La présente invention a pour objet de nouveaux esters d'acide thiamorpholinone carboxylique et de ses dérivés, leur procédé de préparation et les compositions cosmétiques et dermo-pharmaceutiques les contenant.
La présente invention a également pour objet les sulfoxydes de ces nouveaux esters d'acide thiamorpholinone carboxylique.
Dans les brevets français N<o> 82.06 498 (2 525 220) et N<o> 82 06 499 (2 525 106), la Société titulaire a déjà décrit l'utilisation dans le domaine cosmétique et dermatologique, de dérivés de la thiamorpholinone, pour leurs propriétés hydratantes ainsi que pour leur action émolliente, adoucissante et assouplissante de la peau.
Les recherches poursuivies sur ces composés ont conduit à la synthèse de nouveaux esters de l'acide thiamorpholinone carboxylique et de ses dérivés qui se sont avérés, du fait de leur structure, présenter non seulement de bonnes propriétés cosmétiques sur la souplesse et l'élasticité de la peau mais également une action sur les peaux grasses.
Les essais effectués ont en effet permis de mettre on évidence que ces nouveaux esters avaient une action bénéfique à l'égard de l'excrétion sébacée ainsi que vis-à-vis de la prolifération bactérienne.
Ces nouveaux esters sont donc tout particulièrement appropriés dans le traitement de l'acné ainsi que dans le traitement de la séborrhée.
La présente invention a donc pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, des esters d'acide thiamorpholinone carboxylique et de ses dérivés correspondant à la formule générale suivante:
EMI1.1
dans laquelle:
n est 0 ou 1
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R3 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 18 atomes de carbone, et
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 18 atomes de carbone,
et les sels et isomères optiques desdits composés de formule (I).
Lorsque les radicaux R1 et R2 représentent un radical alkyle inférieur, il s'agit d'un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et, notamment, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle ou hexyle.
Parmi les radicaux alkyle, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 18 atomes de carbone, on peut notamment mentionner, non seulement les radicaux alkyle inférieurs ci-dessus énumérés, mais également les radicaux heptyle, éthyl-2 hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, tétradécyle ou hexadécyle.
Lorsque, dans les composés de formule (I), le radical R4 représente un atome d'hydrogène, les composés actifs peuvent alors se présenter sous forme de sels obtenus soit à l'aide d'une base minérale, telle que par exemple un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux, soit à l'aide d'une amine organique telle que par exemple la triéthanolamine.
Parmi les composés qui correspondent à la formule (I) ci-dessus, on peut en particulier mentionner les suivants:
- Le thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle,
- Le thiamorpholinone-3 carboxylate-5 carboxy-2 min éthyle,
- Le méthyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle,
- Le diméthyl-2,2 thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle,
- L'oxo-1 thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle,
- Le thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-5 min pentyle,
- Le thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-7 min heptyle,
- Le diméthyl-2,2 thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-9 min nonyle, et
- Le méthyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-7 min heptyle.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des esters de l'acide thiamorpholinone carboxylique et de ses dérivés de formule (I).
Ce procédé peut être représenté à l'aide du schéma réactionnel suivant:
EMI2.1
Selon ce procédé, on fait réagir sur un sel alcalin de l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5 ou de l'un de ses dérivés (1), un alpha -halogèno alkylester de formule (2) (R4=alkyl C1-C18) ou un alpha -halogéno alkylacide (2), R4=H, (salifié sous forme de sel de sodium).
La réaction est de préférence conduite dans un solvant organique tel que le N,N-diméthylformamide en présence d'une diamine organique telle que la N,N,N min ,N min -tétraméthyl propanediamine-1,3.
La préparation des acides thiamorpholinone-3 carboxyliques-5 (1) a été décrite dans les brevets français N1<o> 82 06 498 et N<o> 82 06 499.
Les alpha -halogéno alkylesters et les alpha -halogéno alkylacides de formule (2) sont, soit des produits disponibles dans le commerce, soit obtenus selon les méthodes conventionnelles d'halogénation des acides alkylcarboxyliques.
Les composés selon l'invention de formule (I) dans lesquels n=1, c'est-à-dire les sulfoxydes, sont obtenus selon les méthodes connues en faisant réagir à 0 DEG C un équivalent d'eau oxygénée sur un ester d'acide thiamorpholinone carboxylique ou sur l'un de ses dérivés de formule (I) dans laquelle n=0, en présence d'un acide organique tel que l'acide acétique ou formique.
