La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques nouvelles comprenant du méthanesulfonate de paroxétine, et leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de troubles médicaux.
Le méthanesulfonate de paroxétine et des compositions pharmaceutiques renfermant du méthanesulfonate de paroxétine sont décrits dans la demande PCT publiée WO 98/56 787 (Synthon). La demande au nom de Synthon décrit des compositions pharmaceutiques qui comprennent un support ou diluant, mais cette demande ne fait nul mention du type de support ou de diluant qui convient ou qui rend maximaux les avantages du méthanesulfonate de paroxétine.
Il a été trouvé à présent que le méthanesulfonate de paroxétine peut être formulé avantageusement avec un diluant hydrosoluble ou hydrophile.
En conséquence, dans un premier aspect de la présente invention, il est proposé une composition comprenant du méthanesulfonate de paroxétine et un support pharmaceutiquement pharmaceutique acceptable, dans laquelle le support comprend un diluant hydrosoluble et/ou hydrophile, à l'exclusion des compositions de comprimés suivantes consistant en:
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Head Col 1: Ingrédients
<tb>Head Col 2: Comprimé à 20 mg
<tb>Head Col 3: Comprimé à 30 mg
<tb><SEP>Méthanesulfonate de paroxétine<SEP>20,00 mg
(quantité calculée
d'après la base libre)<SEP>30,0 mg
(quantité calculée
d'après la base libre)
<tb><SEP>Phosphate dicalcique (DCP)<SEP>83,34 mg<SEP>125,0 mg
<tb><SEP>Cellulose micro-cristalline<SEP>50,67 mg<SEP>76,0 mg
<tb><SEP>Glycolate d'amidon sodique<SEP>8,34 mg<SEP>12,5 mg
<tb><SEP>Stéarate de magnésium<SEP>1,67 mg<SEP>2,5 mg
<tb></TABLE>
Ces compositions de comprimés consistant essentiellement en méthanesulfonate de paroxétine (15% en poids/poids), phosphate diacide de calcium dihydraté (49% en poids/poids), cellulose microcristalline (30% en poids/poids), glycolate d'amidon sodique (5% en poids/poids) et stéarate de magnésium (1% en poids/poids) ne sont ainsi pas revendiquées car ces formulations sont décrites dans le document GB-A 2 336 364.
L'utilisation d'un diluant hydrosoluble et/ou hydrophile conformément à la présente invention accroît de manière inattendue la vitesse de dissolution du méthanesulfonate de paroxétine.
De manière convenable, la solubilité dans l'eau d'un diluant hydrosoluble à 20 DEG C est au moins égale à 0,005 mg/ml, avantageusement au moins égale à 0,01 mg/ml et de préférence au moins égale à 0,1 mg/ml, par exemple égale à 0,2 mg/ml. Des diluants hydrosolubles convenables comprennent des diluants glucidiques hydrosolubles tels que le sucre ou l'amidon ainsi que leurs mélanges.
Des diluants hydrophiles convenables comprennent des diluants hydrophiles glucidiques tels que des diluants cellulosiques.
Des diluants glucidiques pouvant être utilisés convenablement dans la présente invention comprennent le sucre compressible, le sucre de confiserie, des dextrates, la dextrine, le dextrose, le fructose, la cellulose microcristalline (tels que différentes qualités d'Avicel, d'Emcocel et de Vivacel, par exemple l'Avicel PH101, l'Avicel PH102, l'Emcocel 50M, l'Emcocel 90M, le Vivacel 101, le Vivacel 102), la cellulose microcristalline silicifiée (qui consiste en un mélange de dioxyde de silicium colloïdal et de cellulose microcristalline, tel que le Prosolv SMCC99), l'amidon prégélatinisé, la cellulose pulvérisée, le lactose, la maltodextrine, le mannitol, le sorbitol, le saccharose, des sphères de sucre, le lactitol, le maltitol, le xylitol et leurs mélanges.
De manière convenable, les diluants de la présente invention peuvent être présents en une quantité comprise dans l'intervalle de 1 à 99%, avantageusement de 10 à 95%, mieux encore de 20 à 95% et de préférence de 40 à 95%, par exemple de 80 à 90% en poids/pois de la composition.
Si cela est désiré, le diluant de la présente invention peut être présent en mélange avec un diluant supplémentaire, tel que le carbonate de calcium, le sulfate de calcium, le phosphate diacide de calcium dihydraté, le phosphate diacide de calcium et leurs mélanges. De manière convenable, un tel mélange de diluants comprend au moins 20% en poids (par exemple 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% en poids) du diluant hydrosoluble et/ou hydrophile. De préférence, le diluant hydrosoluble et/ou hydrophile est présent comme seul diluant.
