的保护基团，例如-C(＝O)-O-C1-4烷基或或-Si(CH3)2(C(CH3)3)或-CH2-O-CH2CH2-O-CH3或-CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3。技术人员还考虑能识别最可行的脱保护反应条件，例如合适的酸(例如，三氟乙酸、盐酸)或合适的盐(例如四丁基氟化铵)。还参考在下文的实验部分中描述的实施例。
技术人员还考虑能识别，当R1表示C(＝O)-吗啉基时，在氢化钠和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，所述R1可由-C(＝O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-甲基苯基制备。或者，当R1表示-NH-C(＝O)-吗啉基时，在吗啉和合适的溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下，所述R1可由-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3制备。或者，当R1表示羟基C1-6烷基，例如，-CH2-CH2-OH时，在1MDibal-H的己烷溶液和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，所述R1可由相应的烷氧基羰基中间体(例如，-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3)制备。
本发明还包括氘化化合物。这些氘化化合物可通过在合成过程期间使用适当的氘化中间体制备。例如，在合适的碱(例如碳酸铯)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，通过与碘甲烷-D3反应，式(IV-a)的中间体可转化为式(IV-b)的中间体
式(I)的化合物还可通过本领域已知的反应或官能团转化彼此转化。
例如，在合适的溶剂(例如二氯甲烷、二氧杂环己烷、或醇例如甲醇、异丙醇等)存在下，通过与合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)反应，其中R1表示四氢吡喃基的式(I)的化合物可转化为其中R1表示氢的式(I)的化合物。
任选在合适的碱(例如三乙胺或K2CO3或氢化钠)存在下并任选在合适的溶剂(例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下，通过与式(XXI)的中间体反应，其中R1或R3表示单卤代烷基的式(I)的化合物可转化为其中R1或R3表示C1-6烷基的式(I)的化合物，该C1-6烷基被上文由式(XXI)的中间体定义的环部分取代，并且通过氮原子与C1-6烷基部分连接。对于R3部分，这种类型的反应特别用于制备其中C1-6烷基表示C3-6烷基的化合物。对于化合物的一些变体，例如，其中C1-6烷基表示C1-2烷基，可优选在非碱性条件下进行反应。
在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下和在催化量的醇(例如乙醇)存在下，通过与二乙基氨基三氟化硫反应，其中R1或R3表示C1-6烷基-OH的式(I)的化合物可转化为其中R1或R3表示C1-6烷基-F的式(I)的化合物。同样，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与二乙基氨基三氟化硫反应，其中R1或R3表示被R6或R9取代的C1-6烷基的式(I)的化合物(其中所述R6或R9被OH取代)可转化为其中R1或R3表示被R6或R9取代的C1-6烷基的式(I)的化合物(其中所述R6或R9被F取代)。
在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与LiAlH4反应，其中R1或R3表示被R6或R9取代的C1-6烷基的式(I)的化合物(其中所述R6或R9被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代)可转化为其中R1或R3表示被R6或R9取代的C1-6烷基的式(I)的化合物(其中所述R6或R9被-CH2-OH取代)。
在合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)存在下，通过与一水合肼反应，其中R3表示被1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被氨基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与Cl-S(＝O)2-C1-6烷基反应，其中R1或R3表示被氨基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R1或R3表示被-NH-S(＝O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
或者大过量使用这样的氨基，或者在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-吡咯烷酮)存在下，通过与NHR4R5或NHR10R11反应，其中R1或R3表示被卤素取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R1或R3表示被NR4R5或NR10R11取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。对于R3部分，这种类型的反应特别用于制备其中C1-6烷基表示C3-6烷基的化合物。对于化合物的一些变体，例如，其中C1-6烷基表示C1-2烷基，可优选在非碱性条件下进行反应。
在合适的碱(例如氢化钠或K2CO3或三乙胺或4-二甲基氨基-吡啶或二异丙基胺)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈或二氯甲烷)存在下，通过与多卤代C1-6烷基-W或多羟基C1-6烷基-W或C1-6烷基-W或W-S(＝O)2-NR14R15或W-S(＝O)2-C1-6烷基反应，其中R1表示氢的式(I)的化合物可转化为其中R1表示多卤代C1-6烷基或多羟基C1-6烷基或C1-6烷基或-S(＝O)2-NR14R15或-S(＝O)2-C1-6烷基的式(I)的化合物，其中W表示合适的离去基团，例如卤素(例如溴等)。
在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与W-C1-6烷基-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)反应，其中R1表示氢的式(I)的化合物还可转化为其中R1表示C1-6烷基-OH的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇)存在下，通过与C1-6烷基-乙烯基砜反应，或者在合适的脱质子化剂(例如NaH)和合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)存在下，通过与C1-6烷基-2-溴乙基砜反应，其中R1表示氢的式(I)的化合物还可转化为其中R1表示被-S(＝O)2-C1-6烷基取代的乙基的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与反应，其中R1表示氢的式(I)的化合物还可转化为其中R1表示-CH2-CHOH-CH2 的式(I)的化合物，其中表示在R6定义内的合适的含氮环。
通过与合适的酸(例如HCl)和合适的溶剂(例如二氧杂环己烷、乙腈或醇例如异丙基醇)反应，其中R1表示被R6取代的C1-6烷基(其中所述R6被-C(＝O)-O-C1-6烷基或-S(＝O)2-NR14R15取代)或其中R3表示被R9取代的C1-6烷基(其中所述R9被-C(＝O)-O-C1-6烷基或-S(＝O)2-NR14R15取代)的式(I)的化合物可转化为其中R6或R9未取代的式(I)的化合物。在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与氢氧化钠反应，其中R1表示被R6取代的C1-6烷基(其中所述R6为包含被-CH2-OH取代的氮原子的环部分)或其中R3表示被R9取代的C1-6烷基(其中所述R9为包含被-CH2-OH取代的氮原子的环部分)的式(I)的化合物可转化为其中R6或R9未取代的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与W-C1-6烷基反应(其中W如上定义)，其中R1表示被R6取代的C1-6烷基或R3表示被R9取代的C1-6烷基(其中所述R6或所述R9未被取代)的式(I)的化合物可转化为其中所述R6或所述R9被C1-6烷基取代的式(I)的化合物。
在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与dess-Martin-periodinane反应，其中R1或R3表示羟基C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为相应的羰基化合物。
在合适的溶剂(例如水或醇例如乙醇)存在下，通过与氰化钠反应，其中R1表示被R6取代的C1-6烷基或R3表示被R9取代的C1-6烷基(其中所述R6或所述R9被C1-6烷基-卤素取代)的式(I)的化合物可转化为其中所述R6或所述R9被C1-6烷基-CN取代的式(I)的化合物。
在合适的溶剂(例如四氢呋喃或醇例如甲醇)存在下，通过与甲醛或丙酮和NaBH3CN反应，其中R1表示被R6取代的C1-6烷基(其中所述R6未被取代)或其中R3表示被R9取代的C1-6烷基(其中所述R9未被取代)的式(I)的化合物可转化为其中R6或R9被-CH3或-CH(CH3)2取代的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如氢化钠))和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与W-C1-6烷基反应，其中R1含有被OH取代的R6取代基或其中R3含有被OH取代的R9取代基的式(I)的化合物可转化为其中R6或R9取代基被C1-6烷氧基取代的式(I)的化合物。
通过与合适的酸(例如盐酸)反应，其中R1含有被C1-6烷氧基取代的R6取代基或其中R3含有被C1-6烷氧基取代的R9取代基的式(I)的化合物可转化为其中R6或R9取代基被-OH取代的式(I)的化合物。
通过与NHR14R15在合适的溶剂(例如1-甲基-吡咯烷酮)中反应，其中R1含有被卤素取代的R6取代基或其中R3含有被卤素取代的R9取代基的式(I)的化合物可转化为其中R6或R9取代基被-NR14R15取代的式(I)的化合物。
在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与LiOH反应，其中R3表示被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被COOH取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。在合适的肽偶联试剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl和1-羟基苯并三唑)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与NH(Si(CH3)3)2或MeNH3 +Cl-或NHR10R11反应，所述其中R3表示被COOH取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被-C(＝O)-NH2或-C(＝O)-NHCH3或-C(＝O)NR10R11取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。在合适的溶剂(例如甲苯和庚烷)存在下，通过在N2下与乙二胺和三甲基铝反应，其中R3表示被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物还可转化为其中R3表示被4,5-二氢-咪唑-2-基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。在羰基二咪唑和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与二甲基羟胺反应，其中R3表示被COOH取代的C1-6烷基的式(I)的化合物还可转化为其中R3表示被-C(＝O)-N(CH3)(OCH3)取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
通过与合适的酸(例如三氟乙酸)和合适的溶剂(例如二氧杂环己烷或水)反应，其中R3表示被取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被2个OH取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。任选在合适的碱(例如氢化钠或Na2CO3或三乙胺)、合适的添加剂(例如KI)存在下，并且在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或醇例如1-丁醇或乙醇)存在下，通过与NH2R10R11(任选盐形式，例如NHR10R11+Cl-)反应，其中R3表示被取代的C1-6烷基的式(I)的这些化合物还可转化为其中R3表示被OH和NR10R11取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
在合适的溶剂(例如乙醚或四氢呋喃)存在下，通过与碘甲烷和Mg粉反应，其中R3表示被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-3烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被-C(CH3)2-OH取代的C1-3烷基的式(I)的化合物。
通过与LiAlH4在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中反应，其中R3表示被-C(＝O)-O-C1-6烷基取代的C1-5烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被-OH取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与Cl-C(＝O)-C1-6烷基反应，其中R3表示被-OH取代的C1-5烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被-O-C(＝O)-C1-6烷基取代的C1-5烷基的式(I)的化合物。
通过与高锰酸钾和合适的溶剂(例如丙酮或水)反应，其中R3表示-CH2-CH＝CH2的式(I)的化合物可转化为其中R3表示-CH2-CHOH-CH2-OH的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如吡啶)和合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)存在下，通过与羟胺反应，其中R3表示被-C(＝O)-C1-4烷基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被-C(C1-4烷基)＝N-OH取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
在合适的肽偶联试剂(例如1-羟基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基)丙基)碳二亚胺)存在下，任选在合适的碱(例如三乙胺)存在下，通过与相应的COOH类似物(例如，R6-COOH或CF3-C(CH3)(OH)-COOH等)反应，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被-NH-C(＝O)-R6或被-NH-C(＝O)-C1-6烷基或被-NH-C(＝O)-多羟基C1-6烷基或被-NH-C(＝O)-多卤代C1-6烷基或被-NH-C(＝O)-多羟基多卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与三氟乙酸酐反应，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的所述式(I)的化合物还可转化为其中R3表示被NH-C(＝O)-CF3取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二氧杂环己烷)存在下，通过与多卤代C1-6烷基-W(其中W如上定义，例如，碘-2-氟乙烷)反应，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的所述式(I)的化合物还可转化为其中R3表示被-NH-多卤代C1-6烷基(例如，-NH-CH2-CH2-F)取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。在合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)、合适的酸(例如乙酸)和合适的溶剂(例如1,2-二氯乙烷)存在下，通过与适当的R6反应，其中R3表示被NH2取代的C1-6烷基的所述式(I)的化合物还可转化为其中R3表示被-NH-R6或-N(R6)2(其中R6表示例如氧杂环丁烷)取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与叠氮化钠和NH4 +Cl-反应，其中R3表示被氰基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被四唑基取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
在CuI和合适的碱(例如二异丙基胺)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，通过与叠氮基乙酸乙酯反应，其中R3表示-CH2-C≡CH的式(I)的化合物可转化为其中R3表示的式(I)的化合物。
在合适的催化剂(例如CuSO4和L抗坏血酸钠)、合适的酸(例如乙酸)和合适的溶剂(例如二氧杂环己烷)存在下，通过与叠氮化钠和甲醛反应，其中R3表示-CH2-C≡CH的式(I)的化合物可转化为其中R3表示的式(I)的化合物。
在合适的催化剂(例如二氯双(三苯基膦)合钯)、合适的助催化剂(例如CuI)、合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二甲基亚砜)存在下，通过与W-R9(其中W如上定义)反应，其中R3表示C2-6炔基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被R9取代的C2-6炔基的式(I)的化合物。
在合适的溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下，通过与NHR14R15反应，其中R3包含被卤素取代的R9的式(I)的化合物可转化为其中R3包含被-NR14R15取代的R9的式(I)的化合物。
在合适的催化剂(例如钯/碳)和合适的溶剂(例如乙酸乙酯)存在下，其中R3包含C2-6炔基的式(I)的化合物可氢化为其中R3包含C2-6烷基的式(I)的化合物。
在合适的催化剂(例如Lindlar催化剂)和合适的溶剂(例如乙酸乙酯)存在下，其中R3包含C2-6炔基的式(I)的化合物可氢化为其中R3包含C2-6烯基的式(I)的化合物。
在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与溴三甲基硅烷反应，其中R3表示被-P(＝O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被-P(＝O)(OH)2取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
通过与合适的还原剂(例如LiAlH4)在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中反应，其中R9取代基被＝O取代的式(I)的化合物可转化为相应的还原的R9取代基。
在合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇)存在下，通过与合适的还原剂(例如硼氢化钠)反应，其中R3表示被-C(＝O)-R9取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被羟基和R9取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)存在下，通过与相应的W-(C＝O)-任选取代的C1-6烷基(其中W表示合适的离去基团，例如卤素(例如，氯等)反应，其中R3包含-NHR10的式(I)的化合物可转化为其中R3包含-NR10-(C＝O)-任选取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与1-氯乙基氯甲酸酯反应，其中R3表示被NR10(苄基)取代的C1-6烷基的式(I)的化合物可转化为其中R3表示被NHR10取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，通过与碘甲烷反应，其中R1表示未取代的哌啶的式(I)的化合物可转化为其中R1表示1-甲基-哌啶的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，通过与任选取代的C1-6烷基-W(其中W表示合适的离去基团，例如卤素(例如溴等))反应，其中R1表示氢的式(I)的化合物可转化为其中R1表示任选取代的C1-6烷基的式(I)的化合物。
在合适的催化剂(例如Pd2(dba)3)和合适的配体(例如1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)存在下，在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与氰化锌反应，其中R2表示卤素(例如，溴)的式(I)的化合物可转化为其中R2表示氰基的式(I)的化合物。
在NH3和镍存在下，通过氢化，为氰基的所述R2取代基可转化为-CH2-NH2。
在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，通过与三溴化硼反应，其中R2表示-OCH3的式(I)的化合物可转化为其中R2表示-OH的式(I)的化合物。
在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，通过与甲基碘反应，其中R2表示-OH的式(I)的化合物可转化为其中R2表示-OCH3的式(I)的化合物。
通过与三氟乙醛甲基半缩酮反应，其中R2表示氢的式(I)的化合物可转化为其中R2表示-CHOH-CF3的式(I)的化合物。
对于转化反应，也参考在下文实验部分中描述的实施例。
本发明的再一个方面为一种用于制备本文定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(i)在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)存在下，使式(XXX)的化合物脱保护，其中P表示合适的保护基团，例如丁氧基羰基-基团(-CO2C(CH3)3)；
(ii)在合适的碱(例如氢化钠)存在下和/或在溶剂(例如乙腈，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)存在下或不存在溶剂下，使式(IX)或(IX’)的化合物或其被保护的形式：
(IX'):Ru为Cl
与适当取代的胺或其反应性衍生物(例如NHR10R11(X)、NHR10P(X-a)或(XXI))例如在密封的容器中反应；或
(iii)在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)存在下，使式(VI)的化合物或其被保护的形式：
与式W6-C1-6烷基-NR10P(其中P表示合适的保护基团，并且W6表示合适的离去基团，例如卤素(例如，溴等)或-O-S(＝O)2-CH3)的化合物反应，接着除去P并任选除去任何其它存在的保护基团；或
(iv)在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)存在下，使式(VI)的化合物或其被保护的形式：
与式W6-C1-6烷基-NHR10(其中W6表示合适的离去基团，例如卤素(例如，溴等)或-O-S(＝O)2-CH3)的化合物反应；
(v)在合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)存在下，使式(XXXVI)的化合物
与肼反应；
(vi)在合适的溶剂(例如乙腈)存在下，使式(IX-1)的化合物(其中Ru表示-O-S(＝O)2-CH3)
与式(X)的中间体反应；
(vii)在合适的碱(例如NaH)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下，使式(VI)的化合物
与式W11-R3b(其中R3b表示任选取代的C2-6炔基，并且W11表示合适的离去基团，例如卤素(例如，氯)或-O-S(＝O)2-CH3)的中间体反应；
(viii)在合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，使式(VIII’)(其中Rx和Ry表示C1-4烷基，并且Rz表示C1-4烷基或苯基)的化合物
与合适的酸(例如三氟乙酸)反应；
(viii)在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇等)存在下，使式(XXXXII)的化合物脱保护
(ix)在合适的催化剂(例如三-正丁基膦)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，使式(VI)的化合物
与乙烯基膦酸二(C1-6烷基)酯反应；
(x)在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇等)存在下，使式(XXXXI)的化合物脱保护，其中D’N部分表示其中D部分含有氮原子的D部分
(xi)在合适的碱(例如NaHCO3)和合适的溶剂(例如水或二氧杂环己烷)存在下，使式(XXXI)的化合物
与W8-CN(其中W8表示合适的离去基团，例如卤素(例如，溴))，反应；
(xii)在合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇)存在下，使式(XXXV)的化合物
与合适的碱(例如N,N-二异丙基乙基胺和三乙胺)反应；
(xiii)在合适的酸(例如HCl或三氟乙酸)或合适的脱甲硅烷基化剂(例如四丁基氟化铵)和合适的溶剂(例如醇，例如，甲醇或四氢呋喃)存在下，使式(XXVI)的化合物脱保护，其中P表示合适的保护基团，例如-O-Si(CH3)2(C(CH3)3)或其中Y’N表示其中D环部分含有氮原子的-E-D部分
(xiv)在合适的肽偶联试剂(例如，1-羟基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)存在下，使式(XXIX)的化合物(其中Y’N表示其中D环部分含有氮原子的-E-D部分)与式(XXI)的化合物反应
(xv)在合适的肽偶联试剂(例如1-羟基-苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl)和合适的碱(例如三乙胺)和合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，使式(XXIX)的化合物(其中Y’N表示其中D环部分含有氮原子的-E-D部分)与NHR4R5反应
(xvi)在合适的碱(例如K2CO3)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)存在下，使以下化合物
与NHR7R8反应；
(xvii)在一水合肼和合适的溶剂(例如醇，例如，乙醇)存在下，使以下化合物脱保护
(xvii)在合适的碱(例如氢化钠、Cs2CO3、叔丁醇钾或氢氧化钾)、任选合适的相转移剂(例如四丁基溴化铵)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、水或乙腈)存在下，使式(VI)的中间体
与W6-R3d反应，其中W6表示合适的离去基团，例如卤素(例如，溴、氯等)或-O-S(＝O)2-CH3或对甲苯磺酸酯，和R3d表示任选取代的C1-6烷基，例如-CH2-C3H5，
其中所述变量如本文所定义；并任选随后将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物。
再一个实施方案为用于合成式(VI)的化合物的方法，其中：
在合适的催化剂(例如乙酸钯(II))、合适的碱(例如叔丁醇钠或Cs2CO3)、合适的配体(例如1,1'-[1,1'-联萘]-2,2'-二基双[1,1-二苯基膦])和合适的溶剂或溶剂混合物(例如二氧杂环己烷或乙二醇二甲基醚和水)存在下，使式(IV)的化合物与式(V)的中间体反应。
或者，在合适的溶剂(例如醇，例如，异丙醇)存在下并任选在合适的酸(例如盐酸)存在下，使式(IV)的化合物与式(V)的中间体反应。
或者，在合适的脱质子化剂(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂)存在下，在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)存在下，使式(IV)的化合物与式(V)的中间体反应。
在再一个实施方案中，本发明提供一种新的中间体。在一个实施方案中，本发明提供一种如本文描述的新的中间体。在另一实施方案中，本发明提供一种新的式(VI)或式(IX)的中间体。
在一个实施方案中，本发明还涉及具有下式的化合物：
包括其任何立体化学异构形式；
其中Y表示-CR18＝N-OR19或-D’或-E’-D；
D’表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
其中E’表示-(CR22R23)n-、被R22任选取代的C2-4烯二基、被R22任选取代的C2-4炔二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-O-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-O-、-S(O)m-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-S(O)m-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-；和
其中D、R2和n如以上对于式(I)的化合物所定义；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
其药学上可接受的盐、溶剂合物或衍生物
在该部分中，与在本申请的所有其它部分中一样，除非上下文另外说明，否则提及式(I)包括提及本文定义的所有其它亚组、优先选择、实施方案及其实例。
除非另外指定，否则提及具体化合物还包括离子形式、其盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式，例如，如以下讨论的；优选，离子形式，或其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物；和更优选，离子形式，或其盐或互变异构体或溶剂合物或被保护的形式，甚至更优选它们的盐或互变异构体或溶剂合物。许多式(I)的化合物可以盐形式存在，例如酸加成盐，或者在某些情况下，有机和无机碱的盐，例如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐在本发明的范围内，并且提及式(I)的化合物包括化合物的盐形式。应认识到，提及“衍生物”包括提及离子形式、其盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式。
根据本发明的一方面，提供了一种本文定义的化合物或其盐、互变异构体、N-氧化物或溶剂合物。根据本发明的再一个方面，提供了一种本文定义的化合物或其盐或溶剂合物。提及本文定义的式(I)的化合物及其亚组在它们的范围内包括化合物的盐或溶剂合物或互变异构体或N-氧化物。
本发明的化合物的盐形式通常为药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在Berge等人(1977)"Pharmaceutically AcceptableSalts(药学上可接受的盐)"J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中讨论。然而，不是药学上可接受的盐还可作为中间体形式制备，其可随后转化为药学上可接受的盐。这样的非药学上可接受的盐形式也形成本发明的一部分，其可例如用于纯化或分离本发明的化合物。
本发明的盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法合成，例如描述于Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(药物盐：性质、选择和应用)，P.Heinrich Stahl(编辑)，CamilleG.Wermuth(编辑)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388页，2002年8月的方法。通常，这些盐可通过游离酸或碱形式的这些化合物与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应而制备；通常，使用非含水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明的化合物可作为单盐或二盐存在，取决于由其形成盐的酸的pKa。
酸加成盐可由各种各样的酸形成，包括无机和有机酸二者。酸加成盐的实例包括与选自以下的酸形成的盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、已酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如，D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如，L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸(例如，(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲磺酸、萘磺酸(例如，萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如，对甲苯磺酸)、十一烯酸和戊酸以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。
一组特定的盐包括由以下酸形成的盐：乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟基乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸酯)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。另一组酸加成盐包括由以下酸形成的盐：乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、柠檬酸、DL-乳酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸、谷氨酸、DL-苹果酸、甲磺酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸和酒石酸。
如果化合物为阴离子，或具有可为阴离子的官能团(例如，-COOH可为-COO-)，则可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子例如Na+和K+，碱土金属阳离子例如Ca2+和Mg2+，和其它阳离子例如Al3+。合适的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即，NH4 +)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。
一些合适的取代的铵离子的实例为衍生自以下的那些：乙基胺、二乙基胺、二环己基胺、三乙胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄基胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇以及氨基酸例如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的一个实例为N(CH3)4 +。
当式(I)的化合物含有胺官能团时，这些可形成季铵盐，例如根据技术人员公知的方法，通过与烷基化剂反应。这样的季铵化合物在式(I)的范围内。含有胺官能团的式(I)的化合物还可形成N-氧化物。本文中提及含有胺官能团的式(I)的化合物还包括N-氧化物。当化合物含有若干胺官能团时，一个或多于一个氮原子可被氧化，以形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例为叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可通过用氧化剂(例如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺而形成，参见例如Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，JerryMarch，第4版，Wiley Interscience，页。更特别是，N-氧化物可通过L.W.Deady(Syn.Comm.(1977)，7，509-514)的程序制备，其中胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应。
本发明的化合物可形成溶剂合物，例如与水(即，水合物)或常见的有机溶剂。本文使用的术语“溶剂合物”指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合物。该物理缔合物涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物能分离，例如当将一种或多种溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。术语“溶剂合物”旨在包括溶液相和可分离的溶剂合物二者。合适的溶剂合物的非限制性实例包括本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等组合。本发明的化合物当在溶液中时可发挥它们的生物学作用。
溶剂合物在药物化学中为公知的。它们对于用于制备物质的方法可为重要的(例如，关于它们的纯化，物质的储存(例如，其稳定性)和处理物质的容易性，并且通常形成作为化学合成的分离或纯化阶段的一部分。本领域技术人员可借助标准和长期使用的技术来确定通过用于制备给定化合物的分离条件或纯化条件是否已形成水合物或其它溶剂合物。这样的技术的实例包括热解重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X-射线结晶学(例如，单晶X-射线结晶学或X-射线粉末衍射)和固态NMR(SS-NMR，也称为幻角自旋NMR或MAS-NMR)。这样的技术与NMR、IR、HPLC和MS一样成为专业化学师的标准分析工具试剂盒的一部分。或者技术人员可使用结晶条件特意形成溶剂合物，其包括特定的溶剂合物所需的一定量的溶剂。随后上述标准方法可用于建立是否已形成溶剂合物。式(I)还包括化合物的任何复合物(例如，化合物的包含复合物或包合物，例如环糊精，或金属的络合物)。
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物(结晶)或无定形形式，因此旨在包括在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以多种不同的几何异构和互变异构形式存在，并且提及式(I)的化合物包括所有这些形式。为了避免混淆，当化合物可以若干几何异构或互变异构形式中的一种存在并且仅具体描述或显示一种时，然而所有其它的包括在式(I)中。互变异构形式的其它实例包括例如，酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如，在以下互变异构对中：酮/烯醇(以下说明)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式-硝基。
当式(I)的化合物含有一个或多个手性中心并且可以两种或更多种光学异构体形式存在时，除非上下文另外要求，否则提及式(I)的化合物包括其所有光学异构形式(例如，对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，作为单个光学异构体或两种或更多种光学异构体的混合物(例如，外消旋混合物)。光学异构体可通过它们的光学活性(即，作为+和-异构体，或d和l异构体)表征和鉴定，或者它们可使用Cahn，Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法关于它们的绝对立体化学来表征，参见Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，Jerry March，第4版，John Wiley&Sons，纽约，1992，第109-114页，还参见Cahn，Ingold&Prelog(1966)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,5,385-415。光学异构体可通过多种技术分离，包括手性层析法(在手性载体上层析法)，并且这样的技术为本领域技术人员公知的。作为手性层析法的备选，光学异构体可通过与手性酸形成非对映异构盐而分离，所述手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-杏仁酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸，通过优先结晶随后解离盐来分离非对映异构体，以得到游离碱的单个对映异构体。