La présente invention a également pour objet une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomères optiques, cette composition se présentant notamment sous forme de lotions, de crèmes de soin pour le visage, de laits corporels, de laits ou crèmes démaquillants, de laits ou crèmes anti-solaires, de fonds de teint, de crèmes teintées, de bases de maquillage, de crèmes anti-rides ou pour le contour des yeux, de masques, de savons liquides ainsi que sous forme de shampoings.
Dans ces compositions cosmétiques, la concentration en composé actif est généralement comprise entre 0,1 et 15% en poids et, de préférence, entre 1 et 10% en poids.
Lorsque les compositions selon l'invention sont des compositions dermo-pharmaceutiques, destinées plus particulièrement au traitement de l'acné, celles-ci se présentent de préférence sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Selon cette forme de réalisation, les compositions contiennent en général de 0,1 à 20% en poids de composé actif et, de préférence, de 1 à 15% en poids par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Selon un mode de réalisation, de l'invention, les compositions cosmétiques et pharmaceutiques peuvent également contenir, en plus du composé actif, un agent pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actif tel que par exemple un agent hydratant comme la thiamorpholinone et ses dérivés, l'urée, le glycérol, l'acide pyrrolidone carboxylique, l'acide lactique ou l'un des sels de ces acides, un agent anti-séborrhéique ou anti-acnéique, tel que la carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la thioxolone, le peroxyde de benzoyle ou l'acide salicylique; un antibiotique comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothiazolones-3;
un agent favorisant la repousse des cheveux comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phénythoïn (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4), un agent anti-inflammatoire stéroïdien ou non-stéroïdien; un caroténoïde, notamment, du beta -carotène.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que l' alpha -tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que, par ailleurs, des compositions cosmétiques et dermo-pharmaceutiques les contenant.
EXEMPLE I
Préparation du thiamorpholine-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle (Ia: mélanges de diastéréoisomères; Ib: séparation des deux isomères)
Ia: On chauffe 10 à 15 mn à 80 DEG C un mélange de 96,7 g (0,6 mole) d'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5, 1 litre de N,N-diméthylformamide anhydre et 41,6 g (0,3 mole) de carbonate de potassium.
On ajoute à la solution obtenue 9,6 cm<3> (0,06 mole) de N,N,N min ,N min -tétraméthylpropanediamine-1,3, supprime le chauffage puis coule goutte à goutte, en environ 30 mn, 78,3 cm<3> (0,6 mole) de bromo-2 propionate d'éthyle. La réaction est instantanée avec précipitation simultanée de bromure de potassium. L'agitation est maintenue environ 1h et le mélange réactionnel est refroidi à environ 20 DEG C puis versé dans 1,5 litre d'eau. La solution est saturée par addition de chlorure de sodium puis extraite au toluène (5 x 500 cm<3>). La phase toluénique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant dichlorométhane/tétrahydrofuranne (95/5).
Après évaporation et séchage sous vide à 70-80 DEG C, on obtient 72 g de thiamorpholinone-3 carboxylate-3 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle sous la forme d'un solide cireux jaune pâle correspondant au mélange des diastéréoisomères.
Les spectres RMN <1>H et <1><3>C sont conformes à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C10H15NO5S
Calculé C% 45,96; H% 5,79; N% 5,36; O% 30,62; S%12,27
Trouvé C% 45,62; H% 5,76; N% 5,30; O% 30,47; S%12,08
Ib: Séparation des diastéréoisomères (deux à deux) en deux isomères notés A et B.
22 g du mélange de diastéréoisomères (obtenu selon l'exemple Ia) sont repris par 50 cm<3> d'éther éthylique: un isomère cristallise. On disperse soigneusement, essore, lave deux fois par 30 cm<3> d'éther éthylique et sèche sous vide. On obtient ainsi une première fraction de 10,0 g d'isomère A.
Le filtrat est évaporé à sec, repris par 20 cm<3> d'éther éthylique et abandonné une nuit à température ambiante. On filtre pour séparer un peu d'isomère A qui a cristallisé. On obtient ainsi une deuxième fraction de 0,95 g d'isomère A. Les deux fractions sont réunies, lavées à l'éther éthylique (2 x 10 cm<3>) et séchées sous vide. On obtient 10,9 g d'isomère A pur sous la forme d'aiguilles blanches de point de fusion: 107 DEG C. Sa pureté est confirmée par HPLC (Novapack C18 5 mu m Z module) et RMN <1><3>C dans le deutérochloroforme.