De manière convenable, les compositions de la présente invention peuvent comprendre également un liant, un agent de délitement, un lubrifiant, un agent de glissement, un surfactant, un agent colorant et un agent aromatisant. Ces agents peuvent être utilisés de manière classique, par exemple d'une manière similaire à celle déjà utilisé pour les formulations de paroxétine commercialisées. Des exemples de ces excipients sont décrits dans le Handbook of Pharmaceutical Excipients (deuxième édition, 1994, édité par A. Wade et P. Weller, publié par the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
De manière convenable, les compositions de la présente invention comprennent jusqu'à 30% en poids d'un agent de délitement, avantageusement 1 à 20%, mieux encore 2 à 10% et de préférence 4 à 8% en poids de la composition.
Des agents de délitement convenables peuvent être choisis entre l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose calcique, la carboxyméthylcellulose sodique, le dioxyde de silicium colloïdal, le croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate d'aluminium et de magnésium, la cellulose microcristalline, la méthylcellulose, la polyacriline potassique, l'amidon prégélatinisé, l'alginate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon, le carmélose sodique, des résines échangeuses cationiques, un amidon modifié, le carbonate de glycine sodique et leurs mélanges. Les agents de délitement appréciés comprennent l'amidon, la méthylcellulose, la crospovidone, le croscarmellose sodique et le glycolate d'amidon sodique ainsi que leurs mélanges. L'agent de délitement consiste de préférence en glycolate d'amidon sodique.
Les compositions de la présente invention peuvent comprendre du méthanesulfonate de paroxétine sous forme non cristalline, de préférence sous forme cristalline, y compris n'importe quels produits de solvatation ou hydrates de méthanesulfonate de paroxétine.
Le méthanesulfonate de paroxétine existe sous plus d'une forme cristalline. Par exemple, le document WO 98/56 787 décrit une forme cristalline de méthanesulfonate de paroxétine ayant, entre autres, un ou plusieurs des pics infrarouges (IR) caractéristiques suivants: 1208, 1169, 1038, 962, 931, 838 et 546 cm<-><1>. Une autre forme cristalline de méthanesulfonate de paroxétine, est décrite dans le document GB-A 2 336 364 à, entre autres, un ou plusieurs des pics IR caractéristiques suivants: 1604, 1194, 1045, 946, 830, 601, 554 et 539 cm<-><1>.
De manière convenable, les compositions sont habituellement présentées sous forme de compositions en doses unitaires contenant 1 à 200 mg d'ingrédient actif, la quantité étant calculée d'après la base libre, plus fréquemment 5 à 100 mg, par exemple 10 à 50 mg, par exemple 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 ou 40 mg par dose unitaire. De préférence, les doses unitaires contiennent 20 mg d'ingrédient actif, la quantité étant calculée d'après la base libre. Une telle composition est habituellement absorbée par un patient humain 1 à 6 fois par jour, par exemple 2, 3 ou 4 fois par jour, de telle sorte que la quantité totale d'agent actif administrée soit comprise dans l'intervalle de 5 à 400 mg d'ingrédient actif, la quantité étant calculée d'après la base libre. Ainsi, une dose quotidienne convenable est comprise dans l'intervalle de 0,05 à 6 mg/kg, avantageusement de 0,14 à 0,86 mg/kg.
De préférence, la dose unitaire est prise une fois par jour.
Les formes posologiques unitaires préférées sont habituellement adaptées à l'administration orale et consistent, par exemple en comprimés ou gélules, notamment un comprime modifié de forme ovale ou pentagonale.
Les compositions de la présente invention peuvent être formulées par des procédés classiques de mélange, tels qu'un mélange, un remplissage et une compression.
Par exemple, des comprimés peuvent être produits par un procédé de granulation par voie humide. De manière convenable, la substance médicamenteuse active et des excipients sont tamisés et mélangés dans un granulateur-mélangeur à fort cisaillement. Le mélange est granulé par addition d'une solution de granulation (habituellement l'eau purifiée, un agent de délitement dissous/dispersé dans de l'eau purifiée, ou le médicament dissous/dispersé dans de l'eau purifiée ou un solvant convenable) pulvérisée dans le granulateur-mélangeur à fort cisaillement. Si cela est désiré, des agents mouillants, par exemple des surfactants, peuvent être ajoutés. Les granules résultants sont séchés habituellement à une teneur en humidité résiduelle de 1 à 5% par des techniques de séchage sur plateau, en lit fluide ou par micro-ondes.