当式(I)的化合物作为两种或更多种光学异构形式存在时，在一对对映异构体中，一个对映异构体可比起另一个对映异构体呈现优势，例如，关于生物学活性。因此，在某些情况下，可期望使用一对对映异构体中的仅一个或多个非对映异构体中的仅一个用作治疗剂。因此，本发明提供含有具有一个或多个手性中心的式(I)的化合物的组合物，其中至少55％(例如，至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)的化合物作为单个光学异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)存在。在一个通用实施方案中，式(I)的化合物总量的99％或更多(例如，基本上所有的)可作为单个光学异构体(例如，对映异构体或非对映异构体)存在。当鉴定特定的异构形式(例如，S构型或E异构体)时，这意味着所述异构形式基本上不含一种(或多种)其它异构体，即，所述异构形式以本发明化合物总量的至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多(例如，基本上所有的)存在。
本发明的化合物包括具有一个或多个同位素取代的化合物，并且提及具体元素在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，提及氢在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，提及碳和氧在它们的范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可为放射性或非放射性的。在本发明的一个实施方案中，化合物不含放射性同位素。这样的化合物优选用于治疗应用。然而，在另一实施方案中，化合物可含有一个或多个放射性同位素。含有这样的放射性同位素的化合物可用于诊断环境。
酯例如携带羧酸基团或羟基的式(I)的化合物的羧酸酯和酰氧基酯也包括在式(I)中。在本发明的一个实施方案中，式(I)在其范围内包括携带羧酸基团或羟基的式(I)的化合物的酯。在本发明的另一实施方案中，式(I)在其范围内不包括携带羧酸基团或羟基的式(I)的化合物的酯。酯的实例为含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R为酯取代基，例如，C1-6烷基、杂环基或C5-20芳基，优选C1-6烷基。酯基团的具体实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯)基团的实例用-OC(＝O)R表示，其中R为酰氧基取代基，例如，C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的具体实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
例如，一些前药为活性化合物的酯(例如，生理学可接受的代谢不稳定的酯)。“前药”指例如体内转化为式(I)的生物学活性化合物的任何化合物。在代谢期间，酯基团(-C(＝O)OR)解离，以得到活性药物。这样的酯可通过酯化例如在母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)而形成，适当地，事先保护存在于母体化合物中的任何其它反应性基团，如果需要，接着脱保护。
这样的代谢不稳定的酯的实例包括式-C(＝O)OR的那些，其中R为：C1-6烷基(例如，-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-6氨基烷基[例如，氨基乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基[例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰基氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己氧基-羰基氧基甲基；1-环己氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基]。另外，一些前药通过酶活化，以得到活性化合物或当进一步化学反应时，化合物得到活性化合物(例如，如抗原-引导的酶前药治疗(ADEPT)、基因-引导的酶前药治疗(GDEPT)和配体-引导的酶前药治疗(LIDEPT)等)。例如，前药可为糖衍生物或其它糖苷缀合物，可者可为氨基酸酯衍生物。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)
本文所述的本发明的化合物抑制或调节某些酪氨酸激酶的活性，因此所述化合物可用于由那些酪氨酸激酶，特别是FGFR介导的疾病状态或病症的治疗或预防，特别是治疗。
FGFR
蛋白酪氨酸激酶(PTK)受体的成纤维细胞生长因子(FGF)家族调节多种多样的生理功能，包括有丝分裂发生、伤口愈合、细胞分化和血管生成和发育。正常和恶性细胞生长以及增殖都受FGFs(充当自分泌以及旁分泌因子的细胞外信号转导分子)的局部浓度变化的影响。自分泌FGF信号转导在甾类激素依赖性癌症发展成非激素依赖性状态中可能特别重要。FGFs和它们的受体在若干组织和细胞系中以提高的水平表达，过表达被认为有助于恶性表型。此外，许多致癌基因是编码生长因子受体的基因的同系物并且在人胰腺癌中存在FGF依赖性信号转导的异常活化的可能性(Knights等人,Pharmacology and Therapeutics,2010125:1(105-117):KorcM.等人,Current Cancer Drug Targets,20099:5(639-651))。
两种原型成员是酸性成纤维细胞生长因子(aFGF或FGF1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF2)，迄今已经识别出至少二十种截然不同的FGF家族成员。经由编号为1至4的四种类型的高亲和力跨膜蛋白酪氨酸-激酶成纤维细胞生长因子受体(FGFR)(FGFR1至FGFR4)传递对FGFs的细胞响应。
FGFR1通路的破坏影响肿瘤细胞增殖，因为除增殖内皮细胞外，在许多肿瘤类型中也活化这种激酶。FGFR1在肿瘤相关脉管系统中的过表达和活化已表明这些分子在肿瘤血管生成中的作用。
最近的研究已表明在经典小叶癌(CLC)中FGFR1表达与致瘤性之间的联系。CLCs对所有乳腺癌的10-15％负有责任并通常缺乏p53和Her2表达，同时保持雌激素受体的表达。在～50％的CLC病例中证实8p12-p11.2的基因扩增，这表明与FGFR1的提高的表达相关联。使用针对FGFR1的siRNA或该受体的小分子抑制剂的初步研究表明存在这种扩增的细胞系对这种信号转导通路的抑制特别敏感。横纹肌肉瘤(RMS)是可能由骨骼肌生成过程中的异常增殖和分化造成的最常见的小儿软组织肉瘤。FGFR1在原发性横纹肌肉瘤肿瘤中过表达并与5'CpG岛的低甲基化和AKT1、NOG和BMP4基因的异常表达相关联。FGFR1也与肺鳞状细胞癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、子宫癌相关联。
成纤维细胞生长因子受体2对酸性和/或碱性成纤维细胞生长因子以及角化细胞生长因子配体具有高亲和力。成纤维细胞生长因子受体2也传播FGFs在成骨细胞生长和分化过程中的有力成骨效应。造成复杂功能变化的成纤维细胞生长因子受体2中的突变表明诱发颅缝的异常骨化(颅缝早闭)，意味着FGFR信号转导在膜内骨形成中的主要作用。例如，在以过早颅缝骨化为特征的Apert(AP)综合征中，大多数病例与造成成纤维细胞生长因子受体2中的功能获得的点突变相关联。此外，综合征型颅缝早闭患者中的突变筛查表明，许多复发性FGFR2突变是重型斐弗综合征(Pfeiffer syndrome)的原因。FGFR2的特定突变包括FGFR2中的W290C、D321A、Y340C、C342R、C342S、C342W、N549H、K641R。
人骨骼发育中的几种严重异常，包括Apert、Crouzon、Jackson-Weiss、Beare-Stevenson cutis gyrata和斐弗综合征，与成纤维细胞生长因子受体2中的突变发生相关联。斐弗综合征(PS)的大多数(即使不是全部)病例也由成纤维细胞生长因子受体2基因的新生突变造成，最近表明，成纤维细胞生长因子受体2中的突变打破控制配体特异性的基本规则之一。也就是说，成纤维细胞生长因子受体的两种突变体剪接形式FGFR2c和FGFR2b已获得与非典型FGF配体结合并被非典型FGF配体激活的能力。配体特异性的这种损失造成异常信号转导并表明这些疾病综合征的严重表型由成纤维细胞生长因子受体2的异位配体依赖性活化造成。
FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传畸变，如染色体易位或点突变导致异位表达或去调控的、组成性激活的FGFR3受体。这样的异常与多发性骨髓瘤的亚类相关联并在膀胱、肝细胞、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌中。因此，FGFR3抑制剂可用于治疗多发性骨髓瘤、膀胱和宫颈癌。FGFR3在膀胱癌，特别是浸润性膀胱癌中也过表达。FGFR3通常被尿路上皮癌(UC)中的突变激活。提高的表达与突变相关联(85％的突变肿瘤表现出高水平表达)，但42％的没有可检出的突变的肿瘤也表现出过表达，包括许多肌肉浸润性肿瘤。FGFR3也与子宫内膜和甲状腺癌相关联。
FGFR4的过表达在前列腺和甲状腺癌中都与差的预后相关联。此外，生殖多态性(Gly388Arg)与肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌(HCC)和前列腺癌的提高的发病率相关联。此外，FGFR4的截短形式(包括激酶结构域)也已被发现存在于40％的垂体瘤中，但不存在于正常组织中。在肝、结肠和肺肿瘤中已经观察到FGFR4过表达。FGFR4参与结肠直肠癌和肝癌，其中其配体FGF19的表达通常升高。FGFR4也与星形细胞瘤、横纹肌肉瘤相关联。
纤维化状况是由纤维组织的异常或过度沉积造成的严重医疗问题。这出现在许多疾病中，包括肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合的自然过程。病理纤维化的机制还没有被充分理解，但被认为由参与成纤维细胞的增殖和细胞外基质蛋白(包括胶原和纤连蛋白)的沉积的各种细胞因子(包括肿瘤坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF's)、血小板源性生长因子(PDGF)和转化生长因子β(TGFβ))的作用造成。这造成组织结构和功能和后续病理学的改变。
许多临床前研究已证实在肺纤维化的临床前模型中成纤维细胞生长因子的上调。TGFβ1和PDGF已被报道参与纤维发生过程，进一步的公开著作表明FGF’s的升高和随之而来的成纤维细胞增殖的提高可能响应升高的TGFβ1。抗纤维化剂吡非尼酮的已报道的临床效应表明在特发性肺纤维化(IPF)之类的病症中靶向纤维化机制的可能的治疗益处。特发性肺纤维化(也称作隐源性致纤维化肺泡炎)是涉及肺瘢痕形成的进行性病症。逐渐地，肺的肺泡被纤维化组织替代，其变得更厚，导致组织将氧传送到血流中的能力的不可逆损失。该病症的症状包括呼吸短促、慢性干咳、疲劳、胸痛和食欲不振以致快速减重。该病症极严重，在5年后具有大约50％的死亡率。
因此，抑制FGFR的化合物可用于提供防止肿瘤中的生长或引发细胞凋亡的手段，特别通过抑制血管生成。因此预期，所述化合物经证实可用于治疗或预防增殖性障碍，如癌症。特别地，存在受体酪氨酸激酶的激活突变体或受体酪氨酸激酶的上调的肿瘤对该抑制剂特别敏感。存在本文论述的特异性RTKs的任何同种型的激活突变体的患者也发现用RTK抑制剂治疗特别有益。
血管内皮生长因子(VEGFR)
慢性增殖性疾病常常伴随着显著的血管生成，这可有助于或保持炎性和/或增殖性状态，或这通过血管的浸润性增殖造成组织破坏。
血管生成通常用于描述新生或置换血管的发育，或新生血管形成。其是必要和生理学正常的过程，借此在胚胎中建立脉管系统。除排卵、行经和伤口愈合位置外，在大多数正常成年人组织中通常不发生血管生成。但是，许多疾病以持续和失调的血管生成为特征。例如，在关节炎中，新毛细血管侵入关节并破坏软骨。在糖尿病中(和在许多不同的眼病中)，新血管侵入黄斑或视网膜或其它眼部结构并可能导致失明。动脉粥样硬化过程与血管生成相关联。肿瘤生长和转移已被发现依赖于血管生成。
对重大疾病中牵涉血管生成的识别伴随着用于确认和开发血管生成抑制剂的研究。这些抑制剂通常响应血管生成级联中的离散目标(如通过血管生成信号激活内皮细胞；降解酶的合成和释放；内皮细胞迁移；内皮细胞增殖；和毛细小管的形成)来分类。因此，在许多阶段中出现血管生成，并正在进行尝试以发现和开发用于在这些各种阶段阻断血管生成的化合物。
有出版物教导，通过多种多样的机制发挥作用的血管生成抑制剂在如癌症和转移、眼病、关节炎和血管瘤之类的疾病中有益。
血管内皮生长因子(VEGF)——一种多肽，在体外对内皮细胞是促有丝分裂的并在体内刺激血管生成反应。VEGF也与不适当的血管生成相关联。VEGFR(s)是蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。PTKs催化细胞功能中牵涉的蛋白质中的特异性酪氨酸残基的磷酸化，由此调节细胞生长、存活和分化。
已确认VEGF的三种PTK受体：VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。这些受体参与血管生成并参与信号转导。特别感兴趣的是VEGFR-2，其是主要在内皮细胞中表达的跨膜受体PTK。通过VEGF激活VEGFR-2是引发肿瘤血管生成的信号转导通路中的关键步骤。VEGF表达对肿瘤细胞而言是基本的并且也可以响应某些刺激上调。一种这样的刺激是缺氧，其中VEGF表达在肿瘤和相关宿主组织中都上调。VEGF配体通过与其细胞外VEGF结合位点结合而激活VEGFR-2。这导致VEGFRs的受体二聚作用和VEGFR-2的细胞内激酶结构域处的酪氨酸残基的自磷酸化。激酶结构域用于将磷酸盐从ATP转移至酪氨酸残基，由此为VEGFR-2下游的信号转导蛋白提供结合位点，最终导致引发血管生成。
VEGFR-2的激酶结构域结合位点处的抑制会阻断酪氨酸残基的磷酸化并有助于干扰血管生成的引发。
血管生成是由被称作血管生成因子的各种细胞因子介导的新血管形成的生理学过程。尽管对其在实体瘤中的可能的病理生理作用已广泛研究了多于30年，最近已识别出慢性淋巴细胞白血病(CLL)和其它恶性血液病中的血管生成的增强。在文献中已通过各种实验方法证实CLL患者的骨髓和淋巴结中的提高的血管生成水平。尽管血管生成在这种疾病的病理生理学中的作用仍有待充分阐明，但实验数据表明，几种血管生成因子在疾病进程中发挥作用。血管生成的生物标记也表明在CLL中具有预后相关性。这表明VEGFR抑制剂也可有益于白血病如CLL的患者。
为使肿瘤块超出临界尺寸，必须形成相关脉管系统。已经提出，靶向肿瘤脉管系统会限制肿瘤扩大并且可能是有用的癌症疗法。对肿瘤生长的观察已经表明，小肿瘤块可以在没有任何肿瘤特异性脉管系统的情况下存留在组织中。非血管化肿瘤的生长停滞归因于在肿瘤中心缺氧的效应。最近，已经识别出各种促血管生成和抗血管生成因子并得出“血管生成转换”(其中肿瘤块中的血管生成刺激物和抑制剂的正常比率的破坏导致自主血管形成的过程)的概念。该血管生成转换似乎受驱动恶性转化(致癌基因的激活和肿瘤抑制基因的损失)的相同基因改变支配。几种生长因子充当血管生成的正性调节剂。其中最重要的是血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管生成素。血小板反应蛋白(Tsp-1)、血管抑素和内皮抑素之类的蛋白质充当血管生成的负性调节剂。
VEGFR2而非VEGFR1的抑制在小鼠模型中显著干扰血管生成开关、持续血管生成和初始肿瘤生长。在晚期肿瘤中，出现对VEGFR2阻断的表型耐受，因为肿瘤在治疗过程中在生长抑制的初期后再生长。对VEGF阻断的这种耐受性涉及肿瘤血管生成的再激活，其不依赖于VEGF并与其它促血管生成因子(包括FGF家族的成员)的缺氧介导的诱发相关联。这些其它的促血管生成信号在功能上牵涉在逃逸期中的血管再生和肿瘤再生长中，因为FGF的阻断损害面对VEGF抑制时的进程。
在第2阶段研究中，在用pan-VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂AZD2171治疗的患者中存在成胶质细胞瘤血管正常化的迹象。与循环生物标记结合的血管正常化的MRI测定提供了评估对抗血管生成剂的响应的有效手段。
PDGFR
恶性肿瘤是不受控的细胞增殖的结果。生长促进与生长抑制因子之间的精妙平衡控制着细胞生长。在正常组织中，这些因子的生成和活性导致分化的细胞以保持器官的正常完整性和功能的受控和受调节的方式生长。恶性细胞逃避这种控制；自然平衡受干扰(通过各种机制)和失调，发生异常细胞生长。肿瘤发展中重要的生长因子是血小板源性生长因子(PDGF)，其包含通过细胞表面酪氨酸激酶受体(PDGFR)传送信号并刺激各种细胞功能(包括生长、增殖和分化)的一类肽生长因子。
选择性抑制剂的优点
具有差异化选择性分布的FGFR激酶抑制剂的发展提供了在由FGFR去调控驱动的疾病的患者亚组中使用这些靶向剂的新机会。对另外的激酶，特别是VEGFR2和PDGFR-β表现出降低的抑制作用的化合物提供了具有差异化的副作用或毒性特性并因此更有效治疗这些适应症的机会。VEGFR2和PDGFR-β的抑制剂与毒性，分别例如高血压或水肿相关联。在VEGFR2抑制剂的情况下，这种高血压效应常常是剂量限制性的，在某些患者人群中可能是禁忌的并需要临床管理。
生物活性和治疗用途
本发明的化合物及其亚组具有成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制或调节活性和/或血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制或调节活性和/或血小板源性生长因子受体(PDGFR)抑制或调节活性，其可用于预防或治疗本文中描述的疾病状态或病症。此外，本发明的化合物及其亚组可用于预防或治疗激酶介导的疾病或病症。提到预防(preventing)或预防(prophylaxis)或治疗疾病状态或病症，如癌症，在它们的范围内包括缓解癌症或降低癌症的发病率。
本文所用的术语“调节(modulation)”在用于激酶活性时旨在定义蛋白激酶的生物活性水平的变化。因此，调节包括造成相关蛋白激酶活性的提高或降低的生理变化。在后一情况下，该调节可以被描述为“抑制”。该调节可以直接或间接发生并可以通过任何机制和在任何生理水平介导，包括例如在基因表达水平(包括例如转录、翻译和/或翻译后修饰)、在直接或间接作用于激酶活性水平的调节元素的编码基因的表达水平。因此，调节可意味着激酶的升高/抑制的表达或过表达或欠表达，包括基因扩增(即多基因拷贝)和/或由转录效应造成的提高或降低的表达，以及由一种或多种突变造成的一种或多种蛋白激酶的活动过度(或活动减退)和(减)活化(包括(减)活化)。术语“调节(modulated)”、“调节(modulating)”和“调节(modulate)”应相应地解释。
如本文所用，例如与如本文所述的激酶结合使用(例如用于各种生理过程、疾病、疾病状态、病症、疗法、治疗或干预)的术语“介导”意在限制性使用以使该术语针对的各种过程、疾病、疾病状态、病症、治疗和干预是该激酶在其中发挥生物作用的那些。在术语用于疾病、疾病状态或病症的情况下，激酶发挥的生物作用可能是直接或间接的并可能对该疾病、疾病状态或病症的症状(或其病因或进程)的表现是必需和/或足够的。因此，激酶活性(特别是激酶活性的异常水平，例如激酶过表达)不需要一定是疾病、疾病状态或病症的近端原因：相反，激酶介导的疾病、疾病状态或病症预计包括具有多因素病因和复杂进程的那些，其中仅部分涉及所述激酶。在术语用于治疗、预防或干预的情况下，激酶发挥的作用可能是直接或间接的并可能对该治疗、预防的实施或干预后果是必需和/或足够的。因此，激酶介导的疾病状态或病症包括对任何特定癌症药物或治疗的耐受性的发展。
因此，例如，本发明的化合物可用于缓解癌症或降低癌症的发病率。
更具体地，式(I)的化合物及其亚组是FGFRs的抑制剂。例如，本发明的化合物具有抗FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4，特别是选自FGFR1、FGFR2和FGFR3的FGFRs的活性；或者式(I)的化合物及其亚组特别是FGFR4的抑制剂。
优选化合物是抑制选自FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的一种或多种FGFR的化合物。本发明的优选化合物是具有小于0.1μM的IC50值的那些。
本发明的化合物也具有抗VEGFR活性。
此外，本发明的许多化合物与VEGFR(特别是VEGFR2)和/或PDGFR相比表现出对FGFR1、2和/或3和/或4的选择性，这样的化合物代表本发明的一个优选实施方案。特别地，所述化合物表现出对VEGFR2的选择性。例如，本发明的许多化合物对FGFR1、2和/或3和/或4的IC50值为对VEGFR(特别是VEGFR2)和/或PDGFRB的IC50的1/10至1/100。特别地，本发明的优选化合物对FGFR，特别是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的活性或抑制是对VEGFR2的活性或抑制的至少10倍。更优选地，本发明的化合物对FGFR，特别是FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的活性或抑制是对VEGFR2的活性或抑制的至少100倍。这可以使用本文描述的方法测定。
由于它们在调节或抑制FGFR和/或VEGFR激酶中的活性，所述化合物可用于提供防止肿瘤生长或诱发肿瘤凋亡的手段，特别是通过抑制血管生成。因此所述化合物预计经证实可用于治疗或预防增殖性障碍，如癌症。此外，本发明的化合物可用于治疗其中存在增殖、凋亡或分化障碍的疾病。
特别地，存在VEGFR的激活突变体或VEGFR上调的肿瘤和具有升高的血清乳酸脱氢酶水平的患者对本发明的化合物特别敏感。存在本文论述的特异性RTKs的任何同种型的激活突变体的患者也可发现用本发明的化合物治疗特别有益。例如，VEGFR在急性白血病细胞中过表达，其中克隆祖细胞可能表达VEGFR。存在FGFR的任何同种型如FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的激活突变体或上调或过表达的特定肿瘤也对本发明的化合物特别敏感，因此如上论述的具有这样的特定肿瘤的患者也可发现用本发明的化合物治疗特别有益。该治疗优选涉及或针对如本文论述的受体酪氨酸激酶之一的突变形式。可以使用本领域技术人员已知和如本文所述的技术，如RTPCR和FISH进行存在这样的突变的肿瘤的诊断。
可治疗(或抑制)的癌症的实例包括，但不限于，癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿路上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌)、食管癌、头颈部癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰脏癌)、胃癌、胃肠癌(也称作胃)癌(例如胃肠间质瘤)、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆突性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌、淋巴系造血系统肿瘤、例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯克特淋巴瘤；骨髓系的造血系统肿瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌、间充质来源的肿瘤(例如尤文氏肉瘤)，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性成胶质细胞瘤)或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮症；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡癌；或卡波济氏肉瘤。特别是肺鳞状细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、前列腺癌、小细胞肺癌、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、子宫癌、胃癌、肝细胞癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、结肠癌、横纹肌肉瘤、垂体腺癌。
某些癌症对特定药物的治疗耐受。这可归因于肿瘤类型或可由于用化合物治疗而发生。就此而言，提到多发性骨髓瘤包括硼替佐米敏感的多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。类似地，提到慢性骨髓性白血病包括imitanib敏感的慢性骨髓性白血病和难治性慢性骨髓性白血病。慢性骨髓性白血病也被称作慢性髓细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病或CML。同样地，急性骨髓性白血病也被称作急性成髓细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病或AML。
本发明的化合物也可用于治疗异常细胞增殖的造血疾病(无论是癌变前还是稳定的)如骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病("MPD"s)是骨髓的一类疾病，其中生成过多细胞。它们涉及并可能进化成骨髓增生异常综合征。骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。另一造血障碍是嗜酸性粒细胞增多症。T-细胞淋巴增生性疾病包括衍生自天然杀伤细胞的那些。
此外，本发明的化合物可用于胃肠(也称作胃)癌，例如胃肠间质瘤。胃肠癌是指胃肠道，包括食管、胃、肝、胆道系统、胰腺、肠和肛门的恶性病症。
因此，在用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的本发明的药物组合物、用途或方法中，包括异常细胞生长的疾病或病症在一个实施方案中是癌症。
癌症的特定子集包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫颈癌、前列腺癌和甲状腺癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌。
癌症的另一子集包括多发性骨髓瘤、膀胱癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌和宫颈癌。
具有FGFR如FGFR1抑制活性的本发明的化合物特别可用于治疗或预防乳腺癌，特别是经典小叶癌(CLC)。
由于本发明的化合物具有FGFR4活性，它们也可用于治疗前列腺癌或垂体癌，或它们可用于治疗乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌(HCC)或肺癌。
特别地，作为FGFR抑制剂的本发明的化合物可用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生性障碍、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和口腔鳞状细胞癌。
癌症的另一子集是多发性骨髓瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、子宫颈癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和甲状腺癌。
特别地，本发明的化合物可用于治疗多发性骨髓瘤(特别是具有t(4；14)易位或过表达FGFR3的多发性骨髓瘤)、前列腺癌(激素难治性前列腺癌)、子宫内膜癌(特别是存在FGFR2的激活突变的子宫内膜肿瘤)和乳腺癌(特别是小叶乳腺癌)。
特别地，所述化合物可用于治疗小叶癌，如CLC(经典小叶癌)。
由于所述化合物具有抗FGFR3的活性，它们可用于治疗多发性骨髓瘤和膀胱癌。
特别地，所述化合物可用于治疗t(4；14)易位阳性的多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗肉瘤。在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗肺癌，例如鳞状细胞癌。
由于所述化合物具有抗FGFR2的活性，它们可用于治疗子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、子宫癌、子宫颈癌和结肠直肠癌。FGFR2在上皮性卵巢癌中也过表达，因此本发明的化合物尤其可用于治疗卵巢癌，如上皮性卵巢癌。
在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗肺癌，特别是NSCLC、鳞状细胞癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、前列腺癌。
在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗前列腺癌、膀胱癌、肺癌例如NSCLC、乳腺癌、胃癌和肝癌(HCC(肝细胞癌))。
本发明的化合物也可用于治疗用VEGFR2抑制剂或VEGFR2抗体(例如阿瓦斯丁(Avastin))预治疗的肿瘤。
特别地，本发明的化合物可用于治疗VEGFR2-耐受肿瘤。VEGFR2抑制剂和抗体用于治疗甲状腺癌和肾细胞癌，因此本发明的化合物可用于治疗VEGFR2-耐受甲状腺癌和肾细胞癌。
该癌症可以是对选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4的任何一种或多种FGFRs，例如选自FGFR1、FGFR2或FGFR3的一种或多种FGFRs的抑制敏感的癌症。
可以借助如下文阐述的细胞生长检测或借助如在标题为“诊断方法”的章节中阐述的方法测定特定癌症是否是对FGFR或VEGFR信号转导的抑制敏感的癌症。
本发明的化合物，特别是具有FGFR或VEGFR抑制活性的那些化合物特别可用于治疗或预防与升高的FGFR或VEGFR水平的存在相关或以升高的FGFR或VEGFR水平的存在为特征的类型的癌症，例如在本文中在本申请的介绍部分中提到的癌症。
本发明的化合物可用于治疗成年人群。本发明的化合物可用于治疗儿童人群。
已经发现，一些FGFR抑制剂可以与其它抗癌剂联合使用。例如，将诱发凋亡的抑制剂与通过不同机制用于调节细胞生长的另一试剂结合可能有益，由此治疗癌症发展的两个典型特征。下面列出这样的组合的实例。
本发明的化合物可用于治疗由增殖障碍造成的其它病症，如II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫病、头部创伤、中风、癫痫、神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症、运动神经元病、进行性核上性麻痹、皮层基底节变性和皮克氏病，例如自身免疫病和神经退行性疾病。
本发明的化合物可用于的疾病状态和病症的一个亚组由炎性疾病、心血管疾病和伤口愈合构成。
FGFR和VEGFR也已知在凋亡、血管生成、增殖、分化和转录中发挥作用，因此本发明的化合物也可用于治疗非癌症的下列疾病：慢性炎性疾病，例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、自身免疫性糖尿病、湿疹超敏反应、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病；心血管疾病，例如心脏肥厚、再狭窄、动脉粥样硬化；神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏症、AIDS-相关痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性；肾小球肾炎；骨髓增生异常综合征、缺血性损伤相关的心肌梗塞、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒性诱发或酒精相关的肝病、血液病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统的退行性疾病，例如骨质疏松症和关节炎、阿司匹林敏感的鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌痛。
此外，FGFR2的突变与人骨骼发育中的几种严重异常相关，因此本发明的化合物可用于治疗人骨骼发育中的异常，包括颅缝的异常骨化(颅缝早闭)、Apert(AP)综合征、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤旋纹综合征和斐弗综合征。
具有FGFR如FGFR2或FGFR3抑制活性的本发明的化合物特别可用于治疗或预防骨骼疾病。特定的骨骼疾病是软骨发育不全或致死性侏儒症(也被称作致死性发育不全)。
具有FGFR如FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制活性的本发明的化合物特别可用于治疗或预防其中以进行性纤维化为症状的疾病状态。本发明的化合物可用于治疗的纤维化病症包括表现出纤维组织的异常或过度沉积的疾病，例如在肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合的自然过程中。本发明的化合物特别也可用于治疗肺纤维化，特别是在特发性肺纤维化中。
FGFR和VEGFR在肿瘤相关的脉管系统中的过表达和活化还表明本发明的化合物在预防和干扰肿瘤血管生成的引发中的作用。本发明的化合物特别可用于治疗癌症、转移、白血病如CLL、眼病如年龄相关性黄斑变性，特别是湿性年龄相关性黄斑变性、缺血性增殖性视网膜病变如早产儿视网膜病变(ROP)和糖尿病视网膜病、类风湿性关节炎和血管瘤。
可以使用下列实施例中阐述的检测法测定本发明的化合物作为FGFR1-4、VEGFR和/或PDGFRA/B的抑制剂的活性并可以依据IC50值限定给定化合物表现出的活性水平。本发明的优选化合物是具有小于1μM，更优选小于0.1μM的IC50值的化合物。
本发明提供具有FGFR抑制或调节活性并可用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病症的化合物。
在一个实施方案中，提供用于治疗、用作药物的如本文中定义的化合物。在另一个实施方案中，提供用于预防或治疗，特别是用于治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病症的如本文中定义的化合物。
因此，例如，本发明的化合物可用于缓解癌症或降低癌症的发病率。因此，在另一个实施方案中，提供用于预防或治疗，特别是治疗癌症的如本文中定义的化合物。在一个实施方案中，如本文中定义的化合物用于预防或治疗FGFR依赖性癌症。在一个实施方案中，如本文中定义的化合物用于预防或治疗由FGFR激酶介导的癌症。
相应地，本发明尤其提供：
-预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者如本文中定义的式(I)的化合物。
-预防或治疗本文所述的疾病状态或病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者如本文中定义的式(I)的化合物。
-预防或治疗癌症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者如本文中定义的式(I)的化合物。
-缓解由FGFR激酶介导的疾病状态或病症或降低其发病率的方法，所述方法包括给予有需要的受试者如本文中定义的式(I)的化合物。
-抑制FGFR激酶的方法，所述方法包括使激酶与如本文中定义的抑制激酶的式(I)的化合物接触。
-通过使用如本文中定义的式(I)的化合物抑制FGFR激酶的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。
-如本文中定义的式(I)的化合物，其通过抑制FGFR激酶的活性用作细胞过程(例如细胞分裂)的调节剂。
-如本文中定义的式(I)的化合物，其用于癌症的预防或治疗，特别是癌症的治疗。
-如本文中定义的式(I)的化合物，其用作FGFR的调节剂(例如抑制剂)。
-如本文中定义的式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病症的药物的用途，所述化合物具有如本文中定义的式(I)。
-如本文中定义的式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗如本文所述的疾病状态或病症的药物的用途。
-如本文中定义的式(I)的化合物用于制备癌症的预防或治疗，特别是治疗药剂的用途。
-如本文中定义的式(I)的化合物用于制备用于调节(例如抑制)FGFR活性的药物的用途。
-如本文中定义的式(I)的化合物用于制备通过抑制FGFR激酶的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的药物的用途。
-如本文中定义的式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)的上调为特征的疾病或病症的药物的用途。
-如本文中定义的式(I)的化合物用于制备预防或治疗癌症的药物的用途，所述癌症是以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)的上调为特征的癌症。
-如本文中定义的式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗患者的癌症的药物的用途，所述患者选自具有FGFR3激酶的遗传异常的亚种群。
-如本文中定义的式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗患者的癌症的药物的用途，所述患者已被诊断为构成具有FGFR3激酶的遗传异常的亚种群的一部分。
-预防或治疗以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)的上调为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括给予如本文中定义的式(I)的化合物。
-缓解以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)的上调为特征的疾病或病症或降低其发病率的方法，所述方法包括给予如本文中定义的式(I)的化合物。
-预防或治疗(或缓解或降低其发病率)患有或被怀疑患有癌症的患者的癌症的方法；所述方法包括(i)对患者施以诊断试验以确定患者是否具有FGFR3基因的遗传异常；和(ii)如果该患者确实具有所述变体，此后给予该患者如本文中定义的具有FGFR3激酶抑制活性的式(I)的化合物。
-预防或治疗(或缓解或降低其发病率)以FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)的上调为特征的疾病状态或病症的方法；所述方法包括(i)对患者施以诊断试验以检测表征FGFR激酶(例如FGFR1或FGFR2或FGFR3或FGFR4)的上调的标记和(ii)如果该诊断试验表明FGFR激酶上调，此后给予该患者如本文中定义的具有FGFR激酶抑制活性的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是肿瘤学相关疾病(例如癌症)。在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是非肿瘤学相关疾病(例如不包括癌症的本文中公开的任何疾病)。在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是本文中描述的病症。在一个实施方案中，由FGFR激酶介导的疾病是本文中描述的骨骼病症。人骨骼发育中的特定异常包括颅缝的异常骨化(颅缝早闭)、Apert(AP)综合征、Crouzon综合征、Jackson-Weiss综合征、Beare-Stevenson皮肤旋纹综合征、斐弗综合征、软骨发育不全和致死性侏儒症(也称作致死性发育不全)。
突变激酶
在用激酶抑制剂治疗的患者人群中会出现耐药激酶突变。这些部分发生在与治疗中所用的特定抑制剂结合或相互作用的蛋白质区域。这样的突变降低或提高该抑制剂结合并抑制所述激酶的能力。这会在与该抑制剂相互作用或对支持所述抑制剂与靶的结合重要的任何氨基酸残基处发生。结合到靶激酶上而不需要与突变氨基酸残基相互作用的抑制剂很可能不受该突变影响并仍为该酶的有效抑制剂。
胃癌患者样本的研究表明在FGFR2中存在两种突变——在外显子IIIa中的Ser167Pro和在外显子IIIc中的剪接位点突变940-2A-G。这些突变与造成颅骨过早愈合(craniosynotosis)综合征的生殖系激活突变相同并在13％的所研究的原发性胃癌组织中观察到。此外，在5％的受试患者样本中观察到FGFR3的激活突变，FGFRs的过表达与这种患者组中的差预后相关联。
此外，在FGFR中已经观察到染色体易位或点突变，其造成功能获得性的、过表达的或组成性激活的生物状态。
本发明的化合物因此特别用于表达突变分子靶，如FGFR的癌症。可以使用本领域技术人员已知及如本文中描述的技术，如RTPCR和FISH进行具有这样的突变的肿瘤的诊断。
已经表明，FGFR的ATP结合位点处的保守苏氨酸残基的突变会造成抑制剂耐受性。氨基酸缬氨酸561在FGFR1中已突变成甲硫氨酸，这相当于在Abl(T315)和EGFR(T766)中发现的之前已报道的突变，其已表明造成对选择性抑制剂的耐受性。FGFR1V561M的检测数据表明，这种突变与野生型相比造成对酪氨酸激酶抑制剂的耐受性。
诊断方法
在给予式(I)的化合物之前，可以筛查患者以确定该患者患有或可能患上的疾病或病症是否是对用具有抗FGFR和/或VEGFR活性的化合物治疗敏感的疾病。
例如，可以分析取自患者的生物样本以确定该患者患有或可能患上的病症或疾病(如癌症)是否是以造成FGFR和/或VEGFR的水平或活性的上调或造成通往正常FGFR和/或VEGFR活性的通路的敏化，或造成这些生长因子信号转导通路(如生长因子配体水平或生长因子配体活性)的上调或造成在FGFR和/或VEGFR活化下游的生化途径的上调的遗传异常或异常蛋白质表达为特征的疾病。
造成FGFR和/或VEGFR信号的活化或敏化的这种异常的实例包括凋亡通路的损失或抑制、受体或配体的上调、或受体或配体的突变型变体，例如PTK变体的存在。存在FGFR1、FGFR2或FGFR3或FGFR4的突变体、或FGFR1的上调，特别是过表达，或FGFR2或FGFR3的功能获得性突变体的肿瘤可能对FGFR抑制剂特别敏感。
例如，在许多病症中已经识别出造成FGFR2中的功能获得的点突变。特别地，在10％的子宫内膜肿瘤中已识别出FGFR2中的激活突变。
此外，已经识别出FGFR3受体酪氨酸激酶的遗传畸变，如染色体易位或点突变(其造成异位表达或去调控的、组成性激活的FGFR3受体)并与多发性骨髓瘤、膀胱癌和宫颈癌的子集相关联。在伊马替尼治疗患者中已识别出PDGF受体的特定突变T674I。此外，在～50％的小叶乳腺癌(CLC)病例中证实8p12-p11.2的基因扩增，这表明与FGFR1的提高的表达相关联。使用针对FGFR1的siRNA或该受体的小分子抑制剂的初步研究表明存在这种扩增的细胞系对这种信号转导通路的抑制特别敏感。
或者，可以就FGFR或VEGFR的负调节剂或抑制剂的损失分析取自患者的生物样本。在本文中，术语“损失”包括删除编码该调节剂或抑制剂的基因、基因截短(例如通过突变)、基因转录产物的截短或转录产物的失活(例如通过点突变)或被另一基因产物隔离(sequestration)。