Analyse élémentaire: C10H15NO5S
Calculé C% 45,96; H% 5,79; N% 5,36; O% 30,62; S%12,27
Trouvé C% 45,99; H% 5,86; N% 5,29; O% 30,40; S% 12,27
Le filtrat de cristallisation de la seconde fraction d'isomère A est évaporé à sec et séché sous vide à 60 DEG C. On obtient 10,6 g d'isomère B sous la forme d'une huile jaune pâle qui cristallise très lentement à température inférieure ou égale à 20 DEG C prenant l'apparence d'un miel cristallisé. Par chauffage à une température supérieure ou égale à 25 DEG C, on obtient à nouveau une huile (point de fusion voisin de 25 DEG C). L'isomère B ainsi isolé contient une quantité inférieure ou égale à 5% d'isomère A (HPLC et RMN <1><3>C).
Analyse élémentaire: C10H15NO5S
Calculé C% 45,96; H% 5,79; N% 5,36; O% 30,62; S% 12,27
Trouvé C% 45,98; H% 5,81; N% 5,30; O% 30,51; S% 12,20
EXEMPLE II
Préparation du thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de carboxy-2 min éthyle
On chauffe jusqu'à 110 DEG C sous un léger courant d'azote et sous agitation, un mélange de 16,1g (0,1mole) d'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5, 160 cm<3> de N,N-diméthylformamide anhydre et 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium. On ajoute alors 1,6 cm<3> (0,01 mole) de N,N,N min ,N min -tétraméthylpropanediamine-1,3 puis goutte à goutte, en 1 h 30, 16,8 g (0,11 mole) d'acide bromo-2 propionique. L'addition terminée, l'agitation et le chauffage sont maintenus 30mn supplémentaires. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante et versé dans 400 cm<3> d'eau. La solution est saturée par addition de chlorure de sodium puis extraite quatre fois par 150 cm<3> de dichlorométhane. La phase de dichlorométhane est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, décolorée au charbon animal, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite.
L'huile jaune obtenue (23 g) cristallise en une semaine à température ambiante. Les cristaux sont dispersés dans 30 cm<3> d'acétate d'éthyle, essorés et lavés trois fois par 15 cm<3> d'acétate d'éthyle. Le solide blanc ainsi isolé est recristallisé dans l'acétonitrile contenant un peu d'acide acétique. Après séchage sous vide à 80 DEG C, on obtient 7,9 g de cristaux blancs de thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de carboxy-2 min éthyle de point de fusion: 176 DEG C.
Le spectre RMN <1>H 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C8H11NO5S
Calculé C% 41,21; H% 4,72; N% 6,01; O% 34,33; S% 13,73
Trouvé C% 41,15; H% 4,70; N% 6,03; O% 34,22; S% 13,58
EXEMPLE III
Préparation du thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-7 min heptyle (mélange de diastéréoisomères)
On chauffe 10 à 15 mn à 80 DEG C un mélange de 96,7 g (0,6 mole) d'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5, 800 cm<3> de N,N-diméthylformamide anhydre et 41,6 g (0,3 mole) de carbonate de potassium. On ajoute à la solution obtenue 9,6 cm<3> (0,06 mole) de N,N,N min ,N min -tétraméthylpropanediamine-1,3, supprime le chauffage puis coule goutte à goutte, en environ 30 mn, 150,8 g (0,6 mole) de bromo-2 octanoate d'éthyle. L'addition terminée, on maintient l'agita tion jusqu'à retour à température ambiante et verse dans 2 litres d'eau glacée. La solution aqueuse est extraite quatre fois par 300 cm<3> de dichlorométhane. La phase de dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant dichlorométhane/tétrahydrofuranne (95/5).
Après évaporation et séchage on obtient 124 g de thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-7 min heptyle sous la forme d'un liquide jaune très pâle.
Le spectre RMN <1>H 250MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C15H25NO5S
Calculé C% 54,36; H% 7,60; N% 4,23; O% 24,14; S% 9,68
Trouvé C% 53,87; H% 7,63; N% 4,14; O% 24,57; S% 9,47
EXEMPLE IV
Préparation du méthyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle (mélange de diastéréoisomères)
On chauffe 45 minutes, à 80 DEG C, un mélange de 3,5 g (0,02 mole) d'acide méthyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylique-5, 70 cm<3> de N,N-diméthylformamide anhydre et 1,41 g (0,01 mole) de carbonate de potassium. On ajoute ensuite à la solution obtenue, 0,3 cm<3> de N,N,N min , N min -tétraméthylpropanediamine-1,3, agite 10 minutes et coule goutte à goutte, en environ 30 minutes, 2,9 cm<3> (0,022 mole) de bromo-2 propionate d'éthyle. L'agitation est maintenue 1 heure en laissant revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors refroidi en-dessous de 20 DEG C et versé dans 200 cm<3> d'eau glacée. La solution aqueuse est extraite au dichlorométhane (3 x 150 cm<3>). La phase dichlorométhane est lavée par 100 cm<3> d'eau puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.