Les granules séchés sont broyés pour parvenir à un diamètre de particules uniforme, et les granules sont mélangés à des excipients extragranulaires de la manière nécessaire, consistant habituellement en un lubrifiant et un agent de glissement (par exemple le stéarate de magnésium et le dioxyde de silicium). Le mélange destiné à la compression peut être comprimé en utilisant une presse rotative à comprimés, habituellement dans l'intervalle de 100 à 1000 mg. Les comprimés résultants peuvent être enrobés dans un appareil d'enrobage à turbine, habituellement avec un enrobage constitué d'un film aqueux à 1-5%.
En variante, des comprimés peuvent être produits par un procédé de compression directe. De manière convenable, la substance médicamenteuse active et les excipients sont tamisés et mélangés dans un mélangeur convenable, par exemple un mélangeur à cône, un mélangeur à cube ou un mélangeur en V. D'autres excipients sont ajoutés de la manière nécessaire et sont mélangés également. Le mélange destiné à la compression peut être comprimé en utilisant une presse rotative à comprimés, habituellement dans l'intervalle de 100 à 1000 mg. Les comprimés réusltants peuvent être enrobés dans un appareil d'enrobage à turbine.
De manière convenable, des gélules peuvent être produites en tamisant et en mélangeant la substance médicamenteuse active et les excipients dans un mélangeur convenable, par exemple un mélangeur à cône, un mélangeur à cube ou un mélangeur en V. D'autres excipients sont ajoutés de la manière nécessaire, et consistent habituellement en un lubrifiant et un agent de glissement, et le mélange est mélangé. Le mélange est conditionné dans des gélules, à un poids de remplissage compris habituellement dans l'intervalle de 100 à 1000 mg en utilisant une machine classique de remplissage de gélules.
Les compositions peuvent être utilisées pour le traitement et la prévention des affections suivantes:
<tb><TABLE> Columns=2
<tb><SEP>Alcoolisme<SEP>Anxiété
<tb><SEP>Dépression<SEP>Syndrome obsessionnel compulsif
<tb><CEL AL=L>Syndrome de panique<SEP>Douleur chronique
<tb><SEP>Obésité<SEP>Démence sénile
<tb><SEP>Migraine<SEP>Boulimie
<tb><SEP>Anorexie<SEP>Névrose phobique
<tb><SEP>Syndrome dysphorique pré-menstruel (PMDD)<SEP>Dépression de l'adolescence
<tb><SEP>Interruption du tabagisme
<tb></TABLE>
Ces affections sont désignées ci-après dans le présent mémoire sous le nom de "les Affections".
La présente invention propose en outre une méthode pour le traitement et/ou la prévention d'une ou plusieurs quelconques des Affections en administration d'une quantité efficace et/ou prophylactique d'une composition de la présente invention à un patient nécessitant une telle administration.
La présente invention propose également l'utilisation d'un diluant de la présente invention dans la production d'un médicament contenant du méthanesulfonate de paroxétine pour le traitement et/ou la prévention des Affections.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemples 1 à 9
Les neuf formulations de méthanesulfonate de paroxétine suivantes (contenant chacune 20 mg de paroxétine sous forme de base libre) ont été préparées en utilisant un procédé de compression directe répondant à la description précitée et ont été transformées par compression en comprimés pesant chacun 350 mg.
Les vitesses de dissolution de ces formulations ont été comparées à celle d'une formulation de comprimés témoins comprenant du chlorhydrate de paroxétine hémihydraté (contenant également 20 mg de paroxétine sous forme de base libre), ce sel étant utilisé dans les présentations de paroxétine du commerce.