术语上调包括表达升高或过表达，包括基因扩增(即多基因拷贝)和由转录效应造成的提高的表达，和活动过度和活化，包括通过突变活化。因此，可以对患者施以诊断试验以检测表征FGFR和/或VEGFR的上调的标记。术语诊断包括筛查。作为标记，包括遗传标记，包括例如用于识别FGFR和/或VEGFR的突变的DNA组合物的测定。术语标记还包括表征FGFR和/或VEGFR的上调的标记，包括酶活性、酶水平、酶状态(例如是否磷酸化)和上述蛋白质的mRNA水平。
通常在选自肿瘤活检样本、血样(分离和富集脱落的肿瘤细胞)、粪便活检、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、口针(buccal spears)、活检或尿的生物样品上进行诊断试验和筛查。
蛋白质的突变和上调的识别和分析方法是本领域技术人员已知的。筛查方法可包括，但不限于，标准方法，如逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)或原位杂交，如荧光原位杂交(FISH)。
带有FGFR和/或VEGFR中的突变的个体的识别意味着该患者特别适合用FGFR和/或VEGFR抑制剂治疗。优选在治疗前就FGFR和/或VEGFR变体的存在筛查肿瘤。筛查方法通常涉及直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变体特异性抗体。此外，可以使用本领域技术人员已知及如本文中描述的技术，如RT-PCR和FISH进行具有这样的突变的肿瘤的诊断。
此外，可以通过例如使用PCR的肿瘤活检的直接测序和如上所述直接测序PCR产品的方法识别例如FGFR或VEGFR2的突变形式。技术人员会认识到，用于检测上述蛋白质的过表达、活化或突变的所有这样的公知技术都适用于本情况。
在通过RT-PCR的筛查中，通过创建mRNA的cDNA拷贝、接着通过PCR扩增cDNA来评估肿瘤中的mRNA水平。PCR扩增方法、引物的选择和扩增条件是本领域技术人员已知的。通过如例如Ausubel,F.M.等人,eds.(2004)Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons Inc.或Innis,M.A.等人,eds.(1990)PCR Protocols:aguide to methods and applications,Academic Press,San Diego中描述的标准方法进行核酸操作和PCR。在Sambrook等人,(2001),3rdEd,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring HarborLaboratory Press中也描述了涉及核酸技术的反应和操作。或者，可以使用市售RT-PCR试剂盒(例如Roche Molecular Biochemicals)或如美国专利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中阐述并经此引用并入本文的方法。用于评估mRNA表达的原位杂交技术的实例是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer(1987)Meth.Enzymol.,152:649)。
通常，原位杂交包括下列主要步骤：(1)固定待分析的组织；(2)样品的预杂交处理以提高靶核酸的可达性和降低非特异性结合；(3)核酸的混合物杂交到该生物结构或组织中的核酸上；(4)杂交后洗涤以除去在杂交中没有结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。这样的用途中所用的探针通常例如用放射性同位素或荧光报道基因标记。优选的探针足够长，例如大约50、100或200个核苷酸至大约1000或更多的核苷酸，以便能在严格条件下与靶核酸特异性杂交。在Ausubel,F.M.等人,eds.(2004)Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley&Sons Inc和Fluorescence In Situ Hybridization:Technical Overview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis ofCancer,Methods and Protocols,2nd ed.；ISBN:1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；Series:Methods in Molecular Medicine中描述了用于进行FISH的标准方法。
(DePrimo等人(2003),BMC Cancer,3:3)描述了基因表达谱分析法。简言之，程序如下：由总RNA合成双链cDNA——使用(dT)24低聚物引发第一链cDNA合成，接着用无规六聚体底物合成第二链cDNA。使用双链cDNA作为使用生物素化核糖核苷酸体外转录cRNA用的模板。cRNA根据Affymetrix(Santa Clara,CA,USA)描述的程序化学碎裂，然后在人类基因组阵列(Human Genome Arrays)上杂交整夜。
或者，可以通过肿瘤样品的免疫组织化学、用微滴定板的固相免疫试验、蛋白免疫印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和本领域中已知用于检测特异性蛋白的其它方法检测由mRNAs表达的蛋白质产物。检测方法包括使用位点特异性抗体。技术人员会认识到，用于检测FGFR和/或VEGFR的上调或检测FGFR和/或VEGFR变体或突变体的所有这样的公知技术都适用于本情况。
可以使用标准酶检测法，例如本文中描述的那些检测法测定蛋白质，如FGFR或VEGFR的异常水平。也可以在组织样品，例如肿瘤组织中检测活化或过表达。用例如来自Chemicon International的检测法测定酪氨酸激酶活性，从样品裂解液中免疫沉淀感兴趣的酪氨酸激酶并测定其活性。
用于测定FGFR或VEGFR(包括其同种型)的过表达或活化的备选方法包括测定微血管密度。这可以例如使用Orre和Rogers(Int JCancer(1999),84(2)101-8)描述的方法测定。检测法还包括使用标记物，例如在VEGFR的情况下，这些包括CD31、CD34和CD105。
因此，所有这些技术也可用于识别特别适合用本发明的化合物治疗的肿瘤。
本发明的化合物特别可用于治疗具有突变FGFR的患者。在62％的口腔鳞状细胞癌中观察到FGFR3中的G697C突变并造成激酶活性的组成性激活。在膀胱癌病例中也已识别出FGFR3的激活突变。这些突变为具有不同程度的流行性(prevelence)的6种类型：R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q。此外，FGFR4中的Gly388Arg多态性已被发现与前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌(HCC)和乳腺癌的提高的发病率和侵袭性相关联。
因此，在再一方面中，本发明包括本发明的化合物用于制备用于治疗或预防患者中的疾病状态或病症的药物的用途，所述患者已被筛查和已被确定为患有或有可能患上对用具有抗FGFR活性的化合物治疗敏感的疾病或病症。
患者所筛查的特定突变包括FGFR3中的G697C、R248C、S249C、G372C、S373C、Y375C、K652Q突变和FGFR4中的Gly388Arg多态性。
另一方面，本发明包括用于预防或治疗选自具有FGFR基因变体(例如FGFR3中的G697C突变和FGFR4中的Gly388Arg多态性)的亚种群的患者的癌症的本发明的化合物。
与循环生物标记(循环祖细胞(CPCs)、CECs、SDF1和FGF2)结合的血管正常化的MRI测定(例如使用MRI梯度回波、自旋回波和对比增强来测定血量、相对血管尺寸和血管渗透性)也可用于识别用本发明的化合物治疗的VEGFR2-耐受肿瘤。
药物组合物和组合
考虑到它们的有用药理性质,本化合物可配制成用于给药的各种药物剂型。
在一个实施方案中，该药物组合物(例如制剂)包含至少一种本发明的活性化合物以及一种或多种可药用载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填料、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员公知的其它材料和任选的其它治疗或预防剂。
为了制备本发明的药物组合物，有效量的本发明的化合物作为活性成分与可药用载体密切混合，所述载体可根据给药所需的制剂的形式呈多种多样的形式。该药物组合物可以是适合口服、肠胃外、局部、鼻内、眼部、耳部、直肠、阴道内或经皮给药的任何形式。这些药物组合物合意地为优选适合口服、直肠、经皮给药或通过肠胃外注射给药的单一剂型。例如，在口服剂型的组合物的制备中，可以使用任何常见的药物介质，例如在口服液体制剂，如混悬液、糖浆、酏剂和溶液的情况下，使用水、二醇、油、醇等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，使用固体载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
由于它们易给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下明显使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常至少在很大程度上包含无菌水，尽管也可以包含例如助于溶解的其它成分。例如可以制备可注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射混悬液，在这种情况下可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适合经皮给药的组合物中，该载体任选包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选与较小比例的任何性质的合适的添加剂结合，所述添加剂不会对皮肤造成显著的有害作用。所述添加剂可利于向皮肤给药和/或可有助于制备所需组合物。这些组合物可以以各种方式给药，例如作为透皮贴剂、作为滴剂(spot-on)、作为软膏。为了易于给药和剂量均匀性，以单位剂型配制上述药物组合物尤其有利。本文中的说明书和权利要求书中所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理分立单位，各单位含有预定量的经计算以产生所需疗效的活性成分以及所需药物载体。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉包(powder packets)、圆片(wafer)、可注射溶液或混悬液、茶匙量(teaspoonfuls)、汤匙量(tablespoonfuls)等，和它们的隔离多剂型(segregated multiples)。
为了易于给药和剂量均匀性，以单位剂型配制上述药物组合物尤其有利。本文中的说明书和权利要求书中所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理分立单位，各单位含有预定量的经计算以产生所需疗效的活性成分以及所需药物载体。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉包、圆片、可注射溶液或混悬液、茶匙量、汤匙量等，和它们的隔离多剂型(segregatedmultiples)。
本发明的化合物以足以发挥其抗肿瘤活性的量给药。
本领域技术人员容易由下列呈现的试验结果确定有效量。治疗有效量通常预期为0.005mg/kg至100mg/kg体重，特别是0.005mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地在一天中以适当间隔期作为单、二、三、四或更多个分剂量给予所需剂量。所述分剂量可以配制成单位剂型，例如每单位剂型含有0.5至500毫克，特别是1毫克至500毫克，更特别10毫克至500毫克的活性成分。
根据给药模式，该药物组合物优选包含0.05至99重量％，更优选0.1至70重量％，再更优选0.1至50重量％的本发明的化合物，和1至99.95重量％，更优选30至99.9重量％，再更优选50至99.9重量％的可药用载体，所有百分比基于该组合物的总重量。
作为本发明的另一方面，考虑本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其用作药物，更尤其用于治疗癌症或相关疾病。
为了治疗上述病症，本发明的化合物可以有利地在癌症疗法中与一种或多种其它药剂，更特别与其它抗癌剂或辅助剂联合使用。抗癌剂或辅助剂(该疗法中的载剂(supporting agents))的实例包括但不限于：
-铂配位化合物，例如任选与氨磷汀、卡铂或奥沙利铂结合的顺铂；
-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白质结合粒子(AbraxaneTM)或多西他赛；
-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、拓扑替康hcl；
-拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤的表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、依托泊苷磷酸盐或替尼泊苷；
-抗肿瘤的长春花生物碱，例如长春花碱、长春新碱或长春瑞滨；
-抗肿瘤的核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、吉西他滨hcl、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌氮芥、任选与美司钠结合的异环磷酰胺、哌泊溴烷、甲基苄肼、链脲菌素、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶；
-抗肿瘤的蒽环类衍生物，例如柔红霉素、任选与右丙亚胺结合的阿霉素、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、表柔比星hcl、戊柔比星；
-靶向IGF-1受体的分子，例如足叶苦素(picropodophilin)；
-替曲卡星(tetracarcin)衍生物，例如替曲卡星A(tetrocarcinA)；
-糖皮质激素例如强的松；
-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、依库珠单抗(eculizumab)、替伊莫单抗、nofetumomab、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO328；
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成的抑制剂，例如三苯氧胺、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬、屈洛昔芬、氟维司群(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；
-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、睾内酯(testolactone)和伏氯唑(vorozole)；
-分化剂，如类维生素A、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸(accutane)；
-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠(premetrexed disodium)；
-抗生素，例如放线菌素D(antinomycin D)、博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨喋呤、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷、喷司他丁、硫鸟嘌呤；
-凋亡诱发剂和抗血管生成剂，如Bcl-2抑制剂，例如YC137、BH312、ABT737、棉子酚、HA14-1、TW37或癸酸；
-微管蛋白结合剂，例如combrestatin、秋水仙碱或诺考达唑；
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如夫拉平度(flavoperidol)、伊马替尼甲磺酸盐、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、替西罗莫司；
-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
-组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩酚酸肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A、伏立诺他；
-泛素-蛋白酶体通路的抑制剂，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；
-曲贝替定；
-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素(telomestatin)；
-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马马司他、普啉司他(prinostat)或美他司他(metastat)；
-重组白介素，例如阿地白介素、地尼白介素(denileukindiftitox)、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇干扰素α2b
-MAPK抑制剂
-类维生素A，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维甲酸
-三氧化二砷
-天冬酰胺酶
-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松
-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、醋酸亮丙瑞林
-沙利度胺、来那度胺
-巯基嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶
-BH3拟物，例如ABT-737
-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040
-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、聚乙二醇非格司亭、沙格司亭；促红细胞生成素或其类似物(例如阿法达贝泊汀)；白介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；二膦酸盐；帕利夫明(palifermin)
-甾族细胞色素P45017α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙。
本发明的化合物也具有在放疗和化疗中增敏肿瘤细胞的治疗用途。
因此本发明的化合物可用作“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”或可以与另一“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”联合给药。
本文所用的术语“放射增敏剂”是指以治疗有效量给予动物以提高细胞对电离辐射的敏感性和/或促进可用电离辐射治疗的疾病的治疗的分子，优选低分子量分子。
本文所用的术语“化疗增敏剂”是指以治疗有效量给予动物以提高细胞对化疗的敏感性和/或促进可用化疗治疗的疾病的治疗的分子，优选低分子量分子。
在文献中已提出放射增敏剂的作用模式的几种机制，包括：乏氧细胞放射增敏剂(例如2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)模拟氧或可在缺氧条件下表现得像生物还原剂；非乏氧细胞放射增敏剂(例如卤化嘧啶)可以是DNA碱基的类似物并优先并入癌细胞的DNA中并由此促进辐射诱发的DNA分子断裂和/或阻碍正常DNA修复机制；已假设了放射增敏剂在疾病治疗中的各种其它可能的作用机制。
许多癌症治疗方案目前与x-射线辐射结合使用放射增敏剂。x-射线激活的放射增敏剂的实例包括但不限于下列：甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫拉唑、丝裂霉素C、RSU1069、SR4233、EO9、RB6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂和它们的治疗有效类似物和衍生物。
癌症的光动力疗法(PDT)使用可见光作为该增敏剂的辐射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括下列，但不限于：血卟啉衍生物、光卟啉、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、pheoborbide-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌和它们的治疗有效类似物和衍生物。
放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合给药，所述其它化合物包括但不限于：促进放射增敏剂并入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；在有或没有额外辐射的情况下作用于肿瘤的化疗剂；或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。
化疗增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合给药，所述其它化合物包括但不限于：促进化疗增敏剂并入靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化疗剂或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。钙拮抗剂，例如维拉帕米被发现可以与抗肿瘤药联合用于在耐受公认化疗剂的肿瘤细胞中建立化疗敏感性和增强这些化合物在药物敏感的恶性肿瘤中的效力。
考虑到它们的有用药理性质，根据本发明的组合的组分，即所述一种或多种其它药剂和本发明的化合物可以配制成用于给药的各种药物形式。这些组分可以分别配制在独立的药物组合物中或含有所有组分的单一药物组合物中。
本发明因此还涉及包含一种或多种其它药剂和本发明的化合物以及药物载体的药物组合物。
本发明还涉及根据本发明的组合在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。
本发明还涉及含有本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为其它活性成分的产品，其作为在患有癌症的患者的治疗中同时、分开或相继使用的联合制品。
所述一种或多种其它药剂和本发明的化合物可以同时(例如在单独的组合物或单一组合物中)或以任一次序相继给药。在后一情况下，这两种或更多种化合物以足以确保实现有利或协同效应的时长和量及方式给药。要认识到，优选的给药方法和次序和该组合的各组分的各自剂量和方案取决于给予的特定其它药剂和本发明的化合物、它们的给药途径、治疗的特定肿瘤和治疗的特定宿主。本领域技术人员可使用常规方法和根据本文中陈述的信息容易确定最佳给药方法和次序和剂量和方案。
本领域技术人员可以确定在以组合给予时本发明的化合物与所述一种或多种其它抗癌剂的重量比。所述比率和确切剂量和给药频率如本领域技术人员公知的那样取决于所用的本发明的特定化合物和其它抗癌剂、治疗的特定病症、治疗的病症的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况、给药模式以及个体可能正使用的其它药物。此外，显而易见的是，可以根据治疗受试者的反应和/或根据开出本发明的化合物的医师的评估降低或提高有效每日量。式(I)的本发明化合物与另一抗癌剂的特定重量比可以为1/10至10/1，更特别1/5至5/1，再更特别1/3至3/1。
铂配位化合物有利地以每疗程1至500毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如50至400mg/m2的剂量给药，特别对顺铂而言为大约75mg/m2剂量，对卡铂而言为大约300mg/m2。
紫杉烷化合物有利地以每疗程50至400毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如75至250mg/m2的剂量给药，特别对紫杉醇而言为大约175至250mg/m2剂量，对多西他赛而言为大约75至150mg/m2。
喜树碱化合物有利地以每疗程0.1至400毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如1至300mg/m2的剂量给药，特别对伊立替康而言为大约100至350mg/m2剂量，对拓扑替康而言为大约1至2mg/m2。
抗肿瘤的鬼臼毒素衍生物有利地以每疗程30至300毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如50至250mg/m2的剂量给药，特别对依托泊苷而言为大约35至100mg/m2剂量，对替尼泊苷而言为大约50至250mg/m2。
抗肿瘤的长春花生物碱有利地以每疗程2至30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给药，特别对长春花碱而言为大约3至12mg/m2剂量，对长春新碱而言为大约1至2mg/m2剂量，对长春瑞滨而言为大约10至30mg/m2剂量。
抗肿瘤的核苷衍生物有利地以每疗程200至2500毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如700至1500mg/m2的剂量给药，特别对5-FU而言为200至500mg/m2剂量，对吉西他滨而言为大约800至1200mg/m2剂量，对卡培他滨而言为大约1000至2500mg/m2。
烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲有利地以每疗程100至500毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如120至200mg/m2的剂量给药，特别对环磷酰胺而言为大约100至500mg/m2剂量，对苯丁酸氮芥而言为大约0.1至0.2mg/kg剂量，对卡莫司汀而言为大约150至200mg/m2剂量，对洛莫司汀而言为大约100至150mg/m2剂量。
抗肿瘤的蒽环类衍生物有利地以每疗程10至75毫克/平方米(mg/m2)体表面积，例如15至60mg/m2的剂量给药，特别对阿霉素而言为大约40至75mg/m2剂量，对柔红霉素而言为大约25至45mg/m2剂量，对伊达比星而言为大约10至15mg/m2剂量。
抗雌激素药有利地根据特定药剂和治疗的病症以每日大约1至100毫克的剂量给药。三苯氧胺有利地以5至50mg，优选10至20mg的剂量每天两次口服给药，该治疗持续足以实现和保持疗效的时间。托瑞米芬有利地以大约60mg的剂量每天一次口服给药，该治疗持续足以实现和保持疗效的时间。阿那曲唑有利地以大约1mg的剂量每天一次口服给药。屈洛昔芬有利地以大约20-100mg的剂量每天一次口服给药。雷洛昔芬有利地以大约60mg的剂量每天一次口服给药。依西美坦有利地以大约25mg的剂量每天一次口服给药。
抗体有利地以大约1至5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量或如果不同，如本领域中已知的那样给药。曲妥珠单抗有利地以每疗程1至5毫克/平方米(mg/m2)体表面积，特别是2至4mg/m2的剂量给药。
这些剂量可以每疗程例如一次、两次或更多次给药，其可以例如每隔7、14、21或28天重复。
式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐和立体异构形式可具有有价值的诊断性质，以致它们可用于检测或鉴定在标记化合物与其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间的复合物的形成。
该检测或鉴定方法可以使用用标记试剂如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质等标记的化合物。放射性同位素的实例包括125I、131I、3H和14C。通常通过与适当的底物(其又催化可检出的反应)的结合使得酶可检测。其实例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、碱性磷酸酶、过氧化物酶和苹果酸脱氢酶，优选辣根过氧化物酶。发光物质包括例如鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母发光蛋白和荧光素酶。
生物样品可以是指体组织或体液。体液的实例是脑脊液、血液、血浆、血清、尿、痰、唾液等。
通用合成路线
以下实施例说明本发明，但是仅为实施例，并且不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实验部分
下文中，术语‘CH3CN’或‘ACN’指乙腈，‘DCM’或‘CH2Cl2’指二氯甲烷，‘K2CO3’指碳酸钾，‘Na2CO3’指碳酸钠，‘Cs2CO3’指碳酸铯，‘MgSO4’指硫酸镁，‘MeOH’或‘CH3OH’指甲醇，‘EtOAc’指乙酸乙酯，‘EtOH’指乙醇，‘Et3N’指三乙胺，‘THF’指四氢呋喃，‘POCl3‘指三氯氧磷(phosphoric trichloride)，‘NH4Cl’指氯化铵，‘NaCl’指氯化钠，‘NaOH’指氢氧化钠，‘KOH’指氢氧化钾，‘DMF’指N,N-二甲基甲酰胺，‘NaH’指60％在矿物油中的氢化钠，‘NaHCO3’指碳酸氢钠，‘TFA’指三氟乙酸，‘DMAP’指4-二甲基氨基吡啶，‘NaBH4’指硼氢化钠，‘LiCl’指氯化锂，‘Pd(PPh3)4’或‘tetrakis’指四(三苯基膦)合钯，‘PdCl2(dppf).DCM’指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物，‘NH4OH’指氢氧化铵，‘iPrOH’指2-丙醇，‘DiPE’指二异丙基乙基醚，‘CO2’指二氧化碳，‘Et2O’指乙醚，‘HCl’指盐酸，‘BBr3’指三溴化硼，‘SiO2’或‘SiOH’指二氧化硅，‘N2’指氮，‘LiAlH4’指氢化铝锂，‘M.P.’指熔点，‘rt’指室温，‘Boc2O’指二碳酸二叔丁酯，‘H2O’指水，‘NH4HCO3’指碳酸氢铵，‘DME’指乙二醇二甲基醚，‘pH’指潜在的氢、‘nBuLi’指正丁基锂，‘NMP’指1-甲基-2-吡咯烷酮，‘CHCl3’指氯仿，‘SFC’指超临界流体层析法，‘Pd(PtBu3)2’指双(三-叔丁基-膦)合钯(0)，‘DIPEA’指N,N-二异丙基乙基胺，‘DCE’指1,2-二氯乙烷，‘HOBT’指1-羟基苯并三唑，‘EDCI指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，‘XPhos’指2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯，‘Pd2(dba)3’指三(二亚苄基丙酮)合二钯，和‘DSC’指差示扫描量热法。
本发明的一些化合物作为盐形式或水合物得到或含有一些量的溶剂。下文中，报道这些化合物，基于元素分析测定。
A.制备中间体
实施例A1
a)制备中间体1
在N2流下，在0℃下，将N-溴琥珀酰亚胺(121g；679mmol)逐滴加入到6-氯-2-吡嗪胺(88g；679mmol)在CHCl3(1000ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后倒在水上，加入DCM。将有机层洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。残余物通过层析法经硅胶纯化(流动相：91％石油醚，9％EtOAc)。收集纯级分(fraction)，蒸发溶剂，以得到40g(28％)中间体1。
b)制备中间体2
在N2流下，将Pd(PtBu3)2(3g；5.9mmol)加入到中间体1(41.6g；200mmol)、丙烯酸甲酯(20.6g；240mmol)在三乙胺(50ml)和N,N-二甲基甲酰胺(300ml)中的混合物中。将反应混合物回流搅拌2小时，随后倒在水上，加入EtOAc。将有机层洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。残余物通过层析法经硅胶纯化(流动相：80％石油醚(petroleum)，20％EtOAc)。收集纯级分，蒸发溶剂，以得到25g(59％)中间体2。
中间体2还根据以下程序制备：
将2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(212779-21-0)(39.78g；191mmol)在无水二氧杂环己烷(400mL)和DiPEA(53.3mL；305mmol)中稀释。溶液用N2脱气。随后，加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(3.50g；3.82mmol)、三-叔丁基-磷鎓四氟硼酸盐(2.77g；9.54mmol)和丙烯酸甲酯(34.23mL；382mmol)。将混合物在120℃下加热5小时30分。将反应混合物冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。随后将混合物倾析。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。残余物用二异丙基醚溶解。滤除沉淀物，以得到35.67g(87％，褐色固体)中间体2。
c)制备中间体3
将中间体2(1.56g；7.32mmol)在氢溴酸的乙酸溶液(20ml)中的混合物在45℃下加热3小时。将反应混合物蒸发，以得到1.66g中间体3，其无需进一步纯化可用于下一步。
或者，在圆底烧瓶中，将中间体2(100g；468.1mmol)在33％氢溴酸的乙酸溶液(7L)中稀释。将混合物在40-50℃下搅拌3小时。蒸发溶剂。残余物用甲基叔丁基醚洗涤，以得到110g(92％)中间体3。
d)制备中间体4
在N2流下，将四(三苯基膦)合钯(0.9g，0.75mmol)加入到中间体3(1.7g，7.4mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.7g，8.1mmol)、碳酸钠(1.6g，14.7mmol)在DME(40ml)和水(10ml)中的混合物中。将混合物在100℃下加热过夜。蒸发溶剂，随后残余物用甲基-叔丁基醚研磨，过滤，进行干燥步骤，以得到1.45g(87％)中间体4。其无需进一步纯化用于下一步。
e)制备中间体5
将中间体4(1.56g，6.38mmol)在POCl3(15ml)中的混合物搅拌，并且在70℃下加热1小时。蒸发溶剂至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(流动相50％DCM，50％EtOAc)。收集期望的级分，蒸发溶剂，以得到0.72g(45％)中间体5。
中间体5还根据以下程序制备：
在80℃下，经10分钟时间段，将POCl3(6.4mL；68.65mmol)逐滴加入到中间体4(3.9g；17.16mmol)和DMF(2.66mL；34.33mmol)在1,2-二氯乙烷(75mL)中的悬浮液中。将反应混合物在80℃下加热3小时，冷却至室温。将反应混合物缓慢倒在10％K2CO3水溶液上，用DCM/MeOH萃取。将有机层倾析，水洗，经MgSO4干燥，过滤，干燥至干，得到3.1g(73％)中间体5。
中间体5还根据以下程序制备：
将6-氯吡啶-2,3-二胺(CAS40851-95-4)(10g；69.65mmol)、2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(CAS706819-66-1)(14.1g；69.65mmol)和DIPEA(24mL；139.3mmol)在ACN(280mL)中的混合物在90℃下加热18小时。停止加热，分批(小心)加入MnO2(18.2g；208.95mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。通过硅藻土垫过滤，除去MnO2，将滤液浓缩。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，以得到10.4g(61％)中间体5。
中间体5还根据以下程序制备：
a)制备中间体5a
将POCl3(18.3mL；195.47mmol)逐滴加入到中间体3(15g；48.87mmol)和DMF(7.57mL；97.74mmol)在事先在80℃下加热的1,2-二氯乙烷(561mL)中的悬浮液中。将反应混合物在80℃下加热3小时，冷却至室温。将反应混合物缓慢倒在饱和NaHCO3水溶液上。加入DCM，将两层分离。水层用DCM/MeOH(8/2)萃取。将有机层倾析，水洗，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物用Et2O溶解。过滤沉淀物，干燥，得到9.05g(76％)中间体5a，其无需任何进一步纯化直接用于下一步。
b)将中间体5a(20g；81.81mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(13.6g；65.45mmol)、2MNa2CO3水溶液(205mL)在1,2-二甲氧基乙烷(798mL)中的溶液在N2下脱气。加入Pd(PPh3)4(4.73g；4.09mmol)，将反应混合物加热回流2小时。将混合物倒入冰中，用EtOAc萃取。混合物通过硅藻土垫过滤，其用DCM洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物用ACN溶解，过滤，干燥，以得到15.32g(76％)中间体5。
中间体5还根据以下程序制备：
将3,6-二氯吡啶并[2,3,b]吡嗪(CAS:1350925-22-2)(12g；60mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(12.40g；60mmol)在2M碳酸钠水溶液(90mL)和1,2-二甲氧基乙烷(400mL)中的溶液用N2脱气15分钟。随后加入Pd(PPh3)4(3.5g；3mmol)，将反应混合物回流2小时，随后冷却至室温，倒在饱和NaHCO3水溶液上，加入EtOAc。将所得到的混合物通过硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc萃取两次，有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。
残余物用ACN结晶。滤除沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到5g(34％)中间体5。
将滤液蒸发至干，随后，用ACN/Et2O的混合物溶解。滤除沉淀物，以得到另外的2.3g(16％)中间体5。
实施例A2
制备中间体6
向中间体5(2g，8.14mmol)在正丙醇(70ml)中的溶液中加入3,5-二甲氧基苯胺(2.5g，16.3mmol)，将反应混合物在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却，倒在冰水上。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物(3.6g)通过层析法经硅胶纯化(15-40μm80g，流动相梯度97.5％DCM，2.5％MeOH，0.1％NH4OH到97％DCM，3％MeOH，0.1％NH4OH)。收集纯级分，蒸发至干，以得到2.76g中间体6(MP：174℃(Kofler))。
类似地制备中间体12
类似地制备中间体14
类似地制备中间体16
类似地制备中间体17
由中间体27起始，类似地制备中间体26
由中间体27起始，类似地制备中间体47
由中间体55起始，类似地制备中间体54
由中间体62起始，类似地制备中间体61
由中间体62起始，类似地制备中间体68
由中间体72起始，类似地制备中间体71
由中间体55起始，类似地制备中间体73
由中间体75起始，类似地制备中间体74
由中间体75起始，类似地制备中间体86
由中间体96起始，类似地制备中间体95
由中间体119起始，类似地制备中间体117(顺式)
由中间体90起始，类似地制备中间体134
实施例A2A
制备中间体129
将4NHCl在1,4-二氧杂环己烷(0.2ml；0.8mmol)中的溶液加入到中间体5(1.96g；7.97mmol)和3,5-二甲氧基-2-甲基-苯胺(2g；11.96mmol)在正丙醇(49mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下加热过夜，冷却至室温。加入10％K2CO3水溶液，反应混合物用DCM萃取(4次)。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物用ACN结晶。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，以得到2.29g(76％)中间体129。M.P.：146℃(kofler)。
制备中间体7
对相同量的中间体5(7.5g；30.53mmol)进行反应两次：
向中间体5(15g；61.06mmol)在正丙醇(375mL)中的溶液中加入2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(10.45g；61.06mmol)，随后加入4MHCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(1.53mL；6.11mmol)，将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却，过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥。沉淀物在10％K2CO3水溶液中溶解，搅拌过夜。滤除沉淀物，水洗三次，干燥，用DCM/MeOH(8/2)溶解，蒸发至干。将残余物在ACN中溶解。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到19.58g(84％)中间体7。
由中间体90起始，类似地制备中间体133
实施例A3
制备中间体7
向中间体5(1.3g；5.29mmol)在正丙醇(60ml)中的溶液中加入2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.8g；10.6mmol)，将反应混合物在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却，倒在冰水上，反应混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。得到的残余物通过层析法经硅胶纯化(15-40μm300g，流动相：98％DCM，2％MeOH)。收集期望的产物级分，浓缩，以得到800mg(43％)中间体7(MP：212℃(DSC))。