L'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant dichlorométhane/tétrahydrofuranne 95/5. Après évaporation et séchage, on obtient 4,9 g de méthyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle sous forme d'une huile incolore.
Le spectre RMN <1>H 80MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C11H17NO5S
Calculé C 47,98; H 6,22; N 5,09; O 29,06; S 11,65
Trouvé C 47,41; H 6,27; N 5,04; O 29,49; S 11,50
EXEMPLE V
Préparation du méthyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-7 min heptyle (mélange de diastéréoisomères)
On chauffe 43 minutes, à 80 DEG C, un mélange de 3,5 g (0,02 mole) d'acide méthyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylique-5, 50 cm<3> de N,N-diméthylformamide anhydre et 1,45 g (0,0105 mole) de carbonate de potassium. On ajoute à la solution obtenue 0,3 cm<3> de N,N,N min ,N min -tétraméthylpropanediamine-1,3, agite 15 minutes et coule goutte à goutte, en environ 30 minutes, 5 cm<3> (0,022 mole) de bromo-2 octanoate d'éthyle. L'addition terminée, on maintient l'agitation 2 heures en laissant revenir à température ambiante puis verse dans 150 cm<3> d'eau glacée. La solution aqueuse est extraite trois fois par 150 cm<3> de dichlorométhane. La phase de dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice 60 dans le dichlorométhane.
Après évaporation et séchage, on obtient 5,1 g de méthyl-2 thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-7 min heptyle sous la forme d'une huile incolore.
Le spectre RMN <1>H 80MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C16H27NO5S
Calculé C 55,63; H 7,88; N 4,06; O 23,16; S 9,26
Trouvé C 55,65; H 7,89; N 4,15; O 22,95; S 9,23
EXEMPLE VI
Préparation du thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle (mélange des deux isomères DL et LL)
A une suspension de 4,03 g (25 mmoles) d'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5 D,L dans 20 cm<3> de dichloro-1, 2 éthane sec, maintenue sous azote par un léger barbottage, on ajoute 4,86 g (30 mmoles) de N,N min -carbonyldiimidazole et agite 1 heure 30 à température ambiante. On ajoute à la solution ainsi obtenue 5,9 g (50 mmoles) de L-lactate d'éthyle et agite 5 heures à température ambiante. On transfère dans une ampoule à décanter, dilue à 100 cm<3> et lave à l'acide chlorhydrique 0,1N puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous pression réduite. L'huile jaune isolée (3,9 g) est purifiée par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant dichlorométhane/tétrahydrofuranne 93/5.
Après évaporation et séchage, on obtient 3,3 g de mélange d'isomères DL et LL de thiamorpholinone-3 carboxylate-3 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle sous la forme d'une huile incolore jaune très pâle.
Le spectre RMN <1>H 80MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C10H5NO5S
Calculé C 45,96; H 5,79; N 5,36; O 30,62; S 12,27
Trouvé C 45,79; H 5,65; N 5,43; O 30,53; S 12,21
EXEMPLE VII
Séparation des deux isomères de thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-2 min éthyle (DL et LL) obtenus à l'exemple VI
Le mélange d'isomères obtenu à l'exemple VI est séparé par chromatographie sous pression sur gel de silice 60 (230-400 mesh) avec élution par un mélange dichlorométhane/tétrahydrofuranne 97/3. Le premier isomère élué est noté isomère I. Il a la forme d'une huile incolore. Le second isomère est noté isomère II. C'est également une huile qui devient cireuse au cours du temps.