<tb><TABLE> Columns=11 N<o> Méthanesulfonate de paroxétine cristallin, décrit dans le document GB-A 2 336 364
<tb>Head Col 1: Exemple
(% en poids)
<tb>Head Col 2:
Témoin
<tb>Head Col 3: 1
<tb>Head Col 4: 2
<tb>Head Col 5: 3
<tb>Head Col 6: 4
<tb>Head Col 7: 5
<tb>Head Col 8: 6
<tb>Head Col 9: 7
<tb>Head Col 10: 8
<tb>Head Col 11: 9
<tb><SEP>Paroxétine
hémihydraté HCl<SEP>6,51<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<CEL AL=L>-
<tb><SEP>Méthanesulfonate
de paroxétine N<o><SEP>-<SEP>7,38<SEP>7,38<SEP>7,38<SEP>7,38<SEP>7,38<SEP>7,38<CEL AL=L>7,38<SEP>7,38<SEP>7,38
<tb><SEP>Phosphate diacide
de calcium<SEP>90,79<SEP>89,92<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>87,62<SEP>-<CEL AL=L>-
<tb><SEP>Lactose-Fast Flow<SEP>-<SEP>-<SEP>89,92<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<CEL AL=L>-<SEP>87,62<SEP>87,33
<tb><SEP>Cellulose
microcristalline<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>89,92<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<CEL AL=L>-
<tb><SEP>Mannitol SD<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>89,92<SEP>-<SEP>-<SEP>-<CEL AL=L>- (SEP)
<->(TB><SEP>Cellulose micro-
cristalline silicifiée<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>89,92<SEP>-<SEP>-<SEP>-<CEL AL=L>-
<tb><SEP>Lactitol<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>89,92<SEP>-<CEL AL=L>- (SEP)<->(TB><SEP>Glycolate
d'amidon sodique<SEP>1,70<SEP>1,70<SEP>1,70<SEP>1,70<SEP>1,70<SEP>1,70<SEP>1,70<SEP>4,00<CEL AL=L>4,00<SEP>4,00
<tb><SEP>Laurylsulfate
de sodium<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>-<SEP>0,29
<tb><CEL AL=L>Stéarate
de magnésium<SEP>1,00<SEP>1,00<SEP>1,00<SEP>1,00<SEP>1,00<SEP>1,00<SEP>1,00<SEP>1,00<CEL AL=L>1,00<SEP>1,00
<tb><SEP>Total<SEP>100,00<SEP>100,00<SEP>100,00<SEP>100,00<SEP>100,00<CEL AL=L>100,00<SEP>100,00<SEP>100,00<SEP>100,00<SEP>100,00
<tb></TABLE>
Les profils de dissolution des formulations d'essai ont été déterminés en utilisant un appareil USP II (à pales) tournant à 60 tr/min dans de l'acide chlorhydrique 0,1 M (900 ml). La quantification est effectuée par spectroscopie UV. Les résultats suivants ont été obtenus.
<tb><TABLE> Columns=6
<tb>Head Col 1: Exemple
<tb>Head Col 2: Vitesse de Dissolution
(par rapport au témoin)
<tb>Head Col 3 to 6 AL=L: Dissolution % de médicament libéré après:
<tb>Head Col 3 AL=L: 15 minutes
<tb>Head Col 3: 30 minutes
<tb>Head Col 4: 45 minutes
<tb>Head Col 5: 60 minutes
<tb>Head Col 3 AL=L: Moyenne
<tb>Head Col 6: Moyenne
<tb>Head Col 7: Moyenne
<tb>Head Col 8:
Moyenne
<tb><SEP>Témoin<SEP>N/A<SEP>73<SEP>97<SEP>103<SEP>104
<tb><SEP>1<CEL AL=L>L<CEL AL=L>27<SEP>59<SEP>82<SEP>98
<tb><SEP>2<SEP>R<SEP>87<SEP>103<SEP>103<SEP>104
<tb><CEL AL=L>3<SEP>R<SEP>107<SEP>105<SEP>104<SEP>104
<tb><SEP>4<SEP>R<SEP>106<SEP>107<CEL AL=L>106<SEP>106
<tb><SEP>5<SEP>R<SEP>99<SEP>101<SEP>101<SEP>102
<tb><SEP>6<SEP>R<CEL AL=L>97<SEP>97<SEP>97<SEP>97
<tb><SEP>7<SEP>L<SEP>70<SEP>88<SEP>91<SEP>93
<tb><CEL AL=L>8<SEP>R<SEP>99<SEP>102<SEP>102<SEP>102
<tb><SEP>9<SEP>R<SEP>98<SEP>99<CEL AL=L>99<SEP>99
N/A non applicable
L dissolution plus lente que celle de la formulation témoin
R dissolution plus rapide que celle de la formulation témoin
<tb></TABLE>
La formulation de l'exemple 1 est pratiquement identique à la formulation témoin, à l'exception du remplacement du chlorhydrate de paroxétine hémihydraté par le méthanesulfonate de paroxétine. Bien que le méthanesulfonate de paroxétine soit nettement plus soluble que le chlorhydrate, la vitesse de dissolution de l'exemple 1, qui comprend du phosphate diacide de calcium comme seul diluant, est de manière inattendue beaucoup plus faible que celle de la formulation témoin. Cette observation d'une dissolution réduite d'un sel ayant une plus forte hydrosolubilité que l'hémihydrate de chlorhydrate classique peut être expliqué par la formation in situ de l'hémihydrate de chlorhydrate sur la surface de dissolution du comprimé de l'exemple 1.