实施例A4
制备中间体8
在N2流下，在5℃下，将NaH(0.037g，0.94mmol，60％在矿物油中)分批加入到中间体6(0.17g，0.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。随后在5℃下，逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.2ml，0.94mmol)的溶液。将反应物在室温下搅拌15小时。将反应物倒在冰水上，加入EtOAc。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干，以得到0.22g(91％)中间体8。
由中间体12起始，类似地制备中间体11
由中间体7起始，类似地制备中间体15
由中间体74起始，类似地制备中间体88
制备中间体9a和中间体9b
在N2流下，在5℃下，将NaH(0.127g，3.2mmol，60％在矿物油中)分批加入到中间体6(0.5g，1.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。随后在5℃下，逐滴加入(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.66ml，2.8mmol)的溶液。让反应物达到室温，搅拌过夜。将反应物倒在冰水上，加入EtOAc。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂至干，以得到887mg中间体9a和9b的混合物。混合物无需进一步纯化用于下一步。
由中间体12起始，类似地制备中间体10a和中间体10b
实施例A5
备选的制备中间体12
在N2流下，在室温下，将中间体5(200mg；0.81mmol)、2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(308mg；1.63mmol)和Cs2CO3(1.33g；4.07mmol)在NMP(1.2mL)和二氧杂环己烷(12mL)中的溶液脱气。10分钟后，加入[+-]-2,2’-双[二苯基膦基]-1,1’-联萘(105mg；0.16mmol)和乙酸钯(II)(18mg；0.081mmol)，使用微波动力，将反应混合物在150℃下加热30分钟。将反应混合物倒在冰水和EtOAc上。溶液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc萃取，水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。得到的残余物通过层析法经硅胶纯化(15-40μm24g，流动相梯度从97.5％DCM，2.5％MeOH，0.1％NH4OH到97％DCM，2％MeOH，0.1％NH4OH)。收集期望的产物级分，蒸发溶剂，以得到35mg(11％)中间体12。
实施例A6
制备中间体18
在N2流下，在5℃下，将Et3N(6mL；41.69mmol)、对甲苯磺酰氯(7.95g；41.69mmol)和DMAP(424mg；3.47mmol)连续加入到(R)-(-)5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮(CAS66673-40-3)(4g；34.743mmol)在DCM(60mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入1N的HCl水溶液。混合物用DCM萃取(3次)。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，80g；流动相：98％DCM，2％MeOH，0.2％NH4OH)。收集纯级分，蒸发，以得到6.8g(72％)中间体18。
实施例A7
制备中间体19
在0℃下，将0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾的甲苯(12.2mL；6.11mmol)溶液逐滴加入到2,6-氯-3-甲氧基苯基胺(0.78g；4.07mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。随后，在0℃下，分批加入中间体5(1g；4.07mmol)，30分钟后，加入DMF(20mL)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物倒入冰水、盐水中，随后加入EtOAc，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将有机层分离，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，随后经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法在硅胶上纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.1％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发，以得到0.85g(52％)中间体19。
制备中间体12
在0℃下，将1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾在THF(71mL；70mmol)中的溶液逐滴加入到2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基胺(8.9g；46.9mmol)在DMF(220mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。随后在0℃下，分批加入中间体5(12g；39mmol)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入冰水和盐水中。加入EtOAc。将混合物在室温下搅拌30分钟，随后通过硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物用Et2O溶解，过滤沉淀物，干燥，以得到14g(90％)中间体12。
由中间体5起始，类似地制备中间体20
由中间体5起始，类似地制备中间体22
由中间体27起始，类似地制备中间体30
由中间体5起始，类似地制备中间体60
由中间体90起始，类似地制备中间体89
实施例A8
制备中间体21
在N2下，在10℃下，将NaH(33mg；0.83mmol)加入到中间体6(300mg；0.83mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将溶液在10℃下搅拌30分钟。随后，逐滴加入1H-1,2,4-三唑-3-甲醇、1-(三苯基甲基)-3-甲磺酸酯(CAS：163009-16-3)(540mg；1.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，让溶液温热至室温，搅拌过夜。将溶液冷却，将反应混合物倒入冷水中，用EtOAc萃取。将有机层水洗，倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，450g；流动相：0.3％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到0.45g(79％)中间体21。
类似地制备中间体23
类似地制备中间体24
由中间体6和中间体113起始，类似地制备中间体112
由中间体7和中间体113起始，类似地制备中间体116
实施例A8a
制备中间体70
在N2下，在10℃下，将NaH(88mg；2.21mmol)加入到中间体6(400mg；1.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将溶液在10℃下搅拌30分钟。分批加入5-氯甲基-2-三苯甲基-2H-四唑(CAS160998-59-4)(619mg；1.72mmol)，让溶液缓慢温热至室温，搅拌过夜。将溶液冷却，倒入冷水中，用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，以得到0.76g(100％)中间体70。
类似地制备中间体43
由中间体7和中间体82起始，类似地制备中间体78
实施例A9
制备中间体25
在圆底烧瓶中，将中间体26(1.06g；2.89mmol)在DCM(30mL)中稀释。随后，在室温下，加入Et3N(2.07mL；14.48mmol)，接着加入Boc2O(760mg；3.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在水和DCM之间分配。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，以得到粗产物，将其用Et2O溶解，过滤后，得到990mg(82％)中间体25(橙色粉末)。M.P.：160℃(胶，Kofler)。
实施例A9A
制备中间体140
将1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷(CAS：141699-58-3)(850mg；3.38mmol)加入中间体26(826mg，1.86mmol)和Cs2CO3(1.47g；4.51mmol)在ACN(16mL)中的溶液中。将反应混合物在封闭的管中在100℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，12g；流动相：梯度从99％DCM，1％MeOH到97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到147mg(15％)中间体140。
实施例A10
制备中间体27
中间体5a(7.5g；30.68mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(CAS1003846-21-6)(9.39g；33.75mmol)在2M碳酸钠水溶液(76mL；153.39mmol)和DME(310mL)中的混合物用N2脱气15分钟，随后加入Pd(Ph3)4(1.77g；1.53mmol)。将反应混合物回流过夜，倒入饱和NaHCO3溶液中，用AcOEt萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物用ACN结晶。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到3.06g(32％)中间体27。滤液通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，120g；流动相：梯度从100％DCM，0％MeOH到99％DCM，1％MeOH)。收集级分，蒸发至干，得到4.21g(43％)中间体27。(总收率：75％)。
由中间体5a起始，类似地制备中间体55
由中间体5a起始，类似地制备中间体72
实施例A10b-1
制备中间体62
中间体5a(1.25g；5.10mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(1.1g；5.10mmol)在2MNa2CO3(12.7mL)和DME(51mL)中的溶液用N2脱气15分钟。加入PdCl2(dppf).DCM(373mg；0.51mmol)，将反应混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(1.7g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，30g；流动相：0.1％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到330mg(27％)中间体62。
由中间体5a起始，类似地制备中间体75
由中间体5a起始，类似地制备中间体96
实施例A11
制备中间体29
在N2流下，在5℃下，将甲磺酰氯(0.229mL；2.96mmol)逐滴加入到2-羟基甲基-1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯(CAS1251000-69-7)(0.250g；0.99mmol)和Et3N(0.69mL；4.94mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，加入DCM。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，以得到0.237g(72％)中间体29。产物无需纯化用于下一步。
实施例A11A
制备中间体113
在N2流下，在5℃下，将甲磺酰氯(0.75mL；9.666mmol)逐滴加入到1-(三苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醇(CAS88529-86-6)(2.2g；6.444mmol)和Et3N(1.34ml；9.666mmol)在DCM/THF50/50(45mL)中的溶液中。将反应混合物在低于0℃下搅拌1小时，倒在冰上，用DCM萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到2.4g(89％)中间体113。
实施例A12
a)制备中间体33
将二甲基氨磺酰氯(2.16mL；19.98mmol)加入到4-甲基-5-咪唑甲醛(CAS68282-53-1)(2g；18.16mmol)和Et3N(4.16mL；29.06mmol)在ACN(20mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，80g；流动相：99％DCM，1％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到2.35g(60％)中间体33。
b)制备中间体32
在N2流下，在5℃下，将NaBH4(491mg；12.98mmol)加入到中间体33(2.35g；10.81mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中。随后将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入冰水中，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物在Et2O中溶解，随后过滤，干燥，得到1.09g(46％)中间体32。
c)制备中间体31
在N2流下，在5℃下，将Et3N(8.24mL；57.58mmol)、甲磺酰氯(2.67mL；34.55mmol)和氯化锂(3.66g；86.37mmol)连续加入到中间体32(5.91g；28.79mmol)在THF(145mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到6.76g中间体31。粗混合物无需任何纯化用于下一步。
实施例A13
a)制备中间体34
将二甲基氨磺酰氯(3.09mL；28.62mmol)加入到3-甲醛吡唑(2.5g；26.02mmol)和Et3N(5.96mL；41.63mmol)在ACN(25mL)中的溶液中，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，80g；流动相：99％DCM，1％MeOH)。收集纯级分，蒸发至干，得到4.42g(84％)中间体34。
b)制备中间体35
在5℃下，将NaBH4(987.41mg；26.1mmol)分批加入到中间体34(4.42g；21.75mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。随后将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入冰水中，用DCM萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物用Et2O溶解；过滤沉淀物，干燥，得到3.04g(68％)中间体35。
c)制备中间体36
在N2流下，在5℃下，将Et3N(4.24mL；29.63mmol)、甲磺酰氯(1.38mL；17.78mmol)和氯化锂(1.88g；44.45mmol)连续加入到中间体35(3.04g；14.82mmol)在THF(75mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到3.82g中间体36，其无需任何纯化用于下一步。
实施例A14
a)制备中间体37
在N2流下，在5℃下，将NaH(214mg；5.35mmol)分批加入到4-吡唑甲酸乙酯(CAS37622-90-5)(0.5g；3.93mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，随后加入二甲基氨磺酰氯(424μL；3.93mmol)。让反应混合物温热至室温，在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，25g；流动相：99％DCM，1％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到720mg(82％)中间体37。
b)制备中间体38
在室温下，将中间体37(720mg；2.91mmol)在THF(7mL)中的溶液逐滴加入到LiAlH4(221mg；5.82mmol)在THF(6mL)中的悬浮液中，搅拌整个周末。连续地用水(220μL)、NaOH(220μL)和水(660μL)淬灭反应混合物，随后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到229mg(38％)中间体38。
c)制备中间体39
在N2流下，在5℃下，将Et3N(0.32mL；2.23mmol)、甲磺酰氯(0.104mL；1.34mmol)和氯化锂(142mg；3.35mmol)连续加入到中间体38(229mg；1.12mmol)在THF(5mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到245mg(98％)中间体39。残余物无需任何纯化用于下一步。
实施例A15
a)制备中间体40
将二甲基氨磺酰氯(CAS13360-57-1)(1.81mL；16.78mmol)加入到2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(CAS35034-22-1)(1.68g；15.26mmol)和Et3N(3.49mL；24.41mmol)在ACN(17mL)中的溶液中，将反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，水洗。随后，有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，24g；流动相：100％DCM)。收集纯级分，蒸发至干，得到1.36g(41％)中间体40。
b)制备中间体41
在5℃下，将NaBH4(284mg；7.51mmol)分批加入到中间体40(1.36g；6.26mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入冰水中，用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物用Et2O溶解；过滤沉淀物，干燥，得到795mg(58％)中间体41。
c)制备中间体42
在N2流下，在5℃下，将Et3N(1.04mL；7.25mmol)、甲磺酰氯(0.337mL；4.35mmol)和LiCl(461.13mg；10.9mmol)连续加入到中间体41(795mg；3.62mmol)在THF(18mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到844mg(98％)中间体42，在制备化合物138中，其无需任何纯化用于下一步。
实施例A16
a)制备中间体44
将1-[[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]-甲基]-1H-咪唑-2-甲醛(CAS101226-42-0)(2.25g；9.94mmol)在MeOH(29mL)中的溶液冷却至-20℃，用NaBH4(0.45g；11.9mmol)分批处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，通过加入NH4Cl水溶液猝灭，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，以得到2.13g(94％)中间体44。
b)制备中间体45
在N2流下，在0℃下，将甲磺酰氯(1.07mL；13.8mmol)逐滴加入到中间体44(2.1g；9.2mmol)和Et3N(1.92mL；13.8mmol)在DCM(31mL)中的溶液中。将反应混合物在低于0℃下搅拌1小时，倒入冰中，用DCM萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，在室温下真空蒸发溶剂，以得到2.27g(100％)中间体45，其无需进一步纯化用于下一步。
c)制备中间体46
在N2流下，在室温下，将NaH(0.13g；3.27mmol)分批加入到中间体47(1.14g；3.27mmol)在DMF(11mL)中的溶液中。将混合物搅拌1.5小时，随后逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(0.58mL；3.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用冰猝灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(1.62g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，80g；流动相：梯度从100％DCM，0％MeOH到96％DCM，4％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到0.77g(49％)中间体46。
d)制备中间体48
在N2下，在10℃下，将NaH(125mg；3.13mmol)加入到中间体46(750mg；1.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将溶液在10℃下搅拌30分钟。分批加入中间体45(601mg；2.44mmol)，让溶液缓慢温热至室温，搅拌过夜。将溶液冷却，倒入冷水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，80g；流动相：梯度从0％NH4OH，0％MeOH，100％DCM到0.1％NH4OH，5％MeOH，95％DCM)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到0.78g(72％)中间体48。
类似地制备中间体66
由中间体95和中间体45起始，类似地制备中间体94
由中间体7和中间体102起始，类似地制备中间体97
由中间体7和中间体108起始，类似地制备中间体107
由中间体83和中间体45起始，类似地制备中间体115
由中间体146和中间体45起始，类似地制备中间体145
实施例A17
制备中间体49
在5℃下，将30％NaOH水溶液(1.99mL；19.9mmol)逐步加入到对甲苯磺酰氯(2.6g；13.6mmol)和苄基三乙基氯化铵(CAS56-37-1)(0.194g；0.85mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中。在低于10℃下，逐滴加入3-氧杂环丁烷甲醇(CAS6246-06-6)(0.915mL；11.35mmol)。将反应混合物在低于10℃下搅拌1小时，并且在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入冰中，用DCM萃取(3次)。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，以得到2.49g(91％)中间体49。
实施例A18
制备中间体50
在N2流下，在5℃下，将NaH(107mg；2.68mmol)加入到中间体7(510mg；1.34mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌30分钟，经30分钟时间段，在N2流下，在5℃下，加入中间体53(554mg；2.02mmol)在DMF(5mL)中的溶液。让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，24g；流动相：梯度从DCM99％，MeOH1％到DCM98％，MeOH2％)。收集产物级分，蒸发至干，得到200mg(24％)中间体50。
实施例A19
a)制备中间体51
在N2流下，在5℃下，将NaH(724mg；18.11mmol)分批加入到2-咪唑甲醛(1.16g；12.07mmol)在DMF(58mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(3.11mL；14.49mmol)。让反应混合物温热至室温，并且搅拌整个周末。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，干燥。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，40g；流动相：DCM99％，MeOH1％)。收集纯级分，蒸发至干，得到940mg(31％)中间体51。
b)制备中间体52
在N2流下，在5℃下，将NaBH4(168mg；4.43mmol)分批加入到中间体51(940mg；3.70mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入冰水中，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物用Et2O溶解。过滤沉淀物，干燥，得到597mg(63％)中间体52。
c)制备中间体53
在N2流下，在5℃下，将Et3N(666μL；4.66mmol)、甲磺酰氯(216μL；2.79mmol)和LiCl(296mg；6.99mmol)连续加入到中间体52(597mg；2.33mmol)在THF(12mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到554mg(87％)中间体53，其无需任何纯化用于下一步。
实施例A20
制备中间体56
在N2下，在5℃下，将NaH(149mg；3.71mmol)分批加入到(S)-5-(羟基-甲基)-2-吡咯烷酮对甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(1g；3.71mmol)和碘甲烷(277μL；4.46mmol)在THF(20mL)中的溶液中。让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。用盐水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取。将有机层倾析，水洗，随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，30μm，30g；流动相：梯度从100％DCM，0％MeOH到98％DCM，2％MeOH)。收集产物级分，蒸发，以得到390mg(37％)中间体56。
实施例A21
制备中间体57
在N2下，在5℃下，将NaH(149mg；3.71mmol)分批加入到中间体18(1g；3.71mmol)和碘甲烷(277μL；4.46mmol)在THF(20mL)中的溶液中。让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。用盐水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取。将有机层倾析，水洗，随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，30μm，30g；流动相：梯度从100％DCM，0％MeOH到98％DCM，2％MeOH)。收集纯级分，蒸发，以得到377mg(36％)中间体57。
实施例A22
a)制备中间体59
在0℃下，将NaH(30mg；0.74mmol)加入到2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(0.13mL；0.74mmol)和(S)-5-(羟基-甲基)-2-吡咯烷酮对甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(0.2g；0.74mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，随后在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.4g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，24g；流动相：98％DCM，2％MeOH)。将产物级分蒸发至干，以得到0.142g(48％，无色油)中间体59。
b)制备中间体67和58
在N2流下，在5℃下，将NaH(14.9mg；0.37mmol)加入到中间体6(0.09g；0.25mmol)在DMF(2.25mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌30分钟，加入中间体59(0.149g；0.37mmol)在DMF(1mL)中的溶液。让反应混合物温热至室温，搅拌3天。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.2g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，24g；流动相：梯度从98％DCM，2％MeOH到95％DCM，5％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，以得到0.076g(52％，橙色油)中间体67和0.05g(20％，橙色油，纯度：60％，基于1HNMR)中间体58。
实施例A23
制备中间体63和64
将羟胺盐酸盐(26mg；0.37mmol)加入到化合物187(100mg；0.25mmol)和Et3N(52μL；0.37mmol)在EtOH(3mL)中的悬浮液中。将所得到的混合物在80℃下搅拌过夜。过滤沉淀物，干燥，以得到0.08g(74％)中间体63和中间体64(70/30，基于1HNMR)的混合物。
由化合物298起始，类似地制备中间体139
实施例A24
制备中间体65
将一水合肼(1.22ml，31.2mol)加入到化合物189(0.7g，1.56mmol)在EtOH(70ml)中的溶液中。将混合物回流搅拌过夜。冷却至室温后，滤除沉淀物，用EtOH洗涤，干燥，以得到0.56g(83％)中间体65，其无需进一步纯化用于下一步。
由化合物234起始，类似地制备中间体106
实施例A25
制备中间体76和77
在N2流下，在5℃下，将Cs2CO3(0.3g；0.9mmol)加入到化合物71(0.2g；0.45mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.22mL；0.99mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时，倒入冰水中，用EtOAc萃取。将有机层水洗，随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(609mg)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，24g。流动相：0.1％NH4OH，3％MeOH，97％)。收集含有产物的级分，蒸发。残余物(388mg)再次通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从71％庚烷，1％MeOH(+10％NH4OH)，28％EtOAc到0％庚烷，20％MeOH(+10％NH4OH)，80％EtOAc)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到0.080g(29％)中间体76和0.175g(64％)中间体77。
实施例A26
a)制备中间体79
在N2流下，在5℃下，将NaH(235mg；5.88mmol)分批加入到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醇(CAS33769-07-2)(1g；2.94mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，逐滴加入溴乙烷(219μL；2.94mmol)。让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入水中。过滤沉淀物，水洗，随后溶解于ACN中，蒸发至干。将残余物在EtOH中溶解两次，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，24g；流动相：梯度从99％DCM，1％MeOH到97％DCM，3％MeOH，0.1％NH4OH)。收集产物级分，蒸发至干，得到675mg(62％)中间体79。
b)制备中间体80
在N2流下，在-78℃下，将1.6MnBuLi的己烷溶液(1.17mL；1.87mmol)逐滴加入到中间体79(575mg；1.56mmol)在THF(11mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，随后逐滴加入DMF(846μL；10.92mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，经3小时时间段温热至0℃，用水猝灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，12g；流动相：99％DCM，1％MeOH)。收集纯级分，蒸发至干，得到556mg(90％)中间体80。
c)制备中间体81
在5℃下，将NaBH4(64mg；1.68mmol)分批加入到中间体80(556mg；1.40mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入冰水中，用DCM萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物在Et2O中溶解。过滤沉淀物，干燥，得到530mg(95％)中间体81，其无需任何进一步纯化用于下一步。
d)制备中间体82
在N2流下，在5℃下，将Et3N(0.37mL；2.66mmol)、甲磺酰氯(124μL；1.60mmol)和LiCl(169.15mg；3.99mmol)连续加入到中间体81(530mg；1.33mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到610mg中间体82，其无需任何进一步纯化用于下一步。
实施例A27
制备中间体83和84
将中间体26(2.08g，4.68mmol)、氧杂环丁烷-3-基甲磺酸酯(CAS：148430-81-3)(1.14g；7.49mmol)和碳酸铯(2.29g；7.02mmol)在DMF(35mL)中在封闭的管中在100℃下搅拌6小时。将混合物倒入冰中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(5g干载荷不规则SiOH70-200μm，不规则SiOH，15-45μm，25g；流动相：梯度从98％DCM，2％MeOH到97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到2种级分。
-级分1：80mg化合物，将其溶解于ACN中，用CAN结晶。过滤沉淀物，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，得到27mg(1％)中间体84。M.P.：187-188℃(Kofler)。
-级分2：550mg不纯的中间体83通过非手性SFC纯化(氨基6μm150×21.2mm；流动相0.3％异丙基胺，75％CO2，25％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到420mg(21％)中间体83。
实施例A28
制备中间体87
将Et3N(1.4mL；9.7mmol)加入到2-(羟基甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(CAS935862-80-9)(1g；4.87mmol)在THF(25mL)中的溶液中。在N2下，将反应混合物冷却至5℃，加入甲磺酰氯(0.45mL；5.85mmol)，接着加入溴化锂(1.27g；14.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(1.43g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，24g；流动相：99％DCM，1％MeOH)。收集产物级分，蒸发，以得到0.92g(70％)中间体87。
实施例A29
制备中间体90
在室温下，将3,6-二氯吡啶并[2,3,b]吡嗪(CAS：1350925-22-2)(14g；69.99mmol)、吗啉(12.32mL；139.98mmol)、Et3N(19.4mL；139.98mmol)在DCM(500mL)中的溶液搅拌2小时。随后，加入水。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和过滤。将滤液蒸发至干。残余物(17g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，450g；流动相：40％庚烷，10％MeOH(+10％NH4OH)，50％AcOEt)。将产物级分混合，蒸发溶剂，以得到2种级分：
-级分1：9.7g(55％)中间体90
-级分2：4.9g不纯的中间体90，其通过非手性SFC纯化(固定相：Chiralpak IA5μm250*20mm；流动相：55％CO2，45％MeOH)，以得到另外的3.3g(19％)中间体90。
实施例A30
制备中间体91
将中间体65(316mg；0.73mmol)在原甲酸三甲酯(CAS149-73-5)(80mL；731.24mmol)中的溶液回流(100℃)过夜。将混合物蒸发至干，得到350mg中间体91，其直接用于下一步。
实施例A31
制备中间体92和93
在N2流下，在5℃下，将NaH(50.26mg；1.26mmol)分批加入到化合物46和化合物45的93/7混合物(400mg；0.21mmol)在DMF(8mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，随后，逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(198μl；0.92mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用冰水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到415mg(78％)中间体92和93的混合物，其无需进一步纯化用于下一步。在该混合物中，还存在一定量的化合物218和219。
由化合物53起始，类似地制备中间体111(混合物)
中间体111
实施例A32
a)制备中间体98和99
将Et3N(3.75mL；26.2mmol)和二甲基氨磺酰氯(CAS13360-57-1)(2.26mL；21mmol)加入到5-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]-1H-咪唑(CAS127056-45-5)(3.71g；17.5mmol)在ACN(38mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取。将有机层水洗，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过层析法经硅胶纯化(庚烷(eptanes))(不规则SiOH，15-40μm，流动相：梯度从100％DCM，0％MeOH到99％DCM，1％MeOH)。将产物级分混合，蒸发溶剂，得到2.52g(45％)中间体98和1.11g(20％)中间体99。
b)制备中间体100
在N2流下，在-78℃下，将1.6MnBuLi的己烷溶液(5.85mL；9.35mmol)逐滴加入到中间体98(2.49g；7.79mmol)在THF(52mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，加入DMF(3.8mL；49.1mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，让温度温热至室温。反应混合物用10％NH4Cl水溶液中和，随后加入水和EtOAc。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，120g；流动相：梯度从100％DCM，0％MeOH到98％DCM，2％MeOH)。将产物级分混合，蒸发溶剂，得到：1.1g(41％)中间体100。
c)制备中间体101
在0℃下，将硼氢化钠(122mg；3.22mmol)加入到中间体100(1.12g；3.22mmol)在MeOH(32mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入冰中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过DIPE和庚烷溶解，过滤，干燥，得到0.9g(80％)中间体101。
d)制备中间体102
在N2流下，在5℃下，将iEt3N(0.369mL；2.58mmol)、甲磺酰氯(0.12mL；1.55mmol)和LiCl(0.164g；3.86mmol)连续加入到中间体101(0.45g；1.29mmol)在THF(10mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到0.47g(100％)中间体102，其无需进一步纯化用于下一步。
实施例A33
制备中间体103、104和105
中间体104
中间体103
和中间体105
先后将Cs2CO3(533.61mg；1.64mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(211μL；0.98mmol)加入到中间体26(300mg；0.82mmol)在ACN(6mL)中的溶液中，将反应混合物在100℃下加热6小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，24g；流动相：梯度从99％DCM，1％MeOH到96％DCM，4％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到10mg(2％)中间体105，70mg(13％)中间体103和124mg(29％)中间体104。