Analyse élémentaire: C10H15NO5S
Calculé C 45,96; H 5,79; N 5,36; O 30,62; S 12,27
Trouvé (Isomère I) C 46,07; H 5,81; N 5,27; O 30,80; S 12,20
Trouvé (Isomère II) C 45,91; H 5,78; N 5,29; O 30,82; S 11,98
RMN <1>H 250MHz CDCl3 + Tms: spectres conformes
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
<tb><TABLE> Columns=2
<tb>Title: Exemple 1
<tb>Head Col 01 to 02 AL=L: Gel antiacnéique
<tb> <SEP>Ethanol <SEP>44,44 g
<tb> <SEP>Propylèneglycol <SEP>22,16 g
<tb> <SEP>Eau <SEP>22,05 g
<tb> <SEP>Polymère carboxyvinylique vendu sous la dénomination de "Carbopol 940" par la Société GOODRICH <SEP>0,9 g
<tb> <SEP>Diisopropanolamine <SEP>0,45 g
<tb> <SEP>Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-7 min heptyle <SEP>10,00 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2
<tb>Title: Exemple 2
<tb>Head Col 01 to 02 AL=L:
Crème pour peaux grasses à tendance acnéique
<tb> <SEP>Alcool cétylique <SEP>5,00 g
<tb> <SEP>Monostéarate de glycérol <SEP>3,00 g
<tb> <SEP>Monostéarate de polyéthylèneglycol <SEP>3,00 g
<tb> <SEP>Huile de paraffine <SEP>6,00 g
<tb> <SEP>Huile de tournesol <SEP>13,00 g
<tb> <SEP>Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthoxycarbonyl-7 min heptyle <SEP>5,00 g
<tb> <SEP>Agent conservateur <SEP>0,3 g
<tb> <SEP>Eau <SEP>64,7 g
<tb></TABLE>
<tb><TABLE> Columns=2
<tb>Title: Exemple 3
<tb>Head Col 01 to 02 AL=L: Gel antiacnéique
<tb> <SEP>Propylèneglycol <SEP>40,00 g
<tb> <SEP>3,5-ditertiobutyl 4-hydroxytoluène <SEP>0,02 g
<tb> <SEP>Hydroxypropylcellulose <SEP>1,00 g
<tb> <SEP>Polyéthylèneglycol <SEP>14,9 g
<tb> <SEP>Ethanol <SEP>34,08
<tb> <SEP>Composé de l'exemple I, isomère A <SEP>10,00 g
<tb></TABLE>
The present invention relates to new esters of thiamorpholinone carboxylic acid and its derivatives, their preparation process and the cosmetic and dermo-pharmaceutical compositions containing them.
The present invention also relates to the sulfoxides of these new esters of thiamorpholinone carboxylic acid.
In French patents N <o> 82.06 498 (2 525 220) and N <o> 82 06 499 (2 525 106), the titular Company has already described the use in the cosmetic and dermatological field, of thiamorpholinone derivatives , for their moisturizing properties as well as their emollient, softening and softening action on the skin.
The research carried out on these compounds has led to the synthesis of new esters of thiamorpholinone carboxylic acid and of its derivatives which have been found, due to their structure, to present not only good cosmetic properties on the flexibility and elasticity of the skin but also an action on oily skin.
The tests carried out made it possible to demonstrate that these new esters had a beneficial action with regard to sebaceous excretion as well as with respect to bacterial proliferation.
These new esters are therefore particularly suitable for the treatment of acne as well as for the treatment of seborrhea.
The subject of the present invention is therefore, as new industrial products, esters of thiamorpholinone carboxylic acid and of its derivatives corresponding to the following general formula:
EMI1.1
in which:
n is 0 or 1
R1 and R2, identical or different, represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical,
R3 represents an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 18 carbon atoms, and
R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 18 carbon atoms,
and the salts and optical isomers of said compounds of formula (I).
When the radicals R1 and R2 represent a lower alkyl radical, it is a radical having from 1 to 6 carbon atoms and, in particular, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl or hexyl radical.
Mention may in particular be made, among the linear or branched alkyl radicals having from 1 to 18 carbon atoms, not only of the lower alkyl radicals listed above, but also of the heptyl, 2-ethylhexyl, octyl, nonyl and decyl radicals , dodecyl, tetradecyl or hexadecyl.
When, in the compounds of formula (I), the radical R4 represents a hydrogen atom, the active compounds can then be in the form of salts obtained either using a mineral base, such as for example a hydroxide alkaline or alkaline earth, either using an organic amine such as for example triethanolamine.
Among the compounds which correspond to formula (I) above, the following may in particular be mentioned:
- 3-ethoxycarbonyl-3 thiamorpholinone-5 carboxylate-2 min ethyl,
- 3-thiamorpholinone carboxylate-5 carboxy-2 min ethyl,
- 2-methyl-3-thiamorpholinone-carboxylate-2 ethoxycarbonyl-2 min ethyl,
- 2,2-dimethyl-3-thiamorpholinone-carboxylate-5 ethoxycarbonyl-2 min ethyl,
- 2-ethoxycarbonyl-3 min ethoxycarbonyl-3 oxo-1 thiamorpholinone-5 ethyl,
- 3-thiamorpholinone carboxylate-5 ethoxycarbonyl-5 min pentyl,
- 3-thiamorpholinone carboxylate-5 ethoxycarbonyl-7 min heptyl,
- 2,2-dimethyl-3-thiamorpholinone-carboxylate-5 ethylcarbonyl-9 min nonyl, and
- 2-methyl-3-thiamorpholinone carboxylate-5 ethoxycarbonyl-7 min heptyl.
The present invention also relates to the process for the preparation of esters of thiamorpholinone carboxylic acid and its derivatives of formula (I).