Cet hémihydrate de chlorhydrate forme une enveloppe résistante sur la surface du comprimé, qui doit ensuite se dissoudre elle-même, avec pour effet le ralentissement du processus de dissolution total.
A l'opposé, les vitesses de dissolution des exemples 2 à 6, qui contiennent un diluant glucidique au lieu de phosphate diacide de calcium, sont plus grandes que celle de la formulation témoin. Bien que la formation in situ de l'hémihydrate de chlorhydrate se produise, la présence du diluant glucidique provoque une vitesse de dissolution accrue.
Les résultats des exemples 1 et 7 indiquent que la vitesse de dissolution des formulations de méthanesulfonate de paroxétine contenant du phosphate diacide de calcium peut être accrue en augmentant la quantité présente d'agent de délitement. Cependant, il est préférable également d'utiliser un diluant glucidique, de la manière mise en évidence par les résultats des exemples 8 et 9 dont les vitesses de dissolution sont également plus grandes que celle de la formulation témoin.
En résumé, ces résultats démontrent qu'un méthanesulfonate de paroxétine fortement hydrosoluble peut être formulé avantageusement avec un diluant hydrosoluble et/ou hydrophile (tel qu'un diluant glucidique).
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.
The subject of the present invention is novel pharmaceutical compositions comprising paroxetine methanesulfonate, and their use in the treatment and / or prevention of medical disorders.
Paroxetine methanesulfonate and pharmaceutical compositions containing paroxetine methanesulfonate are described in published PCT application WO 98/56 787 (Synthon). The application on behalf of Synthon describes pharmaceutical compositions which comprise a carrier or diluent, but this application makes no mention of the type of carrier or diluent which is suitable or which maximizes the advantages of paroxetine methanesulfonate.
It has now been found that paroxetine methanesulfonate can be advantageously formulated with a water-soluble or hydrophilic diluent.
Accordingly, in a first aspect of the present invention, there is provided a composition comprising paroxetine methanesulfonate and a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier, wherein the carrier comprises a water-soluble and / or hydrophilic diluent, excluding tablet compositions consisting of:
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Head Col 1: Ingredients
<tb> Head Col 2: 20 mg tablet
<tb> Head Col 3: 30 mg tablet
<tb> <SEP> Paroxetine methanesulfonate <SEP> 20.00 mg
(calculated quantity
based on free base) <SEP> 30.0 mg
(calculated quantity
from the free base)
<tb> <SEP> Dicalcium phosphate (DCP) <SEP> 83.34 mg <SEP> 125.0 mg
<tb> <SEP> Micro-crystalline cellulose <SEP> 50.67 mg <SEP> 76.0 mg
<tb> <SEP> Sodium starch glycolate <SEP> 8.34 mg <SEP> 12.5 mg
<tb> <SEP> Magnesium stearate <SEP> 1.67 mg <SEP> 2.5 mg
<tb> </TABLE>
These tablet compositions consisting essentially of paroxetine methanesulfonate (15% w / w), calcium diacid phosphate dihydrate (49% w / w), microcrystalline cellulose (30% w / w), sodium starch glycolate ( 5% w / w) and magnesium stearate (1% w / w) are therefore not claimed because these formulations are described in document GB-A 2 336 364.
The use of a water-soluble and / or hydrophilic diluent in accordance with the present invention unexpectedly increases the rate of dissolution of paroxetine methanesulfonate.
Suitably, the solubility in water of a water-soluble diluent at 20 DEG C is at least equal to 0.005 mg / ml, advantageously at least equal to 0.01 mg / ml and preferably at least equal to 0.1 mg / ml, for example equal to 0.2 mg / ml. Suitable water-soluble diluents include water-soluble carbohydrate diluents such as sugar or starch and mixtures thereof.
Suitable hydrophilic diluents include hydrophilic carbohydrate diluents such as cellulosic diluents.
Carbohydrate diluents suitable for use in the present invention include compressible sugar, confectionery sugar, dextrates, dextrin, dextrose, fructose, microcrystalline cellulose (such as various grades of Avicel, Emcocel and Vivacel, for example Avicel PH101, Avicel PH102, Emcocel 50M, Emcocel 90M, Vivacel 101, Vivacel 102), silicified microcrystalline cellulose (which consists of a mixture of colloidal silicon dioxide and microcrystalline cellulose, such as Prosolv SMCC99), pregelatinized starch, pulverized cellulose, lactose, maltodextrin, mannitol, sorbitol, sucrose, sugar spheres, lactitol, maltitol, xylitol and mixtures thereof .