实施例A34
a)制备中间体109
在5℃下，将硼氢化钠(3.2g；85.89mmol)分批加入到1H-咪唑-2-甲酸-4-溴-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]乙基酯(CAS954125-17-8)(25g；71.57mmol)在乙醇(500mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜，倒入冰水中，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，以得到18.65g(85％)中间体109。
b)制备中间体108
在N2流下，在5℃下，将Et3N(466μL；3.255mmol)、甲磺酰氯(151μL；1.953mmol)和LiCl(207mg；4.882mmol)连续加入到中间体109(500mg；1.627mmol)在THF(10mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到539mg(100％)中间体108，其无需任何进一步纯化用于下一步。
实施例A35
制备中间体110
将1,1-二甲基环氧乙烷(155μL；1.73mmol)加入到中间体26(700mg；1.58mmol)和Cs2CO3(1.03g；3.15mmol)在ACN(10.5mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。粗产物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，24g；流动相：梯度从99％DCM，1％MeOH到96％DCM，4％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到192mg(28％)中间体110。
实施例A36
a)制备中间体118(顺式)
将3,6-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(1g；5mmol)、2,6-二甲基哌嗪(0.81mL；7mmol)、三乙胺(1.39mL；10mmol)在DCM(86mL)中的溶液在0℃下搅拌4小时，随后在室温下搅拌2小时。随后，加入水。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，以得到1.38g中间体118(85％)，其无需进一步纯化用于下一步。
b)制备中间体119(顺式)
在室温下，将二碳酸二叔丁酯(1.3g；5.96mmol)分批加入到中间体118(1.38g；4.97mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2mL；11.43mmol)在二氧杂环己烷(35mL)中的溶液中。将混合物在80℃下加热3小时，随后将溶液冷却至室温，倒入冰水中，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(2.41g)通过层析法经硅胶纯化(不规则15-40μm，40g，流动相：98％DCM，2％MeOH)。将产物级分混合，减压浓缩，以得到700mg(37％)中间体119。
实施例A37
a)制备中间体120
将中间体5(1.54g；6.28mmol)和5-氨基-3-氟苯甲酸乙酯(CAS850807-08-8)(2.3g；12.56mmol)在正丙醇(30mL)中的混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物用ACN结晶；过滤沉淀物，用Et2O洗涤，真空干燥，以得到285mg(12％)中间体120。M.P.：250-260℃(Kofler)。
b)制备中间体121
在N2流下，在5℃下，将NaH(61mg；1.529mmol)加入到中间体120(300mg；0.765mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。加入2-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(CAS935862-81-0)(0.31g；1.376mmol)，将混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物倒入冷水中，用6NHCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(500mg)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，24g；流动相：0.1％NH4OH，3％MeOH，97％DCM)。收集产物级分，蒸发至干，以得到250mg(56％)中间体121。
c)制备中间体122
将中间体121(200mg；0.35mmol)、一水合氢氧化锂(25mg；1.04mmol)在THF(8mL)和水(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用3NHCl水溶液酸化。过滤沉淀物，水洗，随后用Et2O洗涤，真空干燥，以得到200mg(定量)中间体122。
实施例A38
a)制备中间体124
在N2流下，在5℃下，将三乙胺(1.4mL；9.78mmol)、对甲苯磺酰氯(1.86g；9.78mmol)和4-二甲基氨基吡啶(99mg；0.815mmol)连续加入到3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5-(羟基甲基)-，(3R,5S)-2-吡咯烷酮(CAS1311406-99-1)(2g；8.15mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用DCM稀释，用10％K2CO3水溶液洗涤。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(400mg)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，24g；流动相：梯度从100％DCM，0％MeOH到97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到2.48g中间体124(76％)。
b)制备中间体125和126
在N2流下，在5℃下，将NaH(105mg；2.629mmol)加入到中间体7(500mg；1.314mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌15分钟。经2小时时间段，加入中间体124(1g；2.629mmol)在DMF(5mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒在冰水上，用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(1.4g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，300g；流动相：0.1％NH4OH，5％iPrOH，95％DCM)。收集产物级分，蒸发至干，得到300mg(37％)中间体125和540mg(56％)中间体126。
由中间体6和中间体124起始，类似地制备中间体127和128
实施例A39
a)制备中间体130
在N2流下，在5℃下，将甲基溴化镁(36.91mL；36.91mmol)逐滴加入到2-甲酰基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(CAS167704-98-5)(5g；24.60mmol)在Et2O(250mL)中的溶液中。让反应物升高至室温，搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，以得到5.09g(66％)中间体130(70％的纯度，基于1HNMR)。
b)制备中间体131
在N2流下，在5℃下，将Et3N(6.65mL；46.43mmol)、甲磺酰氯(2.16mL；27.86mmol)和氯化锂(2.95g；69.64mmol)连续加入到中间体130(5.09g；23.21mmol)在THF(127mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，80g；流动相：100％DCM)。收集产物级分，蒸发至干，以得到3.26g(84％)中间体131。
实施例A40
制备中间体132
在N2流下，在5℃下，将甲磺酰氯(0.13mL；1.64mmol)逐滴加入到化合物145(0.275g；0.55mmol)和三乙胺(0.31mL；2.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌2小时，倒入冰水中，用DCM萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，在室温下蒸发溶剂至干，以得到376mg中间体132，其无需纯化用于下一步。
实施例A41
a)制备中间体135
在N2流下，在5℃下，将NaH(1.55g；38.65mmol)逐滴加入到4,4,5,5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5g；25.77mmol)在DMF(40mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌1小时，随后逐滴加入N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺(11g；41.23mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，倒入冰水中，用EtOAc萃取(两次)。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(11.8g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，450g；流动相：62％庚烷，3％MeOH，35％AcOEt)。收集产物级分，蒸发至干，以得到2.8g(29％)中间体135。
b)制备中间体136
中间体5a(1.6g；6.48mmol)、中间体135(2.6g；6.48mmol)在2M碳酸钠水溶液(16mL；32.4mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(65mL)中的溶液用N2脱气15分钟。随后，加入PdCl2(dppf).DCM(0.474g；0.65mmol)。将反应混合物回流1小时30分，冷却至室温，倒入水中，经硅藻土垫过滤，用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂至干。残余物(2.6g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，450g；流动相：梯度从0.1％NH4OH，1％MeOH，99％DCM到0.1％NH4OH，98％DCM，2％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，以得到1g(37％)中间体136。
c)制备中间体137
将4MHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(0.06mL；0.24mmol)加入到中间体136(1g；2.39mmol)在正丙醇(15mL)中的溶液中。加入2-氟-3,5-二甲氧基苯胺(0.82g；4.78mmol)，将反应混合物在100℃下加热18小时。将反应混合物倒入冰水中，用NH4OH水溶液碱化，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物(1.84g)溶解于DCM中。过滤沉淀物，干燥，以得到0.81g(61％)中间体137。将滤液浓缩，所得到的残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，40g；流动相：0.1％NH4OH，2％MeOH，98％DCM)。收集产物级分，蒸发至干，以得到另外的0.479g(36％)中间体137。
d)制备中间体138
将中间体137(1.2g，2.17mmol)和一水合肼(1mL，21.7mmol)在EtOH(8mL)中在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却，倒入冷水中，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，以得到1g中间体138，其无需进一步纯化用于下一步。
实施例A42
a)制备中间体141
将NaH(1.88g；47.2mmol)加入到1H-[1,2,4]三唑-3-甲酸甲酯(5g；39.3mmol)在DMF(60mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌20分钟，接着在70℃下搅拌1小时。加入1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷(CAS：141699-58-3)，将反应混合物在70℃下加热48小时。将溶液冷却至0℃，通过过滤除去不溶性物质。滤液用DCM稀释，水洗，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯1/5)，以得到2g(18％)中间体141。
b)制备中间体142
在0℃下，将硼氢化钠(1.07g；28.3mmol)加入到中间体141(2g；7.09mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，随后回流40小时。将反应物冷却至0℃，缓慢加入水(50ml)。溶液用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(流动相：DCM/MeOH30/1)，以得到0.781g(43％)中间体142。
c)制备中间体143
在N2流下，在5℃下，将甲磺酰氯(0.27mL；3.461mmol)逐滴加入到中间体142(440mg；1.73mmol)和三乙胺(0.72ml；5.191mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入冰中，用DCM萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干，得到500mg(87％)中间体143，其无需进一步纯化用于下一步。
d)制备中间体144
在N2流下，在5℃下，将NaH(168mg；4.2mmol)加入到中间体7(798mg；2.1mmol)在DMF(21mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。在N2流下，在5℃下，经2小时时间段，加入中间体143(1.21g；3.66mmol)在DMF(7mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒在冰水上，用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，40g；流动相：0.5％NH4OH，5％MeOH，95％DCM)。收集产物级分，蒸发至干，得到560mg(60％)中间体144。
实施例A43
制备中间体146
将缩水甘油基异丙基醚(207μL；0.1.64mmol)加入到中间体26(500mg；1.37mmol)和碳酸铯(889.36mg；2.73mmol)在ACN(7.5mL)中的溶液中，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入10％K2CO3水溶液中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH15-45μm，24gGrace；流动相：梯度从98％DCM，2％MeOH，0.2％NH4OH到97％DCM，3％MeOH，0.3％NH4OH)。收集产物级分，蒸发至干。残余物(200mg)用ACN结晶。过滤沉淀物，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，以得到44mg中间体146(7％)。M.P.：150℃(kofler)。将母液蒸发，以得到另外的156mg(24％)中间体146。
B.制备化合物
实施例B1
制备化合物1
在室温下，向中间体6(498mg；1.37mmol)在2-甲基四氢呋喃(15ml)和水(1ml)中的溶液中加入1-丁铵(butanaminium)，N,N,N-三丁基-溴化物(1:1)(111mg；0.34mmol)和KOH(1.36g；20.6mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，加入N-(2-氯乙基)-2-丙胺盐酸盐(304mg；1.9mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，倒在水上，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。得到的残余物通过层析法经硅胶纯化(5μm，流动相，梯度从0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到1.1％NH4OH，88％DCM，11％MeOH)。收集期望的产物级分，蒸发至干。残余物在Et2O中溶解，以得到128mg(21％)化合物1。
类似地制备化合物2
实施例B2
制备化合物3和化合物4
在室温下，向中间体12(716mg；1.8mmol)在四氢-2-甲基呋喃(15ml)和水(1ml)中的溶液中加入1-丁铵(butanaminium)，N,N,N-三丁基-，溴化物(290mg；2.7mmol)和KOH(1.8g；27mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，加入N-(2-氯乙基)-甲基胺盐酸盐(252mg；2.7mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，倒在水上，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物通过层析法经硅胶纯化(15-40μm300g；流动相，梯度从0.5％NH4OH，95％DCM，5％MeOH到0.5％NH4OH，90％DCM，10％MeOH)。收集期望的产物级分，浓缩。残余物(1.3g)通过非手性SFC纯化(流动相0.3％异丙基胺，82％CO2，18％MeOH)。收集两种期望的产物级分，蒸发至干，以提供级分1(83mg，10％)和级分2(226mg，26％)。
级分1(在Et2O中溶解，以得到42mg化合物4(MP:174℃(DSC))。
级分2(在Et2O中溶解，以得到154mg化合物3(MP：134℃(DSC))C22H23F2N7O2.0.97H2O.0.027Et2O。
或者，化合物3和4还如下制备：
在室温下，将KOH(12.4g；188mmol)在2-甲基四氢呋喃(200mL)中的溶液搅拌10分钟。在室温下，加入水(20mL)、中间体12(5g；12.6mmol)，接着加入四丁基溴化铵(1.62g；5mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，加入(2-氯乙基)-甲基胺盐酸盐(3.3g；25mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。
残余物(5.6g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，450g；流动相：梯度从0.1％NH4OH，90％DCM，10％MeOH到0.5％NH4OH，90％DCM，10％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂至干，得到0.6g(10％)化合物4和2g中间体残余物，其用Et2O结晶，以得到1.64g(29％)化合物3。M.P.：159℃(DSC)。C22H23F2N7O2.0.09Et2O.0.02DCM。
由中间体30起始，类似地制备化合物107和108
由中间体6起始，类似地制备化合物236和237
实施例B2a
制备化合物44
在室温下，将水(0.5mL)、中间体17(0.17g；0.51mmol)，接着将四丁基溴化铵(41mg；0.13mmol)加入到氢氧化钾(0.50g；7.63mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，随后在50℃下搅拌1小时，加入(2-氯乙基)-甲基胺盐酸盐(CAS4535-90-4)(0.119g；0.92mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(球形SiOH，10μm，60g；流动相：梯度从0.5％NH4OH，97％DCM，3％MeOH到0.5％NH4OH，95％DCM，5％MeOH)。收集纯级分，蒸发，以得到30mg(15％)，其用Et2O溶解，蒸发，以得到29mg(14％)化合物44，M.P.：80℃(胶，Kofler)。
实施例B3
制备化合物5和化合物6
在室温下，向中间体12(400mg；1.0mmol)在四氢-2-甲基呋喃(10ml)和水(0.66ml)中的溶液中加入1-丁铵(butanaminium)，N,N,N-三丁基-溴化物(81mg；0.25mmol)和KOH(994mg；15.1mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，加入N-(2-氯乙基)-2-丙胺盐酸盐(222mg；1.4mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，倒在水上，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物通过层析法经硅胶纯化(15-40μm90g；流动相，0.5％NH4OH，95％DCM，5％MeOH)。收集期望的级分，浓缩。残余物(165mg)通过非手性SFC纯化(20μm430g，流动相0.3％异丙基胺，75％CO2，25％MeOH)。收集产物级分，蒸发，作为级分1(120mg)和级分2，得到16mg(3％)化合物6。级分1在Et2O中溶解，以得到107mg(22％)化合物5(MP：183℃(DSC))。
由中间体7起始，根据程序B2或B3类似地制备化合物37和2
由中间体7起始，根据程序B2或B3类似地制备化合物38和39
由中间体12起始，根据程序B2或B3类似地制备化合物67和68
由中间体20起始，根据程序B2或B3类似地制备化合物69和70
由中间体22起始，根据程序B2或B3类似地制备化合物81和82
由中间体19起始，根据程序B2或B3类似地制备化合物83和84
由中间体7起始，根据化程序B2或B3类似地制备合物167和168
实施例B4
制备化合物7
在N2下，在5℃下，向中间体6(352mg；0.97mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入NaH(39mg；0.97mmol，60％在矿物油中)。将反应混合物在5℃下搅拌45分钟，随后在5℃下，逐滴加入2-(甲氧基甲基)-氧杂环丙烷(0.082ml；0.92mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌1小时，随后让其达到室温。将反应物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，倒在冰水上，反应混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物通过层析法经硅胶纯化(5μm；流动相，梯度从100％DCM到0.8％NH4OH，92％DCM，8％MeOH)。收集期望的级分，并且通过非手性SFC纯化(2乙基吡啶6μm，流动相，0.3％异丙基胺，78％CO2，22％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，得到46mg(10％)化合物7(MP:65℃(Kofler))。
类似地制备化合物8
实施例B4a
制备化合物29和
制备化合物30
在N2下，在5℃下，将NaH(56mg；1.39mmol)加入到中间体7(560mg；1.47mmol)在DMF(25mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，随后在5℃下，逐滴加入1,2-环氧-3,3,3-三氟丙烷(CAS359-41-1)(0.12mL；1.39mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌1小时，随后让其达到室温，搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物(929mg)通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从71％庚烷，1％MeOH，28％EtOAc到0％庚烷，20％MeOH，80％EtOAc)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到23mg(3％)化合物29，M.P.：胶，100℃(kofler)和66mg(9％)化合物30。M.P.：202℃(kofler)
实施例B4b
制备化合物31
在N2下，在5℃下，向中间体7(1g；2.51mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中，95.4mg；2.38mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌45分钟，随后在5℃下，逐滴加入1,2-环氧-3,3,3-三氟丙烷(0.21mL；2.38mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌1小时，在室温下搅拌过夜，在50℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。
残余物(1.69g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：20％,庚烷(eptanes)，80％EtOAc)。将产物级分混合，将溶剂浓缩，以得到92mg中间体级分，其通过非手性SFC纯化(2乙基吡啶6μm150×21.2mm；流动相：80％CO2，20％MeOH)，以得到40mg化合物，其用Et2O结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到35mg(3％)化合物31。M.P.：200℃(kofler)。
实施例B4c
制备化合物8和
制备化合物33和
化合物34
在N2下，在5℃下，将NaH(99mg；2.46mmol)加入到中间体6(940mg；2.59mmol)在DMF(25mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，随后在5℃下，逐滴加入1,2-环氧-3,3,3-三氟丙烷(0.21mL；2.46mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌1小时，随后让其达到室温。随后将反应物在50℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(1.41g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm；流动相0.1％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到0.1％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。收集纯级分，蒸发至干。残余物(0.59g)通过非手性SFC纯化(二乙基氨基丙基，5μm，150×21.2mm；流动相：93％CO2，7％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到219mg(18％)化合物8。
300mg化合物32(得自7.4mmol的中间体6)通过手性SFC纯化(CHIRALPAKAD-H，5μm，250×20mm；流动相：60％CO2，40％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，以得到2种级分：
-级分A：135mg，其用Et2O结晶，以得到112mg(3％)化合物33。M.P.：208℃(DSC)
-级分B：147mg，其用Et2O结晶，以得到127mg(4％)化合物34。M.P.：208℃(DSC)。
实施例B4d
制备化合物50和
制备化合物51
在N2流下，在5℃下，将NaH(201mg；5.02mmol)加入到中间体12(2g；5.02mmol)在DMF(35mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，随后在5℃下，逐滴加入缩水甘油基甲基醚(0.42mL；4.77mmol)在DMF(15mL)中的溶液。将混合物在5℃下搅拌1小时，随后让其温热至室温，在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，300g；流动相：0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH)。收集纯级分，蒸发至干，以得到250mg级分1(不纯)和60mg级分2(不纯)。
级分1通过非手性SFC纯化(2乙基吡啶，6μm，150×21.2mm；流动相80％CO2，20％MeOH)。将残余物在ACN中溶解，并且用ACN结晶。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，以得到78mg(3％)化合物50。M.P.：162-163℃(Kofler)。
级分2通过非手性SFC纯化(2乙基吡啶，6μm，150×21.2mm；流动相80％CO2，20％MeOH)。将残余物在ACN中溶解，并且用ACN结晶。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，以得到28mg(1％)化合物51。M.P.：180℃(Kofler)。
实施例B4e
制备化合物59、58和60
在N2流下，在5℃下，将NaH(105mg；2.63mmol)加入到中间体7(1g；2.63mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，随后在5℃下，逐滴加入缩水甘油基甲基醚(0.22mL；2.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将混合物在5℃下搅拌1小时，随后让其温热至室温，在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，300g；流动相：梯度从0.1％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到0.1％NH4OH，96％DCM，4％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，以得到2种级分：
-级分A：243mg化合物57，其通过手性SFC纯化(CHIRALPAKAD-H，5μm，250×20mm；流动相：60％CO2，40％iPrOH)。收集产物级分，蒸发，以得到51mg(4％)化合物58；M.P.：94-95℃(Kofler)；和51mg(4％)化合物59；M.P.：94-95℃(Kofler)。
-级分B：227mg化合物60，其通过非手性SFC纯化(2乙基吡啶6μm150×21.2mm；流动相85％CO2，15％MeOH)。将产物级分混合，蒸发溶剂。所得到的残余物在Et2O中溶解。过滤沉淀物，干燥，得到76mg(6％)化合物60。M.P.：114℃(kofler)
由中间体12起始，类似地制备化合物61、62、63和64
实施例B4e1
制备化合物75、76、77、78和79
在N2流下，在5℃下，将NaH(210mg；5.26mmol)加入到中间体7(2g；5.26mmol)在DMF(35mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，随后，在5℃下，逐滴加入缩水甘油基异丙基醚(0.63mL；5.00mmol)在DMF(15mL)中的溶液。将混合物在5℃下搅拌1小时，随后让其温热至室温，在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，300g；流动相：0.3％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到2种级分：
-级分1：600mg中间体残余物，其通过非手性SFC纯化(2-乙基吡啶，6μm，150×21.2mm；流动相：90％CO2，10％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到2种级分：
○级分A：271mg，其用ACN结晶，过滤和干燥后，以得到171mg(7％)化合物77(M.P.：96-97℃，Kofler)
○级分B：82mg，将其在Et2O中溶解，Et2O洗涤，过滤和干燥后，以得到59mg(2％)化合物76。M.P.：137-138℃(Kofler)。
-级分2：1.35g不纯的残余物，其通过非手性SFC纯化(2-乙基吡啶，6μm，150×21.2mm；流动相：85％CO2，15％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂至干。所得到的化合物(404mg)用ACN结晶。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到390mg(15％)化合物75。M.P.：148-149℃(Kofler)。
化合物75通过手性SFC纯化(CHIRALPAKAD-H，5μm，250×20mm；流动相：60％CO2，40％MeOH)。收集产物级分，蒸发，以得到2种级分：
○级分C：169mg化合物，将其溶解于ACN中，并且用ACN结晶。沉淀物用Et2O洗涤，干燥，以得到92(4％)mg化合物78(M.P.：143-144℃，Kofler)
○级分D：161mg化合物，将其溶解于ACN中，并且用ACN结晶。沉淀物用Et2O洗涤，干燥，以得到86mg(3％)化合物79(M.P.：142℃，Kofler)。
实施例B5
制备化合物9
在N2下，在5℃下，将NaH(142mg；3.55mmol，60％在矿物油中)加入到中间体7(450mg；1.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，加入2-(氯甲基)嘧啶(390.5mg；2.4mmol)在DMF(5ml)中的溶液。让反应混合物达到室温，搅拌20小时。将反应混合物倒在冰水上，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。得到的残余物通过层析法经硅胶纯化(15-40μm150g，流动相40％庚烷，50％EtOAc，10％MeOH(+10％NH4OH))。收集期望的级分，减压浓缩，以提供430mg(77％)化合物9。所述化合物在Et2O中溶解，将固体过滤，干燥，以得到305mg化合物9(MP:227℃(DSC))。
由中间体12起始，类似地制备化合物10
由中间体12起始，类似地制备化合物11
由中间体6起始，类似地制备化合物12
由中间体7起始，类似地制备化合物13
由中间体6起始，类似地制备化合物14
由中间体12起始，类似地制备化合物15
由中间体14起始，类似地制备化合物28
由中间体16起始，类似地制备化合物43
由中间体19起始，类似地制备化合物66
由中间体6起始，类似地制备化合物72
由中间体20起始，类似地制备化合物74
由中间体7起始，类似地制备化合物80
由中间体22起始，类似地制备化合物99
由中间体29起始，类似地制备化合物105
由中间体7起始，类似地制备化合物110
由中间体7起始，类似地制备化合物128
由中间体7起始，类似地制备化合物131
由中间体7起始，类似地制备化合物132
由中间体7起始，类似地制备化合物136
由中间体7起始，类似地制备化合物138
由中间体54起始，类似地制备化合物153
由中间体6起始，类似地制备化合物174
由中间体60起始，类似地制备化合物176
由中间体7起始，类似地制备化合物177
由中间体61起始，类似地制备化合物183
由中间体68起始，类似地制备化合物191
由中间体71起始，类似地制备化合物199
由中间体73起始，类似地制备化合物201
由中间体74起始，类似地制备化合物203
由中间体83起始，类似地制备化合物210
由中间体86和中间体87起始，类似地制备化合物212
由中间体89起始，类似地制备化合物216
由中间体7起始，类似地制备化合物220
由中间体84起始，类似地制备化合物224
由中间体7起始，类似地制备化合物225
由中间体110起始，类似地制备化合物241
由中间体117起始，类似地制备化合物260(顺式)
由中间体129起始，类似地制备化合物274
由中间体6和中间体131起始，类似地制备化合物281
由中间体7和中间体131起始，类似地制备化合物288
由中间体133起始，类似地制备化合物292
由中间体134起始，类似地制备化合物294
由中间体138起始，类似地制备化合物296
实施例B5a
制备化合物102和101
在N2流下，在5℃下，将NaH(49mg；1.22mmol)加入到中间体25(0.38g；0.82mmol)在DMF(8mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，逐滴加入2-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(CAS935862-81-0)(0.219g；0.98mmol)在DMF(2mL)中的溶液。让反应混合物温热至室温，搅拌4小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，40g；流动相：梯度从99％DCM1％MeOH0.1％NH4OH到95％DCM5％MeOH0.5％NH4OH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到0.294g(55％)化合物102(橙色油)和83mg(14％)化合物101(黄色油)。
实施例B5b
制备化合物254和255
在N2流下，在5℃下，将NaH(100mg；2.51mmol)加入到中间体12(500mg；1.255mmol)在DMF(11mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。随后，在N2流下，在5℃下，经2小时时间段，加入碘甲烷(195μL；3.138mmol)在DMF(4mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒在冰水上，用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(530mg)通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm150×30.0mm；流动相：梯度从98％DCM，2％MeOH，0.2％NH4OH到92％DCM，8％MeOH，0.8％NH4OH)。收集产物级分，蒸发至干，得到2种级分：
-级分1：90mg化合物，其用ACN/Et2O结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到60mg化合物255(11％)，MP＝199℃(Kofler)。
-级分2：300mg化合物，其用ACN/Et2O结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到230mg化合物254(44％)，MP＝210℃(Kofler)。
由中间体12起始，类似地制备化合物256和257
实施例B6
制备化合物16和
化合物17
在室温下，向中间体10a和10b的混合物(429mg；0.75mmol)在THF(10ml)中的溶液中逐滴加入1-丁铵(butanaminium)，N,N,N-三丁基-氟化物(0.9ml；0.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物倒入冰水和EtOAc中，混合物用K2CO3水溶液(10％)碱化。将反应混合物萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物通过层析法经硅胶纯化(5μm，流动相，梯度从100％DCM到0.8％NH4OH，92％DCM，8％MeOH)。收集两种产物级分，减压浓缩，以得到91mg(26％)化合物17作为级分1，和117mg(34％)化合物16作为级分2。级分1在Et2O中溶解，研磨，过滤，干燥，以得到38mg化合物17(MP:206℃(DSC))。级分2用Et2O溶解，研磨，过滤，干燥，以得到53mg化合物16(MP:208℃(DSC))。
类似地制备化合物18和
化合物19
类似地制备化合物20
类似地制备化合物21
由中间体15起始，类似地制备化合物40
由中间体50起始，类似地制备化合物145
由中间体88起始，类似地制备化合物213
实施例B6a
制备化合物204
在10℃下，将1M四丁基氟化铵在THF中的溶液(0.31mL；1mmol)加入到中间体76(0.08g；0.13mmol)在THF(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，倒入冷水中，用10％K2CO3水溶液碱化，用EtOAc萃取。有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(10mg)用Et2O溶解，蒸发，以得到0.006g(9％)化合物204。
由中间体77起始，类似地制备化合物205
实施例B6b
制备化合物218和219
将1M四丁基氟化铵在THF中的溶液(3.26mL；3.26mmol)加入到中间体92和93(415mg；0.65mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：0.1％NH4OH，3％MeOH，97％DCM)。收集产物级分，蒸发至干，得到2种级分：
-级分1：80mg(23％)化合物218；M.P.：130℃(胶，Kofler)
-级分2：136mg不纯的化合物，其通过非手性SFC纯化(2乙基吡啶，6μm，150×21.2mm；流动相：85％CO2，15％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到18mg(5％)化合物219。M.P.：112℃(胶，Kofler)。