This process can be represented using the following reaction scheme:
EMI2.1
According to this process, an alpha-halogeno alkylester of formula (2) (R4 = C1-C18 alkyl) is reacted on an alkaline salt of thiamorpholinone-3 carboxylic acid-5 or one of its derivatives (1) ) or an alpha -haloalkyl acid (2), R4 = H, (salified in the form of sodium salt).
The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of an organic diamine such as N, N, N min, N min -tetramethyl propanediamine-1,3.
The preparation of thiamorpholinone-3 carboxylic acids-5 (1) has been described in French patents N1 <o> 82 06 498 and N <o> 82 06 499.
The alpha -haloalkylesters and the alpha -haloalkylacids of formula (2) are either commercially available products or obtained according to conventional methods of halogenation of alkylcarboxylic acids.
The compounds according to the invention of formula (I) in which n = 1, that is to say the sulfoxides, are obtained according to known methods by reacting at 0 DEG C an equivalent of hydrogen peroxide on an ester d thiamorpholinone carboxylic acid or one of its derivatives of formula (I) in which n = 0, in the presence of an organic acid such as acetic or formic acid.
The present invention also relates to a cosmetic composition containing, in a cosmetically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) or one of its salts and / or one of its optical isomers, this composition being in particular in the form of lotions , facial creams, body milks, cleansing milks or creams, sunscreen milks or creams, foundations, tinted creams, make-up bases, anti-wrinkle creams or for contouring eyes, masks, liquid soaps and in the form of shampoos.
In these cosmetic compositions, the concentration of active compound is generally between 0.1 and 15% by weight and, preferably, between 1 and 10% by weight.
When the compositions according to the invention are dermo-pharmaceutical compositions, intended more particularly for the treatment of acne, these are preferably in the form of ointments, tinctures, creams, ointments, powders, soaked pads, solutions, lotions, gels, sprays or suspensions.
According to this embodiment, the compositions generally contain from 0.1 to 20% by weight of active compound and, preferably, from 1 to 15% by weight relative to the total weight of the composition.
These topical compositions can be presented either in anhydrous form or in aqueous form according to the clinical indication.
According to one embodiment, of the invention, the cosmetic and pharmaceutical compositions can also contain, in addition to the active compound, a pharmacodynamically or cosmetically active agent such as for example a hydrating agent such as thiamorpholinone and its derivatives, urea, glycerol, pyrrolidone carboxylic acid, lactic acid or one of the salts of these acids, an anti-seborrheic or anti-acne agent, such as carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, their salts and their derivatives, the thioxolone, benzoyl peroxide or salicylic acid; an antibiotic such as erythromycin and its esters, neomycin, tetracyclines and polymethylene-4,5 isothiazolones-3;
an agent promoting hair regrowth such as "Minoxidil" (2,4-diamino-piperidino-6 pyrimidine oxide-3) and its derivatives, Diazoxide (chloro-7 methyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxide-1, 1) and Phenythoin (5,5-diphenyl imidazolidinedione-2,4), a steroidal or non-steroidal anti-inflammatory agent; a carotenoid, in particular, beta -carotene.
The compositions according to the invention can also contain preserving agents, stabilizing agents, humidity regulating agents, pH regulating agents, emulsifying agents, UV-A and UV-B filters, antioxidants such as alpha -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene.
We will now give, by way of illustration and without any limiting character, several examples of preparation of the active compounds of formula (I) according to the invention as well as, moreover, cosmetic and dermo-pharmaceutical compositions containing them.
EXAMPLE I
Preparation of 2-ethyl ethoxycarbonyl-3 thiamorpholine-2 min-2-ethyl (Ia: mixtures of diastereoisomers; Ib: separation of the two isomers)
Ia: A mixture of 96.7 g (0.6 mole) of thiamorpholinone-3-carboxylic acid-5, 1 liter of anhydrous N, N-dimethylformamide and 41.6 g (10 to 15 min. At 80 DEG C) is heated. 0.3 mol) of potassium carbonate.
9.6 cm <3> (0.06 mole) of N, N, N min, N min -tetramethylpropanediamine-1,3 are added to the solution obtained, remove the heating and then drop by drop, in approximately 30 min, 78.3 cm <3> (0.6 mole) of ethyl bromo-2 propionate. The reaction is instantaneous with simultaneous precipitation of potassium bromide. Stirring is continued for approximately 1 hour and the reaction mixture is cooled to approximately 20 DEG C and then poured into 1.5 liters of water. The solution is saturated by adding sodium chloride and then extracted with toluene (5 x 500 cm <3>). The toluene phase is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The yellow oil obtained is purified by chromatography on silica gel 60 in the eluent mixture dichloromethane / tetrahydrofuran (95/5).