Suitably, the diluents of the present invention can be present in an amount ranging from 1 to 99%, advantageously from 10 to 95%, more preferably from 20 to 95% and preferably from 40 to 95%, for example from 80 to 90% by weight / pea of the composition.
If desired, the diluent of the present invention may be present in admixture with an additional diluent, such as calcium carbonate, calcium sulfate, calcium diacid phosphate dihydrate, calcium diacid phosphate and mixtures thereof. Suitably, such a mixture of diluents comprises at least 20% by weight (for example 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% or 90% by weight) of the water-soluble and / or hydrophilic diluent. Preferably, the water-soluble and / or hydrophilic diluent is present as the sole diluent.
Suitably, the compositions of the present invention may also include a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a slip agent, a surfactant, a coloring agent and a flavoring agent. These agents can be used in a conventional manner, for example in a manner similar to that already used for the marketed paroxetine formulations. Examples of these excipients are described in the Handbook of Pharmaceutical Excipients (second edition, 1994, edited by A. Wade and P. Weller, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Suitably, the compositions of the present invention comprise up to 30% by weight of a disintegrating agent, advantageously 1 to 20%, better still 2 to 10% and preferably 4 to 8% by weight of the composition.
Suitable disintegrants can be selected from alginic acid, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone, guar gum, aluminum magnesium silicate, cellulose microcrystalline, methylcellulose, potassium polyacrilin, pregelatinized starch, sodium alginate, sodium lauryl sulfate, sodium starch glycolate, starch, sodium carmelose, cationic exchange resins, modified starch, sodium glycine carbonate and mixtures thereof. Preferred disintegrants include starch, methylcellulose, crospovidone, croscarmellose sodium and sodium starch glycolate and mixtures thereof. The disintegrating agent preferably consists of sodium starch glycolate.
The compositions of the present invention may include paroxetine methanesulfonate in non-crystalline form, preferably in crystalline form, including any solvates or hydrates of paroxetine methanesulfonate.
Paroxetine methanesulfonate exists in more than one crystalline form. For example, document WO 98/56 787 describes a crystalline form of paroxetine methanesulfonate having, inter alia, one or more of the following infrared (IR) peaks: 1208, 1169, 1038, 962, 931, 838 and 546 cm < -> <1>. Another crystalline form of paroxetine methanesulfonate is described in GB-A 2 336 364 to, among others, one or more of the following characteristic IR peaks: 1604, 1194, 1045, 946, 830, 601, 554 and 539 cm <-> <1>.
Suitably, the compositions are usually presented in the form of unit dose compositions containing 1 to 200 mg of active ingredient, the amount being calculated from the free base, more frequently 5 to 100 mg, for example 10 to 50 mg , e.g. 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 or 40 mg per unit dose. Preferably, the unit doses contain 20 mg of active ingredient, the amount being calculated from the free base. Such a composition is usually absorbed by a human patient 1 to 6 times a day, for example 2, 3 or 4 times a day, so that the total amount of active agent administered is in the range of 5 to 400 mg of active ingredient, the amount being calculated according to the free base. Thus, a suitable daily dose is in the range of 0.05 to 6 mg / kg, preferably 0.14 to 0.86 mg / kg.
Preferably, the unit dose is taken once a day.
The preferred unit dosage forms are usually suitable for oral administration and consist, for example, of tablets or capsules, in particular a modified tablet of oval or pentagonal shape.
The compositions of the present invention can be formulated by conventional mixing methods, such as mixing, filling and compression.
For example, tablets can be produced by a wet granulation process. Suitably, the active drug substance and excipients are screened and mixed in a high shear granulator-mixer. The mixture is granulated by adding a granulating solution (usually purified water, a disintegrating agent dissolved / dispersed in purified water, or the drug dissolved / dispersed in purified water or a suitable solvent) sprayed into the high shear granulator-mixer. If desired, wetting agents, for example surfactants, can be added. The resulting granules are usually dried to a residual moisture content of 1 to 5% by drying techniques on a tray, in a fluid bed or by microwave.
The dried granules are ground to achieve a uniform particle diameter, and the granules are mixed with extragranular excipients as necessary, usually consisting of a lubricant and a slip agent (e.g. magnesium stearate and silicon dioxide ). The compression mixture can be compressed using a rotary tablet press, usually in the range of 100 to 1000 mg. The resulting tablets can be coated in a turbine coating apparatus, usually with a coating consisting of a 1-5% aqueous film.