由中间体111起始，类似地制备化合物247和53
实施例B6c
制备化合物233
将1M四丁基氟化铵在THF中的溶液(1.03mL；1.03mmol)加入到中间体103(70mg；0.10mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中，将反应混合物回流过夜。将反应混合物倒入10％K2CO3水溶液中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，2％MeOH，98％DCM到1％NH4OH，10％MeOH，90％DCM)。收集产物级分，蒸发至干，得到29mg(62％)化合物233。M.P.：194℃(Kofler)。
实施例B6d
制备化合物269
将中间体126(450mg；0.74mmol)和1M四丁基氟化铵在THF中的溶液(3.7mL；3.702mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，用10％K2CO3水溶液猝灭。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(420mg)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，40g；流动相：95％DCM，5％MeOH，0.5％NH4OH)。收集产物级分，蒸发至干。残余物(354mg)用ACN结晶。过滤沉淀物，干燥，得到324mg(89％)化合物269。M.P.：胶，160℃(kofler)。
由中间体125起始，类似地制备化合物270
由中间体127起始，类似地制备化合物271
由中间体128起始，类似地制备化合物272
实施例B7
制备中间体13和化合物22
在N2下，在5℃下，向中间体6(980mg；2.7mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入NaH(217mg；5.4mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，逐滴加入3-溴-1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(0.97ml；6.2mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌1小时30分钟。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。得到的残余物(1.22g)为中间体13和化合物22的混合物。混合物通过层析法经硅胶纯化(15-40μm，300g。流动相，60％庚烷，5％MeOH，35％EtOAc)。收集期望的级分，蒸发，以得到644mg(59％)化合物22。
实施例B8a
制备化合物45和46
在N2流下，在5℃下，将NaH(841mg；21.03mmol)加入到中间体7(2g；5.26mmol)在DMF(35mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌30分钟。在N2流下，在5℃下，经4小时时间段加入(S)-5-(羟基-甲基)-2-吡咯烷酮对甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(2.1g；7.89mmol)在DMF(15mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。用冰水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，50g；流动相：梯度从0.1％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到0.2％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发，以得到169mg(7％)化合物45，M.P.：127℃(胶，Kofler)和157mg(6％)化合物46。M.P.：131℃(胶，Kofler)。
由中间体7和中间体56起始，类似地制备化合物158和159
由中间体12和中间体18起始，类似地制备化合物192和193
由中间体110起始，类似地制备化合物285和286
实施例B8a1
制备化合物49
在N2流下，在5℃下，将NaH(552mg；13.80mmol)加入到中间体6(2g；5.52mmol)在DMF(35mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌30分钟。在N2流下，在5℃下，经2小时时间段，加入(S)-5-(羟基-甲基)-2-吡咯烷酮对甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(3.7g；13.80mmol)在DMF(15mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。用冰水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，450g；流动相：梯度从30％庚烷，15％MeOH，55％EtOAc到30％庚烷，18％MeOH，52％EtOAc)。收集产物级分，蒸发至干。残余物(375mg；15％)用ACN/Et2O结晶，以得到302mg(12％)化合物49。M.P.：182℃(Kofler)。
由中间体140起始，类似地制备化合物300
实施例B8b
制备化合物47和化合物48
在N2流下，在5℃下，将NaH(502mg；12.55mmol)加入到中间体12(2g；5.02mmol)在DMF(35mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌30分钟。在N2流下，在5℃下，经1小时时间段加入(S)-5-(羟基-甲基)-2-吡咯烷酮对甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(2g；7.53mmol)在DMF(15mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。用冰水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，300g；流动相：0.3％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发，以得到478mg(19％)化合物47，M.P.：169℃(Kofler)和1g(40％)化合物48。M.P.：134℃(胶，Kofler)。
实施例B8c
制备化合物52和化合物53
在N2流下，在5℃下，将NaH(79mg；1.97mmol)加入到中间体7(500mg；1.31mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌30分钟。在N2流下，在5℃下，将经1小时时间段，加入中间体18(531mg；1.97mmol)在DMF(5mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。
用冰水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从70％庚烷，2％MeOH(+10％NH4OH)，28％EtOAc到0％庚烷，20％MeOH(+10％NH4OH)，80％EtOAc)。收集产物级分，蒸发，以得到140mg(22％)，其用ACN/DiPE结晶，过滤，干燥，以得到96mg(15％)化合物53。M.P.：176℃(Kofler)和208mg(33％)化合物52。M.P.：190℃(Kofler)。
由中间体7和中间体57起始，类似地制备化合物160和161。
实施例B8c1
制备化合物54
在N2流下，在5℃下，将NaH(83mg；2.07mmol)加入到中间体6(500mg；1.38mmol)在DMF(12mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌30分钟。在N2流下，在5℃下，经1小时时间段加入中间体18(557mg；2.07mmol)在DMF(3mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。用冰水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到1.3％NH4OH，87％DCM，13％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到20mg(3％)化合物54。M.P.：125℃(胶，Kofler)。
实施例B8d
制备化合物55和56
在N2流下，在5℃下，将NaH(113mg；2.82mmol)加入到中间体12(750mg；1.88mmol)在DMF(18mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌30分钟。在N2流下，在5℃下，经1小时时间段加入1-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-2-吡咯烷酮(625mg；2.824mmol)在DMF(5mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌整个周末。将反应混合物倒在冰水上，用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，450g；流动相：95％DCM，5％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到215mg(22％)，其用ACN结晶，以得到169mg(17％)化合物55；M.P.：227℃(Kofler)和207mg(21％)化合物56。M.P.：99℃(胶，Kofler)。
由中间体7起始，类似地制备化合物119和120。
由中间体6起始，类似地制备化合物133和134
由中间体6起始，类似地制备化合物150和151。
由中间体7起始，类似地制备化合物156和157
实施例B8e
制备化合物111和112
在N2下，在0℃下，将NaH(0.289g；7.22mmol)加入到中间体7(0.915g；2.41mmol)在DMF(8mL)中的溶液中，将溶液在室温下搅拌30分钟。加入(S)-(2-氧代唑烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(CAS154669-49-5)(0.784g；2.89mmol)，将溶液搅拌18小时。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物(1.1g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，300g；流动相：42％庚烷，8％MeOH，50％EtOAc)。收集产物级分，蒸发，以得到2种级分：
-级分1：98mg化合物，其用Et2O溶解。过滤沉淀物，干燥，以得到0.093g(8％)化合物112。M.P.：207℃(DSC)。
-级分2：215mg不纯的化合物，其通过反相层析法纯化(X-Bridge-C18，5μm，30*150mm；流动相：梯度从85％NH4HCO30.5％，15％ACN至0％NH4HCO30.5％，100％ACN)。收集产物级分，蒸发至干。残余物(0.13g)用Et2O结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到0.108g(9％)化合物111。M.P.：202℃(DSC)。
由中间体7和(R)-(2-氧代唑烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯起始，类似地制备化合物123和124
实施例B9
制备化合物71
将TFA(3.3mL；43.31mmol)加入到中间体21(0.45g；0.66mmol)在DCM(15mL)中的溶液中，在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入冰中，用10％K2CO3水溶液碱化，用DCM萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到1％NH4OH，90％DCM，10％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂。残余物(185mg)用ACN和Et2O结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到0.125g(43％)化合物71。M.P.：238℃(DSC)
由中间体23起始，类似地制备化合物85
由中间体24起始，类似地制备化合物86
由中间体78起始，类似地制备化合物206
实施例B9a
制备化合物140
将4MHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(2.63mL；10.5mmol)加入到中间体43(740mg；1.05mmol)在ACN(26mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热15小时。将反应混合物倒入饱和K2CO3水溶液中，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.76g)通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.5％NH4OH，95％DCM，5％MeOH到1.8％NH4OH，82％DCM，18％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂。残余物(0.214g)用MeOH结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到0.106g(22％)化合物140。M.P.：149℃(胶，Kofler)。
由中间体70起始，类似地制备化合物197
实施例B10
制备化合物87和88
将KOH(2.4g；36mmol)在无水2-甲基四氢呋喃(40mL)和水(4mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟。加入中间体22(1g；2.32mmol)，接着加入四丁基溴化铵(309mg；0.96mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，加入(S)-(+)-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮对甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(1.3g；4.8mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.85g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，300g；流动相：0.1％NH4OH，96％DCM，4％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到2种级分：
-级分1：86mg中间体化合物，其用Et2O结晶，以得到50mg化合物87。M.P.：160℃(kofler)。
-级分2：95mg中间体化合物，其用Et2O结晶，以得到75mg不纯的化合物88。将沉淀物和母液层溶解于DCM中，将溶液蒸发至干。所得到的残余物通过非手性SFC纯化(二乙基氨基丙基，5μm，150×21.2mm；流动相：80％CO2，20％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干。残余物(31mg)用Et2O结晶，以得到22mg(2％)化合物88。M.P.：175℃-180℃(Kofler)。
实施例B11
制备化合物89、90和91
将KOH(1.97g；29.91mmol)在无水2-甲基四氢呋喃(40mL)和水(4mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟。在室温下，加入中间体19(800mg；1.99mmol)，接着加入四丁基溴化铵(257mg；0.80mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，加入(S)-(+)-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮对甲苯磺酸酯(CAS51693-17-5)(1.07g；3.99mmol)。使用多模谐振腔微波(CEMMARS系统)，其中功率输出为0-400W，将反应混合物在封闭的反应器中在120℃下加热1小时30分。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物(1.2g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，300g；流动相：0.5％NH4OH，95％DCM，5％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，以得到2种级分：
-级分1：225mg化合物，其用Et2O结晶，以得到168mg(17％)化合物89。M.P.：183℃(DSC)
-级分2：250mg化合物，其用Et2O结晶。滤除沉淀物，真空干燥。所得到的残余物(0.192g)通过手性SFC纯化(CHIRALPAKAD-H，5μm，250×20mm；流动相：60％CO2，40％iPrOH)。收集产物级分，蒸发至干，以得到0.072g(7％)化合物90(M.P.：160℃，胶，Kofler)和0.075g(8％)化合物91(M.P.：160℃，胶，Kofler)。
由中间体19起始，类似地制备化合物92、93和94
实施例B12
制备化合物97
将KOH(1.84g；27.82mmol)在无水2-甲基四氢呋喃(25mL)和水(5mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟。加入中间体22(800mg；1.86mmol)，接着加入四丁基溴化铵(239mg；0.74mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，加入甲苯-4-磺酸(R)-5-氧代吡咯烷-2-基甲酯(CAS128899-31-0)(1g；3.71mmol)。使用多模谐振腔微波(CEMMARS系统)，其中功率输出为0-400W，将反应混合物在封闭的反应器中在120℃下加热1小时30分。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。
残余物(1.2g)通过柱层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，40g；流动相：96％DCM，4％MEOH，0.1％NH4OH)。收集产物级分，蒸发溶剂至干，以得到80mg(8％)化合物，其用Et2O结晶，过滤后，得到59mg(6％)化合物97。M.P.：150℃(Kofler)。
实施例B13
制备化合物35和36
在N2流下，在5℃下，将NaH(105mg；2.63mmol)加入到中间体7(500mg；1.31mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，逐滴加入4-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(CAS161017-64-7)(472mg；2.11mmol)在DMF(3mL)中的溶液。让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm；流动相：40％庚烷，10％MeOH，50％EtOAc)。收集纯级分，浓缩，以得到70mg(9％)化合物35和590mg(79％)化合物36。M.P.：100℃(胶，Kofler)。
类似地制备化合物113和化合物114
使用中间体36，类似地制备化合物116和化合物117
由中间体7和中间体39起始，类似地制备化合物126和化合物127
由中间体7起始，类似地制备化合物178和化合物179
由中间体7起始，类似地制备化合物180和化合物181
由中间体7起始，类似地制备化合物184和化合物185
由中间体7起始，类似地制备化合物195和化合物196
实施例B14
制备化合物129和
化合物130
在N2下，在10℃下，将NaH(46mg；1.15mmol)加入到中间体6(208mg；0.57mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将溶液在10℃下搅拌30分钟，分批加入2H-吡喃-2-甲醇四氢-2-(4-甲基苯磺酸酯)(CAS75434-63-8)(241mg；0.89mmol)。让溶液缓慢温热至室温，过夜，倒入冰中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤除，蒸发溶剂。残余物(0.69g)通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到0.8％NH4OH，92％DCM，8％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到2种级分：
-级分1：110mg化合物，其用丙酮和Et2O结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到83mg(31％)化合物129。M.P.：137℃(Kofler)。
-级分2：12mg不纯的化合物，其通过非手性SFC纯化(氨基，6μm，150×21.2mm；流动相：梯度从0.3％异丙基胺，82％CO2，18％MeOH到0.3％异丙基胺，70％CO2，30％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到8mg(3％)化合物130(94％的纯度，基于LC/MS)。MP：210℃(kofler)
由中间体7和中间体49起始，类似地制备化合物143和144
由中间体6起始，类似地制备化合物165和166
实施例B14a
制备化合物139
在N2下，在10℃下，将NaH(87mg；2.19mmol)加入到中间体7(208mg；0.55mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将溶液在10℃下搅拌30分钟。分批加入四氢-2H-吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯(CAS75434-63-8)(443mg；1.64mmol)，让溶液缓慢温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.25g)通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0％NH4OH，0％MeOH，100％DCM到0.8％NH4OH，92％DCM，8％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到0.024g(9％)化合物139。M.P.：94℃(Kofler)。
由中间体6和149起始，类似地制备化合物142
由中间体7起始，类似地制备化合物187
由中间体6起始，类似地制备化合物189
由中间体7起始，类似地制备化合物214
由中间体7起始，类似地制备化合物234
实施例B15
制备化合物141
将1M四丁基氟化铵在THF中的溶液(6.53mL；6.53mmol)加入到中间体48(450mg；0.65mmol)在THF(47mL)中的溶液中。将反应混合物回流18小时，倒入冰中，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(1.13g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，450g；流动相：0.5％NH4OH，93％DCM，7％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂。残余物(0.128g)用ACN溶解。过滤沉淀物，干燥，以得到0.088g(31％，黄色固体)化合物141。M.P.：285℃(DSC)。
由中间体67起始，类似地制备化合物248
由中间体66起始，类似地制备化合物190
由中间体94起始，类似地制备化合物228
由中间体107起始，类似地制备化合物238
由中间体115起始，类似地制备化合物253
由中间体145起始(反应在四丁基氟化铵存在下，在室温下进行)，类似地制备化合物302
实施例B16
制备化合物1461.66HCl和
化合物1472.76HCl
在N2流下，在5℃下，将NaH(41mg；1.04mmol)加入到中间体6(250mg；0.69mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，将反应混合物在5℃下搅拌30分钟。在N2流下，在5℃下，经1小时时间段加入4-(2-氯乙基)吗啉(CAS3240-94-6)(155mg；1.04mmol)在DMF(3mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒在冰水上，用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(460mg)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：0.5％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到2种级分：
-级分1：107mg化合物，将其溶解于ACN中。将溶液在冰浴中冷却，加入4NHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液。过滤盐酸盐，用Et2O洗涤，干燥，得到109mg(28％)化合物146。M.P.：143℃(胶，Kofler)。C25H29N7O3.1.66HCl.2.11H2O。
-级分2：167mg不纯的化合物，其通过非手性SFC纯化(氰基，6μm，150×21.2mm；流动相：0.3％异丙基胺，82％CO2，18％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干。将残余物溶解于ACN中。将溶液在冰浴中冷却，加入4NHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液。过滤盐酸盐，用Et2O洗涤，干燥，得到72mg(17％)化合物147。M.P.：162℃(胶，Kofler)。C25H29N7O3.2.76HCl.2.41H2O。
由中间体7起始，类似地制备
化合物1482.37HCl和
化合物1491.71HCl
实施例B17
制备化合物154
在N2下，在5℃下，将NaH(161mg；4.02mmol)分批加入到中间体12(0.8g；2.01mmol)在DMF(25mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，逐滴加入3-溴甲基-四氢呋喃(484mg；4.02mmol)在DMF(5mL)中的溶液。让反应混合物达到室温，搅拌48小时。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(1g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，40g；流动相：0.1％NH4OH，3％MeOH，97％DCM)。收集产物级分，蒸发，以得到0.15g(15％)中间体化合物，其用Et2O结晶，以得到48mg(5％)化合物154。M.P.：226℃(Kofler)。
由中间体7起始，类似地制备化合物226
实施例B17a
制备化合物169、170、171和172
在N2下，在5℃下，将NaH(109mg；2.73mmol)分批加入到中间体7(260mg；0.68mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，逐滴加入3-溴甲基-四氢呋喃(CAS165253-29-2)(450mg；2.73mmol)在DMF(3mL)中的溶液。让反应混合物达到室温，搅拌48小时。将反应混合物倒入冰水中，加入EtOAc。将有机层倾析，用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.35g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：40％庚烷，8％MeOH，52％EtOAc)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到2种级分：
-级分1：56mg(18％)化合物169(M.P.：80℃，胶，kofler)
-级分2：80mg化合物，其用Et2O溶解，过滤后，得到70mg(22％)化合物170。M.P.：80℃(胶，Kofler)。
52mg化合物170通过手性SFC纯化(CHIRALPAKAD-H，5μm，250×20mm；流动相：50％CO2，50％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到2种另外的级分：
-级分3：26mg化合物171。MP：172℃(kofler)
-级分4：26mg化合物172。MP：170℃(kofler)
实施例B18
制备化合物173
将KOH(1.74g；26.36mmol)在无水2-甲基四氢呋喃(15mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟。加入水(2.5mL)、中间体12(700mg；1.76mmol)，接着加入四丁基溴化铵(142mg；0.44mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，加入溴乙腈(0.22mL；3.16mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时，冷却至室温，随后倒入冰水中，用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.8g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，50g；流动相：0.1％NH4OH，3％MeOH，97％DCM)。所得到的残余物(0.4g)再次通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.1％NH4OH，99％DCM，1％MeOH到0.7％NH4OH，93％DCM，7％MeOH)。收集产物级分，蒸发，以得到65mg化合物，其用Et2O结晶，得到44mg(6％)化合物173。M.P.：250℃(Kofler)。
由中间体7起始，类似地制备化合物298
实施例B19
制备化合物217
将中间体91(350mg；0.74mmol)在二甲苯(40mL)中的溶液回流36小时。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.1％NH4OH，1％MeOH，99％DCM到0.8％NH4OH，8％MeOH，92％DCM)。收集产物级分，蒸发至干。残余物(75mg)在ACN中溶解。过滤沉淀物，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，得到48mg(15％)化合物217。M.P.：240℃(Kofler)。
实施例B20
制备化合物251
将4NHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(0.84mL；3.349mmol)加入到中间体112(319mg；0.335mmol)在ACN(8mL)中的溶液中，将反应混合物在50℃下加热18小时。将反应混合物倒入10％冷K2CO3水溶液中，用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，24g；流动相：梯度从95％DCM，5％MeOH，0.1％NH4OH到95％DCM，5％MeOH，0.5％NH4OH)。收集产物级分，蒸发至干。将残余物(120mg，81％)与来自另一个批次的50mg(对415mg中间体112实施)汇集。所得到的残余物用ACN结晶。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到120mg(29％，基于2个批次)化合物251(81％)，MP＝247℃(Kofler)。
由中间体116起始，类似地制备化合物258
实施例B21
制备化合物207和208
将中间体26(300mg；0.82mmol)、1,1-二甲基环氧乙烷(3mL；33.62mmol)和Cs2CO3(267mg；0.82mmol)在封闭的管中在100℃下加热5小时。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，2％MeOH，98％DCM到1％NH4OH，10％MeOH，90％DCM)。收集产物级分，蒸发至干，得到2种级分：
-级分1：13mg(3％)化合物207(M.P.：154℃，Kofler)
-级分2：139mg化合物，其用ACN结晶，得到98mg(22％)化合物208。M.P.：124℃(胶，Kofler)。
由中间体7起始，类似地制备化合物245和246
由中间体6起始，类似地制备化合物276和277
由中间体12起始，类似地制备化合物278和279
实施例B21a
制备化合物250.0.98HCl
将缩水甘油基异丙基醚(87μL；0.689mmol)加入到中间体47(200mg；0.574mmol)和碳酸铯(299.2mg；0.92mmol)在ACN(3mL)中的溶液中，将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤。滤液用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。
残余物(0.25g)通过层析法经硅胶纯化(固定相：稳定性二氧化硅5μm150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到1％NH4OH，90％DCM，10％MeOH)。将产物级分混合，蒸发溶剂，得到中间体化合物，其用4NHCl在二氧杂环己烷中的溶液处理。将溶剂浓缩，以得到48mg化合物250，MP：胶，96℃(kofler)。C30H40N6O6.0.98HCl.0.9H2O.0.05C4H8O2
实施例B21b
制备化合物252和中间体114
将缩水甘油基异丙基醚(51μL；0.41mmol)加入到中间体26(150mg；0.34mmol)和碳酸铯(219.9mg；0.68mmol)在ACN(2mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将反应混合物回流6小时，倒入冰水中，用AcOEt萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：梯度从0.1％NH4OH，99％DCM，1％MeOH到0.3％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到：
-级分A：38mg不纯的中间体，其用ACN结晶。过滤沉淀物，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，以得到26mg(16％)中间体114，MP：胶，100℃(kofler)
-级分B：32mg不纯的化合物252，其通过非手性SFC纯化(固定相：2乙基吡啶6μm150×21.2mm；流动相：80％CO2，20％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到22mg(11％)化合物252，M.P.：60℃(kofler)，胶。
实施例B22
制备化合物186
将21％乙醇钠在EtOH中的溶液(0.971mL；2.6mmol)加入到中间体63和中间体64(0.113g；0.26mmol)在EtOH(10mL)和EtOAc(0.102mL)中的混合物中。将混合物回流过夜，倒入冰中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(0.18g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：0.3％NH4OH，3％MeOH，97％DCM)。收集产物级分，蒸发溶剂。残余物用Et2O和ACN结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到0.053g(44％)化合物186，M.P.：177℃(Kofler)。
由中间体139起始，类似地制备化合物297
实施例B23
制备化合物188
在室温下，将溴化氰(0.012g；0.12mmol)，接着将NaHCO3(0.01g；0.12mmol)的水(0.6mL)溶液加入到中间体65(0.05g；0.12mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌5小时，用EtOAc萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物用Et2O溶解。过滤沉淀物，干燥，随后通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：0.5％NH4OH，6％MeOH，94％DCM)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到0.033g化合物，其用Et2O和ACN结晶。将沉淀物过滤，干燥，以得到0.025g(47％)化合物188,。M.P.：246℃(Kofler)。
实施例B23a
制备化合物229
将中间体65(0.55g；1.27mmol)和1,1’-羰基二咪唑(0.267g；1.65mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将混合物倒入冰中，过滤沉淀物，水洗，干燥，得到0.59g(99％)化合物229，其无需进一步纯化用于下一步。M.P.：232℃(kofler)
由中间体106起始，类似地制备化合物284
实施例B24
制备化合物239
在N2流下，在5℃下，将叔丁醇钾(118mg；1.05mmol)加入到中间体7(0.2g；0.526mmol)在THF(22mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，分批加入2-溴乙酰胺(109mg；0.789mmol)。让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(0.28g)通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm，流动相：梯度从0.2％NH4OH，2％MeOH，98％DCM到1.2％NH4OH，12％MeOH，88％DCM)。将产物级分混合，蒸发溶剂。残余物通过Et2O溶解。过滤沉淀物，干燥，以得到0.114g(48％)化合物239。M.P.：胶，145℃(kofler)。
实施例B25
制备化合物267和268
在N2流下，在5℃下，将NaH(60mg；1.506mmol)加入到中间体12(300mg；0.753mmol)在DMF(9mL)中的溶液中。将反应物在5℃下搅拌30分钟。经2小时时间段，加入溴甲基环丙烷(353mg；1.311mmol)在DMF(1mL)中的溶液，让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒在冰水上，用EtOAc萃取。将有机层倾析，用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(410mg)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm30g；流动相：98％DCM，2％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，以得到2种级分：
-级分1：35mg化合物，其用ACN/DiPE结晶，得到29mg化合物267(9％)(M.P.：195℃，kofler)
-级分2：162mg化合物，其用ACN/DiPE结晶，得到129mg化合物268(38％)M.P.：212℃(kofler)。
实施例B26
制备化合物261
在10℃下，将HOBT(29mg；0.218mmol)、随后将EDCIi(41.7mg；0.218mmol)分批加入到中间体122(100mg；0.181mmol)在DMF(10mL)和Et3N(51μL；0.363mmol)中的溶液中。将反应混合物搅拌10分钟。加入2M甲基胺在THF中的溶液(272μL；0.544mmol)，将反应混合物搅拌15小时。加入另外的HOBT(29mg；0.218mmol)、EDCI(41.7mg；0.218mmol)、Et3N(51μL；0.363mmol)和2M甲基胺在THF中的溶液(272μL；0.544mmol)，将反应混合物搅拌另外的72小时。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：0.5％NH4OH，4％MeOH，96％DCM)，以得到16mg(19％)化合物261。M.P.180℃(kofler)。
实施例B27
a)制备中间体123和化合物266的混合物
将2-溴乙基-甲基砜(306mg；1.64mmol)加入到中间体26(500mg；1.37mmol)和Cs2CO3(667.02mg；2.05mmol)在ACN(8mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入10％K2CO3水溶液中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗产物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，24g；流动相：97％CH2Cl2、3％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，导致中间体123和化合物266的1/1混合物，其无需进一步纯化用于下一步。
b)制备化合物265和266
在N2流下，在5℃下，将NaH(25.39mg；1.06mmol)加入到中间体123和化合物266(500mg；0.53mmol)的混合物在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，逐滴加入2-(氯甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(CAS935862-81-0)(250mg；1.12mmol)在DMF(10mL)中的溶液。让反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，2％MeOH，98％DCM到1％NH4OH，10％MeOH，90％DCM)。收集产物级分，蒸发至干，得到159mg(46％)化合物265和115mg中间体化合物，其用ACN结晶，以得到83mg化合物266(27％)。M.P.：180℃(kofler)。