After evaporation and drying under vacuum at 70-80 DEG C, 72 g of thiamorpholinone-3 carboxylate-3 ethoxycarbonyl-2 min ethyl are obtained in the form of a pale yellow waxy solid corresponding to the mixture of diastereoisomers.
The <1> H and <1> <3> C NMR spectra conform to the expected structure.
Elemental analysis: C10H15NO5S
Calculated C% 45.96; H% 5.79; N% 5.36; O% 30.62; S% 12.27
Found C% 45.62; H% 5.76; N% 5.30; O% 30.47; S% 12.08
Ib: Separation of the diastereoisomers (two by two) into two isomers marked A and B.
22 g of the mixture of diastereoisomers (obtained according to Example Ia) are taken up in 50 cm 3 of ethyl ether: an isomer which crystallizes. It is carefully dispersed, wrung, washed twice with 30 cm 3 of ethyl ether and dried under vacuum. A first fraction of 10.0 g of isomer A is thus obtained.
The filtrate is evaporated to dryness, taken up in 20 cm 3 of ethyl ether and left overnight at room temperature. It is filtered to separate a little of the A isomer which has crystallized. A second fraction of 0.95 g of isomer A is thus obtained. The two fractions are combined, washed with ethyl ether (2 x 10 cm <3>) and dried under vacuum. 10.9 g of pure isomer A are obtained in the form of white needles with melting point: 107 DEG C. Its purity is confirmed by HPLC (Novapack C18 5 mu m Z module) and NMR <1> <3> C in deuterochloroform.
Elemental analysis: C10H15NO5S
Calculated C% 45.96; H% 5.79; N% 5.36; O% 30.62; S% 12.27
Found C% 45.99; H% 5.86; N% 5.29; O% 30.40; S% 12.27
The crystallization filtrate of the second fraction of isomer A is evaporated to dryness and dried under vacuum at 60 DEG C. 10.6 g of isomer B are obtained in the form of a pale yellow oil which crystallizes very slowly at temperature. less than or equal to 20 DEG C taking the appearance of crystallized honey. By heating to a temperature greater than or equal to 25 DEG C, an oil is again obtained (melting point close to 25 DEG C). The B isomer thus isolated contains an amount less than or equal to 5% of A isomer (HPLC and NMR <1> <3> C).
Elemental analysis: C10H15NO5S
Calculated C% 45.96; H% 5.79; N% 5.36; O% 30.62; S% 12.27
Found C% 45.98; H% 5.81; N% 5.30; O% 30.51; S% 12.20
EXAMPLE II
Preparation of carboxy-2 min ethyl thiamorpholinone-3-carboxylate-5
Heated to 110 DEG C under a gentle stream of nitrogen and with stirring, a mixture of 16.1 g (0.1 mol) of 3-thiamorpholinone carboxylic acid-5, 160 cm <3> of N, N- anhydrous dimethylformamide and 6.9 g (0.05 mole) of potassium carbonate. 1.6 cm <3> (0.01 mole) of N, N, N min, N min -tetramethylpropanediamine-1.3 are then added, then dropwise, in 1 hour 30 minutes, 16.8 g (0.11 mole) of 2-bromo-propionic acid. When the addition is complete, the stirring and the heating are maintained for an additional 30 minutes. The reaction medium is then cooled to room temperature and poured into 400 cm 3 of water. The solution is saturated by adding sodium chloride and then extracted four times with 150 cm 3 of dichloromethane. The dichloromethane phase is washed with a saturated sodium chloride solution, decolorized with animal charcoal, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
The yellow oil obtained (23 g) crystallizes in one week at room temperature. The crystals are dispersed in 30 cm <3> of ethyl acetate, drained and washed three times with 15 cm <3> of ethyl acetate. The white solid thus isolated is recrystallized from acetonitrile containing a little acetic acid. After drying under vacuum at 80 DEG C, 7.9 g of white crystals of 3-carboxy-2 min ethyl thiamorpholinone-5 min of melting point are obtained: 176 DEG C.