Alternatively, tablets can be produced by a direct compression process. Suitably, the active drug substance and the excipients are screened and mixed in a suitable mixer, for example a cone mixer, a cube mixer or a V-mixer. Other excipients are added as necessary and are mixed also. The compression mixture can be compressed using a rotary tablet press, usually in the range of 100 to 1000 mg. The resulting tablets can be coated in a turbine coating apparatus.
Suitably capsules can be produced by sieving and mixing the active drug substance and the excipients in a suitable mixer, for example a cone mixer, a cube mixer or a V-mixer. Other excipients are added from as necessary, and usually consist of a lubricant and a slip agent, and the mixture is mixed. The mixture is packaged in capsules, at a filling weight usually in the range of 100 to 1000 mg using a conventional capsule filling machine.
The compositions can be used for the treatment and prevention of the following conditions:
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> <SEP> Alcoholism <SEP> Anxiety
<tb> <SEP> Depression <SEP> Obsessive compulsive syndrome
<tb> <CEL AL = L> Panic syndrome <SEP> Chronic pain
<tb> <SEP> Obesity <SEP> Senile dementia
<tb> <SEP> Migraine <SEP> Bulimia
<tb> <SEP> Anorexia <SEP> Phobic neurosis
<tb> <SEP> Pre-menstrual dysphoric syndrome (PMDD) <SEP> Depression in adolescence
<tb> <SEP> Smoking cessation
<tb> </TABLE>
These affections are designated hereafter in this report under the name of "the Affections".
The present invention further provides a method for the treatment and / or prevention of any one or more of the Conditions by administering an effective and / or prophylactic amount of a composition of the present invention to a patient in need of such administration .
The present invention also provides the use of a diluent of the present invention in the production of a medicament containing paroxetine methanesulfonate for the treatment and / or prevention of Conditions.
The following examples illustrate the present invention.
Examples 1 to 9
The following nine paroxetine methanesulfonate formulations (each containing 20 mg of paroxetine as free base) were prepared using a direct compression method as described above and were compressed into tablets each weighing 350 mg.
The dissolution rates of these formulations were compared with that of a formulation of control tablets comprising paroxetine hydrochloride hemihydrate (also containing 20 mg of paroxetine in free base form), this salt being used in commercial paroxetine presentations. .
<tb> <TABLE> Columns = 11 N <o> Crystalline paroxetine methanesulfonate, described in GB-A 2 336 364
<tb> Head Col 1: Example
(% in weight)
<tb> Head Col 2:
Witness
<tb> Head Col 3: 1
<tb> Head Col 4: 2
<tb> Head Col 5: 3
<tb> Head Col 6: 4
<tb> Head Col 7: 5
<tb> Head Col 8: 6
<tb> Head Col 9: 7
<tb> Head Col 10: 8
<tb> Head Col 11: 9
<tb> <SEP> Paroxetine
hemihydrate HCl <SEP> 6.51 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <CEL AL = L> -
<tb> <SEP> Methanesulfonate
of paroxetine N <o> <SEP> - <SEP> 7.38 <SEP> 7.38 <SEP> 7.38 <SEP> 7.38 <SEP> 7.38 <SEP> 7.38 <CEL AL = L> 7.38 <SEP> 7.38 <SEP> 7.38
<tb> <SEP> Diacid phosphate
calcium <SEP> 90.79 <SEP> 89.92 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 87.62 <SEP> - <CEL AL = L> -
<tb> <SEP> Lactose-Fast Flow <SEP> - <SEP> - <SEP> 89.92 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <CEL AL = L> - <SEP> 87.62 <SEP> 87.33
<tb> <SEP> Cellulose
microcrystalline <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 89.92 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <CEL AL = L> -
<tb> <SEP> Mannitol SD <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 89.92 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <CEL AL = L> - ( SEP)
<->(TB> <SEP> Cellulose micro-
silicified crystalline <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 89.92 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <CEL AL = L> -
<tb> <SEP> Lactitol <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 89.92 <SEP> - <CEL AL = L> - (SEP ) <-> (TB> <SEP> Glycolate
sodium starch <SEP> 1.70 <SEP> 1.70 <SEP> 1.70 <SEP> 1.70 <SEP> 1.70 <SEP> 1.70 <SEP> 1.70 <SEP> 4 .00 <CEL AL = L> 4.00 <SEP> 4.00
<tb> <SEP> Laurylsulfate
sodium <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 0.29
<tb> <CEL AL = L> Stearate
magnesium <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <SEP> 1.00 <CEL AL = L> 1.00 <SEP> 1.00
<tb> <SEP> Total <SEP> 100.00 <SEP> 100.00 <SEP> 100.00 <SEP> 100.00 <SEP> 100.00 <CEL AL = L> 100.00 <SEP> 100 .00 <SEP> 100.00 <SEP> 100.00 <SEP> 100.00
<tb> </TABLE>
The dissolution profiles of the test formulations were determined using a USP II (paddle) apparatus rotating at 60 rpm in 0.1 M hydrochloric acid (900 ml). The quantification is carried out by UV spectroscopy. The following results have been obtained.