实施例B28
制备化合物275
将2-溴乙基甲基砜(129mg；0.689mmol)加入到中间体47(200mg；0.574mmol)和碳酸铯(374mg；1.15mmol)在ACN(3mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入10％K2CO3水溶液中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，2％MeOH，98％DCM到1％NH4OH，10％MeOH，90％DCM)。将产物级分混合，蒸发溶剂至干，得到46mg不纯的化合物，其通过非手性SFC纯化(2-乙基吡啶，6μm，150×21.2mm；流动相：82％CO2，18％MeOH)。将产物级分混合，蒸发溶剂，以得到0.036g(11％)化合物275。M.P.：172℃(kofler)。
实施例B29
制备化合物289
将中间体132(0.317g；0.55mmol)和2M甲基胺的THF溶液(10.9mL；21.76mmol)的混合物在封闭的管中在70℃下加热18小时。将反应混合物冷却，倒入冰水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.242g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，24g；流动相：0.5％NH4OH，5％MeOH，95％DCM)。收集产物级分，蒸发至干。残余物用ACN结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到0.049g化合物289(17％)。M.P.：92℃(胶，kofler)。
实施例B30
制备化合物301
将4MHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(2.27mL；9.08mmol)逐滴加入到中间体144(560mg；0.908mmol)在ACN中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用DCM稀释，倒在冷10％K2CO3水溶液上。将有机层倾析，水洗，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.62g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，40g；流动相：0.5％NH4OH，5％MeOH，95％DCM)。收集产物级分，蒸发至干。所得到的残余物(415mg)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：1％NH4OH，92％DCM，7％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干。残余物用Et2O溶解。过滤沉淀物，干燥，得到137mg(29％)化合物301M.P.：126℃(kofler)
C.制备化合物
转化1
制备化合物23
在5℃下，向化合物13(350mg；0.62mmol)在ACN(13ml)中的溶液中逐滴加入HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.54ml；6.2mmol)。随后将反应混合物在50℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，随后减压浓缩。将反应混合物用DCM和水溶解，用氨水溶液碱化。将含水溶液萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物通过层析法经硅胶纯化(5μm，流动相，梯度从0.1％NH4OH，99％DCM，1％MeOH到1％NH4OH，90％DCM，10％MeOH)。收集期望的级分，减压浓缩。将残余物在Et2O中研磨，过滤，干燥，以得到170mg(60％)化合物23(MP:228℃(DSC))。
或者，化合物23还如下制备：
对相同量的化合物13(7.34g；12.93mmol)进行反应三次。
在5℃下，将4MHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(32.31mL；129.25mmol)逐滴加入到化合物13(7.34g；12.93mmol)在ACN(250mL)中的溶液中。随后将反应混合物在50℃下加热6小时，冷却。将3个批次混合；滤除沉淀物，在10％K2CO3水溶液中搅拌过夜。再次滤除沉淀物，水洗，随后用CAN洗涤，溶解于DCM/MeOH(9/1)中，蒸发至干。通过在ACN(950mL)中回流，使所得到的残余物(16.28g)溶解，结晶，让温度达到室温。过滤沉淀物，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，得到9.3g(51％)化合物23。M.P.＝226℃(DSC)，C23H21FN8O2.0.13CH3CN。
将滤液蒸发至干。通过在ACN(300mL)中回流，使残余物(6.7g)溶解，结晶，让温度达到室温。过滤沉淀物，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，得到另外的1.92g(11％)化合物23。M.P.＝226℃(DSC)，C23H21FN8O2.0.1CH3CN
将滤液蒸发至干，得到4.67g(不纯)化合物23的另外的级分，其通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，450g；流动相：96％DCM，4％MeOH，0.1％NH4OH)。收集产物级分，蒸发至干，得到3.35g另外的化合物23(18％)，通过在ACN(250mL)中回流，使其溶解，结晶，让温度达到室温。过滤沉淀物，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，得到2.33g(13％)另外的化合物23。M.P.：231℃(DSC)
将滤液蒸发至干，得到770mg不纯的化合物23。
或者，化合物23还如下制备。
由2批次的化合物13(6.69g；11.78mmol)进行实验：
在5℃下，将4MHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(30mL；120mmol)逐滴加入到化合物13(6.69g；11.78mmol)在ACN(235mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热6小时。将2个批次合并。冷却后，过滤沉淀物，在10％饱和K2CO3溶液中搅拌过夜。过滤沉淀物，水洗，随后用ACN洗涤，溶解于DCM/MeOH(9/1)中。蒸发溶剂。将残余物在ACN中溶解，过滤，用Et2O洗涤，干燥。所得到的残余物溶解于DCM/MeOH(8/2)(350mL)中，用水洗涤两次。将有机层蒸发，直至结晶。将固体过滤，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，以得到8.94g(76％)化合物23(M.P.：132℃，DSC)。C23H21FN8O2.2.02H2O。
滤液通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，300g；流动相：0.1％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。收集纯级分，蒸发至干，得到另外的740mg(7％)化合物23。
由化合物136起始，类似地制备化合物135
由化合物138起始，类似地制备化合物137
由化合物153起始，类似地制备化合物152
类似地制备化合物25
由化合物28起始，类似地制备化合物27
由化合物36起始，类似地制备化合物41
由化合物43起始，类似地制备化合物42
由化合物66起始，类似地制备化合物65
由化合物74起始，类似地制备化合物73
由化合物99起始，类似地制备化合物98
由化合物101起始，类似地制备化合物100
由化合物110起始，类似地制备化合物109
由化合物116起始，类似地制备化合物118
由化合物126起始，类似地制备化合物125
由化合物176起始，类似地制备化合物175
由化合物183起始，类似地制备化合物182
由化合物191起始，类似地制备化合物190a
由化合物199起始，类似地制备化合物198
由化合物201起始，类似地制备化合物200
由化合物203起始，类似地制备化合物202
由化合物210起始，类似地制备化合物209
由化合物212起始，类似地制备化合物211
由化合物224起始，类似地制备化合物223
由化合物241起始，类似地制备化合物240
由中间体97起始，类似地制备化合物232
由化合物260起始，类似地制备化合物259(顺式)
由化合物265起始，类似地制备化合物264
由化合物274起始，类似地制备化合物273
由化合物281起始，类似地制备化合物280
由化合物288起始，类似地制备化合物287
由化合物294起始，类似地制备化合物293
化合物24如下制备：
在5℃下，向化合物14(545mg；0.99mmol)在ACN(20mL)中的溶液中逐滴加入4MHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(2.5ml；9.9mmol)。将反应混合物在50℃下加热18小时，随后减压浓缩。将反应混合物用DCM溶解，用10％K2CO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物(488mg)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：0.1％NH4OH，97％DCM，3％MeOH)。将产物级分混合，浓缩，得到230mg中间体化合物，其在Et2O中溶解。过滤沉淀物，溶解于DCM和水中。混合物用30％氨溶液碱化。将水层萃取，有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，以得到121mg中间体级分，其在Et2O中溶解。过滤沉淀物，以得到108mg(24％)化合物24。M.P.：228℃(Kofler)。
或者，化合物24如下制备：
由2批次的化合物14(3.55g；6.46mmol)实施实验：
在5℃下，将4MHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(16.1mL；64.6mmol)逐滴加入到化合物14(3.55g；6.46mmol)在ACN(140mL)中的溶液中。随后将反应混合物在50℃下加热18小时。将两种反应混合物合并，冷却至40℃，随后倒入冰水中，用30％氨溶液碱化，在室温下搅拌30分钟，让其结晶过夜。过滤沉淀物，用水、ACN和Et2O洗涤，随后真空干燥，以得到3.8g(67％)化合物24。MP：246℃(DSC)。还让滤液结晶过夜。过滤沉淀物，用水、ACN和Et2O洗涤，干燥后，得到另外的1.35g(24％)化合物24。MP：244℃(DSC)，C23H22N8O2。
或者，化合物24还如下制备。
在5℃下，向化合物14(700mg；1.27mmol)在ACN(26mL)中的溶液中逐滴加入4MHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(3.18ml；12.7mmol)。将反应混合物在50℃下加热4小时，随后用DCM/MeOH(9/1)稀释。在0℃下，反应混合物用10％K2CO3水溶液碱化。水层用DCM/MeOH(9/1)的混合物萃取若干次。将有机层混合，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，以得到中间体残余物(0.7g，黄色固体)，将其用ACN溶解。过滤沉淀物，干燥，得到0.44g(78％；黄色固体)化合物24。M.P.>260℃(kofler)。C23H22N8O2.0.15H2O.0.015CH2Cl2.0.056二氧杂环己烷。
转化1a
制备化合物115HCl
在5℃下，将4MHCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(0.44mL；1.74mmol)逐滴加入到化合物117(0.1g；0.18mmol)在ACN(4mL)中的溶液中。随后将反应混合物在50℃下加热6小时，冷却至室温。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到70mg(72％)化合物115。M.P.：130℃(胶，Kofler)。C23H21FN8O2.0.65H2O.2.14HCl
类似地制备化合物155.1.91HCl
转化1b
制备化合物215
在5℃下，将6NHCl水溶液(2mL)加入到化合物216(1.1g；1.58mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中。随后将反应混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物倒入冰水中，用3NNaOH碱化。产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物(1g)通过层析法经硅胶纯化(15-40μm，40g；流动相：DCM/MeOH/NH4OH：97/3/0.1-95/5/0.1)。收集产物级分，蒸发至干，以得到0.587g(77％)中间体化合物，其用Et2O结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到0.517g(67％)化合物215。M.P.：胶，140℃(kofler)。
由化合物292起始，类似地制备化合物291
由化合物296起始，类似地制备化合物295
转化2
制备化合物26
将化合物22(422mg；1.05mmol)、2-溴-3-甲氧基吡啶(180mg；0.95mmol)和三乙胺(1.6ml；11.5mmol)在DMSO(10ml)中的溶液在N2下脱气10分钟。随后，加入二氯二(三苯基膦)合钯(II)(135mg；0.19mmol)和碘化铜(I)(18.3mg；0.09mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温，倒在冰水和EtOAc上，通过硅藻土垫过滤。水层用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物通过层析法经硅胶纯化(5μm，流动相，梯度100％DCM到0.5％NH4OH，95％DCM，5％MeOH)。收集期望的产物级分，减压浓缩，以提供116mg(24％)化合物26。所述化合物在Et2O中研磨，过滤沉淀物，干燥，以得到52.6mg化合物26(MP:190℃)。
转化3
制备化合物95
和化合物96
对相同量的化合物23(1g；2.17mmol)进行反应两次，将各批次混合，用于纯化。
在N2流下，在5℃下，将1MBBr3在DCM中的溶液(11.94mL；11.94mmol)逐滴加入到化合物23(1g；2.17mmol)在DCM(55mL)中的溶液中。让溶液温热至室温，搅拌1小时30分。反应混合物用DCM稀释，加入30％NaOH水溶液，直至碱性pH，将反应混合物蒸发至干。将来自2个批次的粗产物混合，所得到的残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，20-45μm，450g；流动相：梯度从0.5％NH4OH，97％DCM，3％MeOH到0.5％NH4OH，93％DCM，7％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干，得到2种级分：
-级分1：310mg化合物，将其在ACN中溶解。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥。将所得到的固体(274mg)在15mLACN和1.5mLMeOH中回流。将溶液冷却。过滤沉淀物，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，以得到274mg(13％)化合物95。M.P.：218℃(DSC)。
-级分2：105mg化合物，将其在ACN中溶解。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到86mg(4％)化合物96。M.P.：192℃(胶，Kofler)。
由化合物3起始，类似地制备化合物122
转化3a
制备化合物103
在N2流下，在5℃下，将1MBBr3在DCM中的溶液(8.70mL；8.70mmol)逐滴加入到化合物24(700mg；1.58mmol)在DCM(40mL)中的溶液中。让溶液缓慢温热至室温，搅拌1小时30分。反应混合物用DCM稀释。加入30％NaOH水溶液，直至碱性pH，将反应混合物蒸发至干。粗产物(10g)通过层析法经硅胶纯化(干载荷(70-200μm，20g)不规则SiOH，15-45μm，70g；流动相：97％DCM，3％MeOH)。收集级分，蒸发至干。不纯的残余物(240mg)通过非手性SFC纯化(2-乙基吡啶，6μm，150×21.2mm；流动相：80％CO2，20％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干。残余物(102mg)用ACN结晶。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到86mg(13％)化合物103。M.P.：172℃(胶，Kofler)。
转化4
制备化合物162和163
在N2流下，在5℃下，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.204g；0.96mmol)和乙酸(0.015mL；0.25mmol)加入到化合物67(0.265g；0.6mmol)和3-氧杂环丁烷酮(0.036mL；0.6mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，倒入冰水中，用10％K2CO3水溶液碱化，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(268mg)通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到1.2％NH4OH，88％DCM，12％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到2种级分：
-级分1：0.033g化合物，其用Et2O结晶，以得到51mg(17％)化合物162(M.P.：183℃，DSC)
-级分2：0.068g化合物，其用Et2O结晶，以得到20mg(6％)化合物163。M.P.：182℃(DSC)。
由化合物168起始，类似地制备化合物221和化合物222
转化4a
制备化合物164
在N2流下，在5℃下，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.144g；0.68mmol)和乙酸(0.011mL；0.18mmol)加入到化合物68(0.187g；0.43mmol)和3-氧杂环丁烷酮(0.026mL；0.43mmol)在1,2-二氯乙烷(7mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，倒入冰水中，用10％K2CO3水溶液碱化，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.154g)通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到1％NH4OH，90％DCM，10％MeOH)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到0.032g化合物，其用Et2O结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到0.016g(7％)化合物164。M.P.：218℃(DSC)。
转化4b
制备化合物290
将化合物236(280mg；0.69mmol)、3-氧杂环丁烷酮(62μL；1.04mmol)和AcOH(22μL；0.38mmol)在1,2-二氯乙烷(26mL)中的溶液在50℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(220mg；1.04mmol)。将反应混合物在60℃下加热2小时。将反应混合物在10％K2CO3水溶液和DCM之间分配。水层用DCM萃取一次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从70％庚烷，2％MeOH(+10％NH4OH)，28％EtOAc到0％庚烷(eptanes)，20％MeOH(+10％NH4OH)，80％EtOAc)。将产物级分蒸发至干，以得到34mg(21％)化合物290M.P.：胶，66℃(kofler)。
转化5
制备化合物235
在N2下，在5℃下，将乙酰氯(24μL；0.33mmol)加入到化合物236(122mg；0.3mmol)和Et3N(64μL；0.45mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在10℃下搅拌3小时，倒入冷水中，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.13g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，12g；流动相：97％DCM，3％MEOH)。收集产物级分，蒸发至干。残余物(0.1g)用Et2O结晶。过滤黄色沉淀物，真空干燥，以得到87mg(65％)化合物235。M.P.：193℃(DSC)。
由化合物168起始，类似地制备化合物242
由化合物167起始，类似地制备化合物243
转化6
制备化合物104
在室温下，将三氟乙酸(0.49mL；6.56mmol)加入到化合物105(0.085g；0.14mmol)在DCM(7mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶液倒入冰水中，通过NH4OH碱化，用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(70mg)通过层析法经硅胶纯化(稳定性二氧化硅5μm150×30.0mm，流动相：梯度从0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到1.3％NH4OH，87％DCM，13％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干。残余物(46mg)用Et2O结晶。过滤沉淀物，干燥，以得到0.027g化合物104(36％)。M.P.：胶，60℃(Kofler)。
由化合物228起始，类似地制备化合物227
由化合物263起始，类似地制备化合物262
由化合物300起始，类似地制备化合物299
转化7
制备化合物106.2HCl
在5℃下，将5/6NHCl在iPrOH中的溶液(0.88mL；4.36mmol)加入到化合物108(0.38g；0.73mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩，随后残余物用Et2O溶解。过滤沉淀物，真空干燥，以得到0.348g(92％)化合物106。M.P.：250℃(DSC)。C21H21F2N7O2.2HCl.0.39H2O
由化合物107起始，类似地制备化合物121
1.89HCl
转化8
制备化合物230
将化合物231(0.1g；0.228mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.053g；0.342mmol)、DMAP(0.003g；0.023mmol)、Et3N(0.082mL；0.57mmol)和乙醇胺(0.028mL；0.456mmol)在DCM中混合。将所得到的红色悬浮液在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。有机层接连用3NHCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物(0.06g)通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-45μm，12g；流动相：梯度从97％DCM，3％MeOH，0.3％NH4OH到90％DCM，10％MeOH，1％NH4OH)。收集产物级分，蒸发至干，得到6.6mg(6％)化合物230。M.P.：258℃(Kofler)。
由化合物231起始，类似地制备化合物249
由化合物231起始，类似地制备化合物263
转化9
制备化合物231
将一水合氢氧化锂(56mg；2.34mmol)加入到化合物214(0.212g；0.47mmol)在THF(5mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用3NHCl水溶液中和。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物用ACN溶解，以得到0.188g(91％)化合物231。M.P.：>260℃(Kofler)。
转化10
制备化合物244
在室温下，将硼氢化钠(60mg；1.577mmol)加入到化合物225(660mg；1.314mmol)在MeOH(30mL)中的悬浮液中。将反应混合物在该温度下搅拌2小时，用冰水猝灭，用DCM萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，24g；流动相：梯度从100％DCM，0％MeOH到95％DCM，5％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干。所得到的残余物(0.1g)通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH到1.2％NH4OH，88％DCM，12％MeOH)。收集产物级分，蒸发至干。残余物用Et2O溶解。过滤沉淀物，干燥，得到59mg(9％)化合物244。M.P.：胶，101℃(Kofler)。
转化11
制备化合物282
在室温下，将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(454mg；1.03mmol)加入到化合物229(0.383g；0.789mmol)、乙醇胺(0.115mL；1.58mmol)和DIPEA(0.261mL；1.58mmol)在THF(8mL)中的混合物中。将混合物搅拌过夜，倒入冰中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物(0.36g)通过层析法经硅胶纯化(球形二氧化硅，5μm，150×30.0mm；流动相：梯度从0.2％NH4OH，2％MeOH，98％DCM到1.2％NH4OH，12％MeOH，88％DCM)。将产物级分混合，蒸发溶剂。残余物通过Et2O溶解。过滤沉淀物，干燥，得到0.111g(28％)化合物282(28％)。M.P.：104℃(胶，kofler)。
由化合物284起始，类似地制备化合物283
转化12
制备化合物194
在N2流下，在5℃下，将NaH(59mg；1.476mmol)分批加入到化合物53(470mg；0.984mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，随后逐滴加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(232μL；1.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用冰水猝灭，用EtOAc萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。
将1M四丁基氟化铵在THF中的溶液(4.45mL；4.45mmol)加入到先前得到的残余物在THF(27mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入冰中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物通过层析法经硅胶纯化(不规则SiOH，15-40μm，30g；流动相：0.1％NH4OH，4％MeOH，96％DCM)。收集产物级分，蒸发溶剂，以得到130mg(26％)化合物194。M.P.：102℃(胶，Kofler)。
转化13
化合物23的盐制备
a)制备化合物23的硫酸盐
在50℃下，将浓硫酸(24μL；0.434mmol)在乙醇(3.5mL)中的溶液缓慢加入到化合物23的游离碱(100mg；0.217mmol)在C(6.5mL)中的溶液中，让所得到的溶液冷却至室温，搅拌过夜。将溶液蒸发至干。残余物在冰浴中由ACN(2mL)结晶。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到69mg(47％)化合物23，作为硫酸盐，M.P.：198℃(胶，Kofler)。C23H21FN8O2.2H2SO4.1H2O.0.06Et2O.0.03DMF。
b)制备化合物23的盐酸盐
在50℃下，将预先冷却的浓盐酸(36μL；0.434mmol)在EtOH(3.5mL)中的溶液缓慢加入到化合物23的游离碱(100mg；0.217mmol)在ACN(6.5mL)中的溶液中，将所得到的溶液冷却至室温，搅拌过夜。将溶液蒸发至干。将残余物用ACN(2mL)溶解。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到92mg(78％)化合物23，作为盐酸盐。M.P.：216℃(DSC)。C23H21FN8O2.1.76HCl.H2O
c)制备化合物23的磷酸盐
在50℃下，将预先冷却的17M磷酸(26μL；0.434mmol)在EtOH(3.5mL)中的溶液缓慢加入到化合物23的游离碱(100mg；0.217mmol)在ACN(6.5mL)中的溶液中，让所得到的溶液冷却至室温，搅拌过夜。过滤沉淀物，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，得到78mg(51％)化合物23，作为磷酸盐。M.P.：175℃(胶，Kofler)。C23H21FN8O2.2.5H3PO4
d)制备化合物23的乳酸盐
在50℃下，将预先冷却的85％乳酸(CAS50-21-5)(41μL；0.434mmol)在EtOH(3.5mL)中的溶液缓慢加入到化合物23的游离碱(100mg；0.217mmol)在ACN(6.5mL)中的溶液中，让所得到的溶液冷却至室温，搅拌过夜。将溶液蒸发至干。将残余物用ACN(2mL)溶解。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到74mg(60％)化合物23，作为乳酸盐，M.P.：118℃(DSC)。C23H21FN8O2.C3H6O3.H2O。
e)制备化合物23的富马酸盐
在50℃下，将预先冷却的富马酸(50mg；0.434mmol)在EtOH(3.5mL)中的溶液缓慢加入到化合物23的游离碱(100mg；0.217mmol)在ACN(6.5mL)中的溶液中，让所得到的溶液冷却至室温，搅拌过夜。过滤沉淀物，用ACN洗涤，随后用Et2O洗涤，干燥，得到70mg(60％)化合物23，作为富马酸盐。M.P.：186℃(DSC)。C23H21FN8O2.0.5C4H4O4.H2O。
化合物24的盐制备
f)制备化合物24的硫酸盐
将化合物24的游离碱(150mg；0.339mmol)在EtOH(10mL)和ACN(5mL)的混合物中稀释，将反应混合物回流，直至溶解。将溶液冷却至10℃，随后加入浓硫酸(36μl；0.68mmol)在EtOH(150μl)中的溶液，让反应混合物静置过夜。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，真空干燥，得到155mg(81％)化合物24，作为硫酸盐。M.P.：266℃(DSC)。C23H22N8O2.1.03H2SO4.1.17H2O
g)制备化合物24的磷酸盐
将化合物24的游离碱(150mg；0.339mmol)在EtOH(10mL)中稀释，将反应混合物回流，直至溶解。将溶液冷却至10℃，随后加入磷酸85％(47μl；0.68mmol)在EtOH(0.5mL)中的溶液，让混合物静置4天。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，真空干燥，以得到133mg(71％)化合物24，作为磷酸盐。M.P.：253℃(DSC)。C23H22N8O2.1.13H3PO4.0.06Et2O
h)制备化合物24的DL-酒石酸盐
将化合物24的游离碱(150mg；0.339mmol)在EtOH(10mL)中稀释，将反应混合物回流，直至溶解，将溶液冷却至10℃。在50℃下，将DL-酒石酸(102mg；0.678mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加入到先前的溶液中，让反应混合物静置4天。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，真空干燥，得到163mg(70％)化合物24，作为DL-酒石酸盐M.P.：176℃(Kofler)。C23H22N8O2.1.4C4H6O6.1.8H2O
i)制备化合物24的富马酸盐
将化合物24的游离碱(150mg；0.339mmol)在EtOH(10mL)中稀释，将反应混合物回流，直至溶解，将溶液冷却至10℃。在50℃下，将富马酸(78.7mg；0.678mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加入到先前的溶液中，让反应混合物静置4天。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，真空干燥，得到114mg(61％)化合物24，作为富马酸盐。M.P.：222℃(DSC)。C23H22N8O2.0.9C4H4O4.0.25H2O
j)制备化合物24的盐酸盐
将4M盐酸在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(4.6mL；18.195mmol)逐滴加入到化合物14(1g；1.819mmol)在ACN(36mL)中的冷却的溶液中。将反应混合物在50℃下加热18小时，冷却至室温。过滤沉淀物，用Et2O洗涤，干燥，得到570mg(65％)化合物24，作为盐酸盐。100mg残余物用MeOH(4mL)重结晶。将固体过滤，真空干燥，得到68mg化合物24，作为盐酸盐。M.P.>260℃(K)C23H22N8O2.1.34HCl.0.86H2O。
使用合适的备选的原料，根据以上实施例中的一个的反应方案，制备以下化合物。
在表中，＝CoX(或＝BX)指示所述化合物的制备描述于转化X(或方法BX)。
在表中，～CoX(或～BX)指示所述化合物根据转化X(或方法BX)制备。
如本领域技术人员理解的，使用指示的方案合成的化合物可作为溶剂合物(例如，水合物)存在，和/或含有残余的溶剂或少量杂质。化合物作为盐形式分离，可为整数化学计量(即，单盐或二盐)或中间化学计量。
表A1：化合物和物理化学数据
分析部分
LC/GC/NMR
在表A1中报道的LC/GC数据如下测定。
通用程序A
使用包含具有脱气器、自动取样器、二极管-阵列检测器(DAD)和柱的二元泵的UPLC(超高效液相色谱法)Acquity(Waters)系统，进行LC测量，如在以下相应的方法中指定的，柱保持在40℃的温度。使来自柱的液流进入MS检测器。该MS检测器配有电喷雾电离源。毛细管针电压为3kV，在Quattro(三重四极质谱仪，得自Waters)上，电离源温度保持在130℃。使用氮气作为雾化器气体。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
方法1
除了通用程序A以外：:在Waters Acquity BEH(桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物)C18柱(1.7μm,2.1×100mm)上，以0.343ml/分钟的流速进行反相UPLC。使用两个流动相(流动相A:95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B:100％乙腈)运行以下梯度条件：在2.18分钟内，从84.2％A和15.8％B(保持0.49分钟)到10.5％A和89.5％B，保持1.94分钟，和在0.73分钟内返回至初始条件，保持0.73分钟。使用2μl的注射体积。锥形电压为20V正和负电离模式。使用0.1秒的中间扫描延迟，在0.2秒内，通过从100到1000扫描，获得质谱。
通用程序B
使用包含具有脱气器、自动取样器、二极管-阵列检测器(DAD)和柱的四元泵的UPLC(超高效液相色谱法)H-Class(Waters)系统，进行LC测量，如在以下相应的方法中指定的，柱保持在40℃的温度。使来自柱的液流进入MS检测器。该MS检测器配有电喷雾电离源。毛细管针电压为3kV，在SQD2(简单的四极质谱仪，得自Waters)上，电离源温度保持在130℃。使用氮气作为雾化器气体。用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
方法2
除了通用程序B以外：在Waters Acquity BEH(桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物)C18柱(1.7μm，2.1×100mm)上进行反相UPLC，流速为0.343ml/分钟。两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)用于运行以下梯度条件：在2.18分钟内，从84.2％A和15.8％B(保持0.49分钟)到10.5％A和89.5％B，保持1.94分钟，和在0.73分钟内返回至初始条件，保持0.73分钟。使用2μl的注射体积。锥形电压为20V正和负电离模式。使用0.05秒的中间扫描延迟，在0.15秒内，通过从100到1000扫描，获得质谱。
DSC：
对于在表A1中报道的多个化合物，使用DSC1系统(Mettler-Toledo)测定熔点(m.p.)。使用10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最大温度为350℃。值为峰值。
OR：
使用旋光计341PerkinElmer，测量旋光度(OR)。
将偏振光通过样品，其中路径长度为1分米，样品浓度为0.250-0.500g/100ml。
[α]dT：(红色旋转×100)/(1.000dm×浓度)。
d为钠D线(589纳米)。
T为温度(℃)
-Co.33：[α]d：-10.78°(c0.306w/v％，DMF，20℃)
-Co.34：[α]d：+8.86°(c0.271w/v％，DMF，20℃)
-Co.52：[α]d：+48.03°(589nm，c0.279w/v％，DMF，20℃)
-Co.53：[α]d：-18.15°(589nm，c0.336w/v％，DMF，20℃)
-Co.49：[α]d：-117.78°(589nm，c0.343w/v％，DMF，20℃)
-Co.48：[α]d：-27.31°(589nm，c0.3735w/v％，DMF，20℃)
-Co.47：[α]d：+82.72°(589nm，c0.272w/v％，DMF，20℃)
-Co.46：[α]d：-46.92°(589nm，c0.3325w/v％，DMF，20℃)
-Co.45：[α]d：+16.12°(589nm，c0.3785w/v％，DMF，20℃)
-Co.192：[α]d：+26.85°(589nm，c0.406w/v％，DMF，20℃)
-Co.193：[α]d：-84.89°(589nm，c0.2945w/v％，DMF，20℃)
-Co.59：[α]d：精度低
-Co.58：[α]d：精度低
-Co.54：[α]d：+108.08°(589nm，c0.198w/v％，DMF，20℃)
-Co.62：[α]d：-31,87°(589nm，c0.251w/v％，DMF，20℃)
-Co.63：[α]d：+31°(589nm，c0.2645w/v％，DMF，20℃)
-Co.78：[α]d：精度低
-Co.79：[α]d：精度低
-Co.87：[α]d：+67.18°(589nm，c0.262w/v％，DMF，20℃)
-Co.88：[α]d：-23.68°(589nm，c0.228w/v％，DMF，20℃)
-Co.89：[α]d：+67.88°(589nm，c0.33w/v％，DMF，20℃)
-Co.92：[α]d：-68.09°(589nm，c0.3525w/v％，DMF，20℃)
-Co.97：[α]d：+18.15°(589nm，c0.303w/v％，DMF，20℃)
-Co.123：[α]d：-30.89°(589nm，c0.3075w/v％，DMF，20℃)
-Co.124[α]d：+23.82°(589nm，c0.319w/v％，DMF，20℃)
-Co.158：[α]d：+23.58°(589nm，c0.335w/v％，DMF，20℃)
-Co.159[α]d：-158.03°(589nm，c0.274w/v％，DMF，20℃)
-Co.160：[α]d：-24.04°(589nm，c0.312w/v％，DMF，20℃)
-Co.161：[α]d：+147.79°(589nm，c0.272w/v％，DMF，20℃)
-Co.218：[α]d：-137.19°(589nm，c0.199w/v％，DMF，20℃
-Co.90：[α]d：-20.09°(589nm，c0.3185w/v％，DMF，20℃)
-Co.91：[α]d：-34.93°(589nm，c0.292w/v％，DMF，20℃)
-Co.93：[α]d：+20.07°(589nm，c0.294w/v％，DMF，20℃)
-Co.94：[α]d：+36.67°(589nm，c0.3w/v％，DMF，20℃)
NMR数据
使用BrukerAvance500和BrukerAvanceDRX400能谱仪在环境温度下进行下列NMR实验，其使用内部氘锁并配有用于500MHz的反向三重共振(1H、13C、15NTXI)探针头和用于400MHz的反向双共振(1H、13C、SEI)探针头。以百万分之份数(ppm)报道化学位移(δ)。
化合物3
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.64(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(br.s，1H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.68(br.s，1H)，3.94-4.13(m，11H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.29(s，3H)。
化合物1
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，8.61(s，1H)，8.25(s，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，6.78(d，J＝9.2Hz，1H)，6.62(d，J＝2.2Hz，2H)，6.55(t，J＝2.2Hz，1H)，4.12(t，J＝6.9Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.77(s，6H)，2.82(t，J＝6.9Hz，2H)，2.69(spt，J＝6.2Hz，1H)，1.77(br.s，1H)，0.95(d，J＝6.2Hz，6H)。
化合物2
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.61(s，1H)，8.25(s，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，6.53-6.92(m，3H)，4.10(t，J＝7.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)，2.81(t，J＝7.0Hz，2H)，2.69(spt，J＝6.1Hz，1H)，1.62(br.s，1H)，0.94(d，J＝6.1Hz，6H)。
化合物23
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.82(br.s，1H)，9.03(s，1H)，8.63(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(d，J＝9.1Hz，1H)，6.80-7.16(m，3H)，6.77(dd，J＝6.7，3.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝5.5，3.0Hz，1H)，5.27(br.s，2H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，3.69(s，3H)。
化合物24
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.72(br.s，1H)，9.02(s，1H)，8.61(s，1H)，8.25(s，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.08(s，2H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，2H)，6.52(t，J＝2.2Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.93(s，3H)，3.73(s，6H)。
化合物52
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.62(s，1H)，8.26(s，1H)，8.03(d，J＝9.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.82(br.s.，2H)，6.65-6.78(m，1H)，3.72-4.12(m，12H)，2.05-2.27(m，3H)，1.80(br.s.，1H)
化合物53
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.54(s，1H)，8.24(s，1H)，7.83(s，1H)，7.54(d，J＝10.1Hz，1H)，6.61(dd，J＝1.58，10.09Hz，1H)，6.37-6.43(m，1H)，6.06-6.13(m，1H)，4.70(dd，J＝6.9，12.6Hz，1H)，4.56(dd，J＝6.9，12.6Hz，1H)，4.14-4.23(m，1H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，2.28-2.40(m，1H)，1.95-2.15(m，3H)
化合物47
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.57(s，1H)，8.26(s，1H)，7.85(s，1H)，7.61(d，J＝9.8Hz，1H)，6.69(t，J＝7.9Hz，1H)，6.57(d，J＝9.8Hz，1H)，4.60-4.77(m，2H)，4.13-4.24(m，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，6H)，2.27-2.40(m，1H)，1.97-2.14(m，3H)
化合物46
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.62(s，1H)，8.26(s，1H)，8.03(d，J＝9.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.79-6.91(m，2H)，6.66-6.78(m，1H)，3.74-4.16(m，12H)，2.05-2.26(m，3H)，1.80(br.s.，1H)
化合物55
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.57(s，1H)，8.24(s，1H)，7.60(d，J＝10.1Hz，1H)，6.68(t，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝10.1Hz，1H)，4.50-4.61(m，2H)，3.95(s，3H)，3.86(s，6H)，3.34-3.42(m，4H)，2.18(t，J＝8.0Hz，2H)，1.92-2.02(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)
化合物86
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，1H)，9.03(s，1H)，8.62(s，1H)，8.46(br.s.，1H)，8.26(s，1H)，8.07(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82-7.03(m，1H)，6.78(d，J＝3.5Hz，1H)，6.70(br.s.，1H)，5.36(br.s.，2H)，3.82-3.97(m，6H)，3.72(s，3H)
化合物95
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.80(br.s.，1H)，9.67(s，1H)，9.02(s，1H)，8.63(s，1H)，8.26(s，1H)，8.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.71-6.90(m，2H)，6.57(d，J＝4.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.2Hz，1H)，4.22-6.00(m，2H)，3.93(s，3H)，3.81(s，3H)
化合物111
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.63(s，1H)，8.27(s，1H)，8.04(d，J＝9.1Hz，1H)，7.89(br.s.，1H)，6.59-6.93(m，3H)，4.03-4.57(m，5H)，3.95(s，3H)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)
化合物221
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.62(s，1H)，8.26(s，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.8，6.6Hz，1H)，6.71-6.77(m，2H)，4.60(t，J＝6.6Hz，2H)，4.28(t，J＝6.6Hz，2H)，4.06(br.s.，2H)，3.94(s，3H)，3.86-3.91(m，4H)，3.78(s，3H)，2.76(br.s.，2H)，2.54-2.67(m，1H)
化合物242
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.62(s，1H)，8.26(s，1H)，8.09(t，J＝5.52Hz，1H)，8.03(d，J＝9.14Hz，1H)，6.82(dd，J＝3.0，6.8Hz，1H)，6.73-6.80(m，1H)，6.70(dd，J＝3.0，5.2Hz，1H)，3.98-4.15(m，2H)，3.94(s，3H)，3.98(s，3H)，3.79(s，3H)，3.37-3.47(m，2H)，1.74(s，3H)
药理部分
生物检测A
FGFR1(酶法测定)
在30微升最终反应体积中，在化合物(最终1％DMSO)存在下用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01％Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和5μMATP孵育FGFR1(h)(25ng/ml)。在室温下孵育60分钟后，用2.27nMEU-antiP-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02％BSA终止反应，其在室温下存在60分钟。此后测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex340nm.Em620nm、em655nm)，结果以RFU(相对荧光单位)表示。在这种测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用并用于计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
FGFR2(酶法测定)
在30微升最终反应体积中，在化合物(最终1％DMSO)存在下用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01％Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和0.4μMATP孵育FGFR2(h)(150ng/ml)。在室温下孵育60分钟后，用2.27nMEU-antiP-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02％BSA终止反应，其在室温下存在60分钟。此后测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex340nm.Em620nm、em655nm)，结果以RFU(相对荧光单位)表示。在这种测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用并用于计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
FGFR3(酶法测定)
在30微升最终反应体积中，在化合物(最终1％DMSO)存在下用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01％Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和25μMATP孵育FGFR3(h)(40ng/ml)。在室温下孵育60分钟后，用2.27nMEU-antiP-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02％BSA终止反应，其在室温下存在60分钟。此后测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex340nm.Em620nm、em655nm)，结果以RFU(相对荧光单位)表示。在这种测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用并用于计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
FGFR4(酶法测定)
在30微升最终反应体积中，在化合物(最终1％DMSO)存在下用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01％Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和5μMATP孵育FGFR4(h)(60ng/ml)。在室温下孵育60分钟后，用2.27nMEU-antiP-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02％BSA终止反应，其在室温下存在60分钟。此后测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex340nm.Em620nm、em655nm)，结果以RFU(相对荧光单位)表示。在这种测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用并用于计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
KDR(VEGFR2)(酶法测定)
在30微升最终反应体积中，在化合物(最终1％DMSO)存在下用50mMHEPESpH7.5、6mMMnCl2、1mMDTT、0.1mMNa3VO4、0.01％Triton-X-100、500nMBtn-Flt3和3μMATP孵育KDR(h)(150ng/ml)。在室温下孵育120分钟后，用2.27nMEU-antiP-Tyr、7mMEDTA、31.25nMSA-XL-665和0.02％BSA终止反应，其在室温下存在60分钟。此后测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号(ex340nm.Em620nm、em655nm)，结果以RFU(相对荧光单位)表示。在这种测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用并用于计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
Ba/F3-FGFR1(-IL3或+IL3)(细胞增殖测定)
在384孔板中，在添加含有20000细胞/孔的Ba/F3-FGFR1-转染细胞的50微升细胞培养基(无酚红RPMI-1640、10％FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)之前喷入100纳升的在DMSO中的化合物稀释液。将细胞置于在37℃和5％CO2下的培养器中。在24小时后，将10微升AlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)添加到孔中，在37℃和5％CO2下孵育4小时，接着在荧光板读取器中测定RFU(相对荧光单位)(ex.540nm.、em.590nm.)。
在这种测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用并用于计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
作为反向筛选(counterscreen)，在10ng/ml鼠IL3存在下进行相同实验。
Ba/F3-FGFR3(-IL3或+IL3)(细胞增殖测定)
在384孔板中，在添加含有20000细胞/孔的Ba/F3-FGFR3-转染细胞的50微升细胞培养基(无酚红RPMI-1640、10％FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)之前喷入100纳升的在DMSO中的化合物稀释液。将细胞置于在37℃和5％CO2下的培养器中。在24小时后，将10微升AlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)添加到孔中，在37℃和5％CO2下孵育4小时，接着在荧光板读取器中测定RFU(相对荧光单位)(ex.540nm.、em.590nm.)。
在这种测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用并用于计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
作为反向筛选(counterscreen)，在10ng/ml鼠IL3存在下进行相同实验。
Ba/F3-KDR(-IL3或+IL3)(细胞增殖测定)
在384孔板中，在添加含有20000细胞/孔的Ba/F3-KDR-转染细胞的50微升细胞培养基(无酚红RPMI-1640、10％FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)之前喷入100纳升的在DMSO中的化合物稀释液。将细胞置于在37℃和5％CO2下的培养器中。在24小时后，将10微升AlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)添加到孔中，在37℃和5％CO2下孵育4小时，接着在荧光板读取器中测定RFU(相对荧光单位)(ex.540nm.、em.590nm.)。
在这种测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用并用于计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
作为反向筛选(counterscreen)，在10ng/ml鼠IL3存在下进行相同实验。
Ba/F3-Flt3(-IL3或+IL3)(细胞增殖测定)
在384孔板中，在添加含有20000细胞/孔的Ba/F3-Flt3-转染细胞的50微升细胞培养基(无酚红RPMI-1640、10％FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)之前喷入100纳升的在DMSO中的化合物稀释液。将细胞置于在37℃和5％CO2下的培养器中。在24小时后，将10微升AlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)添加到孔中，在37℃和5％CO2下孵育4小时，接着在荧光板读取器中测定RFU(相对荧光单位)(ex.540nm.、em.590nm.)。
在这种测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用并用于计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
作为反向筛选(counterscreen)，在10ng/ml鼠IL3存在下进行相同实验。
Ba/F3-FGFR4(细胞增殖测定)
在384孔板中，在添加含有20000细胞/孔的Ba/F3-FGFR4-转染细胞的50微升细胞培养基(无酚红RPMI-1640、10％FBS、2mML-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素)之前喷入100纳升的在DMSO中的化合物稀释液。将细胞置于在37℃和5％CO2下的培养器中。在24小时后，将10微升AlamarBlue溶液(0.5mMK3Fe(CN)6、0.5mMK4Fe(CN)6、0.15mM刃天青和100mM磷酸盐缓冲液)添加到孔中，在37℃和5％CO2下孵育4小时，接着在荧光板读取器中测定RFU(相对荧光单位)(ex.540nm.、em.590nm.)。
在这种测定中，测定不同化合物浓度(范围10μM至0.1nM)的抑制作用并用于计算IC50(M)和pIC50(-logIC50)值。
本发明的化合物在以上测定中的数据在表A2中提供。
表A2(对于一个化合物，如果数据产生多次，或者测试不同的批次，则报道平均值)

Claims (29)

1. 式(I-A)或(I-B)的化合物：
(I-A)
或
(I-B)
包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中
每一个R2独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基C1-4烷基、其中每一个C1-4烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷基、被-C(=O)-R13取代的C1-4烷基、被R13取代的C1-4烷氧基、被-C(=O)-R13取代的C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、被-NR7R8取代的C1-4烷基、被-C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷基、被-NR7R8取代的C1-4烷氧基、被-C(=O)-NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8和-C(=O)-NR7R8；或者当两个R2基团与相邻的碳原子连接时，它们可共同形成下式的基团：
-O-(C(R17)2)p-O-；
-X-CH=CH-；或
-X-CH=N-；其中R17表示氢或氟，p表示1或2，X表示O或S；
Y表示-CR18=N-OR19或-E-D；
D表示3-12个环成员的单环或双环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R1基团任选取代；
E表示键、-(CR22R23)n-、被R22任选取代的C2-4烯二基、被R22任选取代的C2-4炔二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-O-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-O-、-S(O)m-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-S(O)m-、(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-；
R1表示氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(=O)-O-C1-6烷基、C2-4烯基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-4烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、-NR4R5、被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、-C(=O)-NR4R5、-C(=O)-C1-6烷基-NR4R5、被-C(=O)-NR4R5取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-卤代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(=O)-R6、被-C(=O)-R6取代的C1-6烷基、被R6取代的羟基C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
R3表示羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、被-NR10R11取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被-O-C(=O)-C1-6烷基任选取代的卤代C1-6烷基、被-O-C(=O)-C1-6烷基任选取代的羟基C1-6烷基、羟基C2-6烯基、羟基C2-6炔基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-O-C(=O)-取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧基C1-6烷基-C(=O)-取代的C1-6烷基、被-O-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被C1-6烷氧基取代的C2-6烯基、被C1-6烷氧基取代的C2-6炔基、被R9取代并且被-O-C(=O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷基、被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6烯基、被R9取代的C2-6炔基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C2-6烯基、被-NR10R11取代的C2-6炔基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-卤代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13、被-P(=O)(OH)2取代的C1-6烷基或被-P(=O)(OC1-6烷基)2取代的C1-6烷基；
R4和R5各自独立地表示氢、C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-卤代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、-C(=O)-O-C1-6烷基、-C(=O)-R13、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、R13或被R13取代的C1-6烷基；
R6表示C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7-元单环杂环基；所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、4至7-元单环杂环基任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每一个取代基独立地选自氰基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羟基、羧基、羟基C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(=O)-、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-卤代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R7和R8各自独立地表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R9表示C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3-12元单环或双环杂环基，所述C3-8环烷基、C3-8环烯基、苯基、萘基或3-12元单环或双环杂环基各自任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每一个取代基独立地选自=O、C1-4烷基、羟基、羧基、羟基C1-4烷基、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基-O-C(=O)-、被C1-4烷基-O-C(=O)-取代的C1-4烷基、C1-4烷基-C(=O)-、其中每一个C1-4烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-4烷氧基C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、羟基卤代C1-4烷基、-NR14R15、-C(=O)-NR14R15、被-NR14R15取代的C1-4烷基、被-C(=O)-NR14R15取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(=O)2-C1-4烷基、-S(=O)2-卤代C1-4烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基、被-NH-S(=O)2-C1-4烷基取代的C1-4烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-4烷基取代的C1-4烷基、被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-4烷基、R13、-C(=O)-R13、被R13取代的C1-4烷基、被R16任选取代的苯基、其中苯基被R16任选取代的苯基C1-6烷基、其中所述杂环基被R16任选取代的含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6-元芳族单环杂环基；
或者当R9的两个取代基与相同的原子连接时，它们可共同形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7-元饱和单环杂环基；
R10和R11各自独立地表示氢、羧基、C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被-NR14R15取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR14R15取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基、-C(=O)-R6、-C(=O)-C1-6烷基、-C(=O)-羟基C1-6烷基、-C(=O)-卤代C1-6烷基、-C(=O)-羟基卤代C1-6烷基、被-Si(CH3)3取代的C1-6烷基、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-卤代C1-6烷基、-S(=O)2-NR14R15、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NH-S(=O)2-卤代C1-6烷基取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基或被-NH-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基；
R12表示氢或被C1-4烷氧基任选取代的C1-4烷基；
R13表示C3-8环烷基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的饱和4至6-元单环杂环基，其中所述C3-8环烷基或单环杂环基被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、=O、氰基、-C(=O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR14R15；
R14和R15各自独立地表示氢、卤代C1-4烷基或被选自以下的取代基任选取代的C1-4烷基：羟基、C1-4烷氧基、氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基；
R16表示羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR14R15或-C(=O)NR14R15；
R18表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基；
R19表示氢；C1-6烷基；C3-8环烷基；被-O-R20取代的C1-6烷基；-(CH2)r-CN；-(CH2)r-CONR20R21；-(CH2)r1-NR20R21；-(CH2)r1-NR20COR21；-(CH2)r1-NR20-(CH2)s-SO2-R21；-(CH2)r1-NH-SO2-NR20R21；-(CH2)r1-NR20CO2R21；-(CH2)r-SO2NR20R21；被1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基任选取代的苯基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或氨基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5-或6-元芳族单环杂环，所述杂环被1、2、3或4个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或氨基；其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基可被一个或多个R20基团任选取代；
R20和R21独立地表示氢、C1-6烷基、C1-6链烷醇-(CH2)n-O-C1-6烷基，或者当与氮原子连接时，R20和R21可与它们连接的氮原子共同形成任选含有选自O、S或N的其它杂原子的单环饱和4、5或6-元环；
R22和R23独立地表示氢、C1-6烷基或羟基C1-6烷基；
m独立地表示等于0、1或2的整数；
n独立地表示等于0、1、2、3或4的整数；
s独立地表示等于0、1、2、3或4的整数；
r独立地表示等于1、2、3或4的整数；
r1独立地表示等于2、3或4的整数；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
2. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-A)的化合物。
3. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-B)的化合物。
4. 前述权利要求中任一项的化合物，其中Y表示-CR18=N-OR19。
5. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中Y为-E-D。
6. 权利要求5的化合物，其中E表示键、C2-4烯二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-CO-、-NR22-(CR22R23)s-、-(CR22R23)s-NR22-、-(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-。
7. 权利要求6的化合物，其中E表示键。
8. 权利要求5-7中任一项的化合物，其中D为任选取代的吡唑基。
9. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R2独立地选自羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、R13、被R13取代的C1-4烷氧基、-C(=O)-R13、被NR7R8取代的C1-4烷基、被NR7R8取代的C1-4烷氧基、-NR7R8或-C(=O)-NR7R8。
10. 权利要求9的化合物，其中R2表示C1-4烷氧基或卤素。
11. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R3表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、被-C(=O)-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被羟基和-NR10R11取代的C1-6烷基、被一个或两个卤素和-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-O-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被-NR12-S(=O)2-NR14R15取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-C(R12)=N-O-R12、被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、羟基C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或R13。
12. 权利要求1的化合物，其中n表示等于2、3或4的整数；和每一个R2表示C1-4烷氧基例如CH3O-，或卤素例如氟；R3表示羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、C2-6炔基；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示被C1-6烷基取代的吡唑基；R10和R11表示氢或C1-6烷基；R9表示任选取代的5元芳族杂环例如咪唑基，或任选取代的6元芳族杂环例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
13. 权利要求1的化合物，其中n表示等于2、3或4的整数；和每一个R2表示C1-4烷氧基例如CH3O-、卤素例如氟或氯、羟基、C1-4烷基例如甲基、或-C(=O)-NR7R8例如-C(=O)-NH-CH3；R3表示C1-6烷基例如甲基或乙基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、被羧基取代的C1-6烷基、被-C(=O)-O-C1-6烷基取代的C1-6烷基、被R9取代的C1-6烷基、被-C(=O)-R9取代的C1-6烷基、被羟基和R9取代的C1-6烷基、被-NR10R11取代的C1-6烷基、被-C(=O)-NR10R11取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C(=O)-C1-6烷基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R9取代的C2-6炔基、C2-6炔基；Y表示-E-D，其中E表示键，D表示任选取代的单环6元碳环基例如苯基，或任选取代的5或6元单环杂环基，例如任选取代的5或6元饱和或芳族杂环基，例如吡唑基、吡咯基、吡啶基、吗啉代、哌嗪基或哌啶基(piperdininyl)，特别是D表示被C1-6烷基任选取代的吡唑基，更特别是D表示被C1-6烷基取代的吡唑基。
14. 权利要求13的化合物，其中R1表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、其中每一个C1-6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被-NR4R5取代的C1-6烷基、被-S(=O)2-C1-6烷基取代的C1-6烷基、R6、被R6取代的C1-6烷基；R9表示任选取代的4元饱和杂环、任选取代的5元饱和杂环、任选取代的5元芳族杂环、任选取代的6元饱和杂环、任选取代的6元芳族杂环、任选取代的双环杂环或C3-6环烷基；R10和R11表示氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C(=O)-C1-6烷基或R6；R6表示4元单环饱和杂环、6-元单环饱和杂环基或5-元单环芳族杂环；R4和R5表示氢；R7和R8各自独立地表示氢或C1-6烷基；R14和R15各自独立地表示氢或被羟基任选取代的C1-4烷基。
15. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-C)或(I-D)的化合物
(I-C)
或
(I-D)
包括其任何互变异构或立体化学异构形式；
其中n、R2和R3如前述权利要求中任一项所定义；
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
16. 权利要求15的化合物，其中R2表示C1-4烷氧基(例如CH3O-)或卤素(例如氟)或羟基；R3表示被R9取代的C1-4烷基(例如，-CH2-或-CH2-CH2-CH2-) (例如，其中R9表示任选取代的芳族5元单环杂环基，例如未取代的咪唑基(例如，咪唑-2-基)或未取代的三唑基(例如，三唑-3-基)，或者R9表示任选取代的饱和5元单环杂环基，例如2-吡咯烷酮基(例如，2-吡咯烷酮-5-基或2-吡咯烷酮-1-基)或2-唑烷酮基(例如，2-唑烷酮-5-基))，或者R3表示被-NR10R11取代的C1-4烷基(例如，-CH2CH2-)，其中R10和R11中的一个表示氢，另一个表示C1-6烷基例如-CH3或-CH(CH3)2 (例如，R3表示-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2NHCH(CH3)2)，或-C(=O)-C1-6烷基例如-C(=O)-CH3 (例如，R3表示-CH2CH2NH-C(=O)-CH3)，或R6 (例如，其中R6表示任选取代的4元饱和杂环(例如，氧杂环丁烷基))；n为2、3或4。
17. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
18. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
19. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为
其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
20. 权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
21. 一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-20中任一项的式(I-A)或(I-B)的化合物。
22. 权利要求1-20中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
23. 权利要求1-20中任一项的化合物，所述化合物用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病症。
24. 权利要求1-20中任一项的化合物，所述化合物用于预防或治疗癌症。
25. 权利要求24的化合物，所述化合物用于治疗癌症，其中所述癌症选自前前列腺癌、膀胱癌、肺癌例如NSCLC、乳腺癌、胃癌和肝癌。
26. 权利要求1-20中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病症。
27. 权利要求1-20中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗癌症。
28. 权利要求1-20中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗本文描述的疾病状态或病症。
29. 一种预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者权利要求1-20中任一项的式(I)的化合物。
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