<tb> <TABLE> Columns = 6
<tb> Head Col 1: Example
<tb> Head Col 2: Dissolution Speed
(compared to the witness)
<tb> Head Col 3 to 6 AL = L: Dissolution% of drug released after:
<tb> Head Col 3 AL = L: 15 minutes
<tb> Head Col 3: 30 minutes
<tb> Head Col 4: 45 minutes
<tb> Head Col 5: 60 minutes
<tb> Head Col 3 AL = L: Average
<tb> Head Col 6: Medium
<tb> Head Col 7: Medium
<tb> Head Col 8:
Average
<tb> <SEP> Indicator <SEP> N / A <SEP> 73 <SEP> 97 <SEP> 103 <SEP> 104
<tb> <SEP> 1 <CEL AL = L> L <CEL AL = L> 27 <SEP> 59 <SEP> 82 <SEP> 98
<tb> <SEP> 2 <SEP> R <SEP> 87 <SEP> 103 <SEP> 103 <SEP> 104
<tb> <CEL AL = L> 3 <SEP> R <SEP> 107 <SEP> 105 <SEP> 104 <SEP> 104
<tb> <SEP> 4 <SEP> R <SEP> 106 <SEP> 107 <CEL AL = L> 106 <SEP> 106
<tb> <SEP> 5 <SEP> R <SEP> 99 <SEP> 101 <SEP> 101 <SEP> 102
<tb> <SEP> 6 <SEP> R <CEL AL = L> 97 <SEP> 97 <SEP> 97 <SEP> 97
<tb> <SEP> 7 <SEP> L <SEP> 70 <SEP> 88 <SEP> 91 <SEP> 93
<tb> <CEL AL = L> 8 <SEP> R <SEP> 99 <SEP> 102 <SEP> 102 <SEP> 102
<tb> <SEP> 9 <SEP> R <SEP> 98 <SEP> 99 <CEL AL = L> 99 <SEP> 99
N / A not applicable
Slower dissolution than that of the control formulation
R faster dissolution than that of the control formulation
<tb> </TABLE>
The formulation of Example 1 is practically identical to the control formulation, with the exception of the replacement of paroxetine hydrochloride hemihydrate by paroxetine methanesulfonate. Although paroxetine methanesulfonate is significantly more soluble than the hydrochloride, the dissolution rate of Example 1, which includes calcium phosphate diacide as the sole diluent, is unexpectedly much lower than that of the control formulation. This observation of a reduced dissolution of a salt having a higher water solubility than the conventional hydrochloride hemihydrate can be explained by the in situ formation of the hydrochloride hemihydrate on the dissolution surface of the tablet of Example 1.
This hydrochloride hemihydrate forms a resistant envelope on the surface of the tablet, which must then dissolve itself, with the effect of slowing down the total dissolution process.
In contrast, the dissolution rates of Examples 2 to 6, which contain a carbohydrate diluent instead of calcium diacid phosphate, are greater than that of the control formulation. Although in situ formation of the hydrochloride hemihydrate occurs, the presence of the carbohydrate diluent causes an increased dissolution rate.
The results of Examples 1 and 7 indicate that the rate of dissolution of the paroxetine methanesulfonate formulations containing calcium diacid phosphate can be increased by increasing the amount of disintegrant present. However, it is also preferable to use a carbohydrate diluent, as demonstrated by the results of Examples 8 and 9, the dissolution rates of which are also greater than that of the control formulation.
In summary, these results demonstrate that a highly water-soluble paroxetine methanesulfonate can be advantageously formulated with a water-soluble and / or hydrophilic diluent (such as a carbohydrate diluent).
It goes without saying that the present invention has only been described for explanatory purposes, but in no way limiting, and that numerous modifications can be made thereto without departing from its scope.