The NMR spectrum <1> H 250MHz conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C8H11NO5S
Calculated C% 41.21; H% 4.72; N% 6.01; O% 34.33; S% 13.73
Found C% 41.15; H% 4.70; N% 6.03; O% 34.22; S% 13.58
EXAMPLE III
Preparation of 3-thiamorpholinone-5-carboxylate of ethoxycarbonyl-7 min heptyl (mixture of diastereoisomers)
Heated 10 to 15 min at 80 DEG C a mixture of 96.7 g (0.6 mole) of 3-thiamorpholinone carboxylic acid-5, 800 cm <3> of anhydrous N, N-dimethylformamide and 41.6 g (0.3 mole) of potassium carbonate. 9.6 cm <3> (0.06 mole) of N, N, N min, N min -tetramethylpropanediamine-1,3 are added to the solution obtained, remove the heating and then drop by drop, in approximately 30 min, 150.8 g (0.6 mole) of ethyl bromo-2 octanoate. When the addition is complete, the stirring is continued until it returns to room temperature and poured into 2 liters of ice water. The aqueous solution is extracted four times with 300 cm 3 of dichloromethane. The dichloromethane phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The oil obtained is purified by chromatography on silica gel 60 in the eluent mixture dichloromethane / tetrahydrofuran (95/5).
After evaporation and drying, 124 g of thiamorpholinone-3 carboxylate-5 of ethoxycarbonyl-7 min heptyl are obtained in the form of a very pale yellow liquid.
The NMR spectrum <1> H 250MHz conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C15H25NO5S
Calculated C% 54.36; H% 7.60; N% 4.23; O% 24.14; S% 9.68
Found C% 53.87; H% 7.63; N% 4.14; O% 24.57; S% 9.47
EXAMPLE IV
Preparation of 2-methyl-3-thiamorpholinone-5-carboxylate-ethoxycarbonyl-2 min ethyl (mixture of diastereoisomers)
Heated for 45 minutes, at 80 ° C., a mixture of 3.5 g (0.02 mole) of 2-methyl-3-thiamorpholinone carboxylic-5, 70 cm <3> of anhydrous N, N-dimethylformamide and 1 , 41 g (0.01 mole) of potassium carbonate. Then added to the solution obtained, 0.3 cm <3> of N, N, N min, N min -tetramethylpropanediamine-1,3, stirred for 10 minutes and drips in about 30 minutes, 2.9 cm <3> (0.022 mole) of ethyl bromo-2 propionate. Stirring is continued for 1 hour while allowing to return to ambient temperature. The reaction mixture is then cooled below 20 DEG C and poured into 200 cm 3 of ice water. The aqueous solution is extracted with dichloromethane (3 x 150 cm <3>). The dichloromethane phase is washed with 100 cm 3 of water, then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The yellow oil obtained is purified by chromatography on silica gel 60 in the eluent mixture dichloromethane / tetrahydrofuran 95/5. After evaporation and drying, 4.9 g of 2-methyl-3-thiamorpholinone-5-carboxylate-2 min ethyl ethoxycarbonyl is obtained in the form of a colorless oil.
The NMR spectrum <1> H 80MHz conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C11H17NO5S
Calculated C 47.98; H 6.22; N 5.09; O 29.06; S 11.65
Found C 47.41; H 6.27; N 5.04; O 29.49; S 11.50
EXAMPLE V
Preparation of 2-methyl-3-thiamorpholinone-5-carboxylate of ethoxycarbonyl-7 min heptyl (mixture of diastereoisomers)
Heated 43 minutes, at 80 DEG C, a mixture of 3.5 g (0.02 mole) of 2-methyl-3-thiamorpholinone carboxylic-5, 50 cm <3> of anhydrous N, N-dimethylformamide and 1 , 45 g (0.0105 mole) of potassium carbonate. 0.3 cm <3> of N, N, N min, N min -tetramethylpropanediamine-1,3 is added to the solution obtained 0.3 cm, stirred for 15 minutes and poured dropwise, in about 30 minutes, 5 cm <3> ( 0.022 mol) of ethyl bromo-2 octanoate. When the addition is complete, stirring is continued for 2 hours, leaving to return to room temperature and then poured into 150 cm 3 of ice water. The aqueous solution is extracted three times with 150 cm 3 of dichloromethane. The dichloromethane phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The crude oil obtained is purified by chromatography on silica gel 60 in dichloromethane.
After evaporation and drying, 5.1 g of 2-methyl-3-thiamorpholinone-5-carboxylate-5-ethoxycarbonyl-7 min heptyl is obtained in the form of a colorless oil.
The NMR spectrum <1> H 80MHz conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C16H27NO5S
Calculated C 55.63; H 7.88; N 4.06; O 23.16; S 9.26
Found C 55.65; H 7.89; N 4.15; O 22.95; S 9.23
EXAMPLE VI
Preparation of 2-ethyl ethoxycarbonyl-3 thiamorpholinone-2 carboxylate-2 min ethyl (mixture of the two isomers DL and LL)
To a suspension of 4.03 g (25 mmol) of thiamorpholinone-3 carboxylic acid-5 D, L in 20 cm 3 of dichloro-1, 2 dry ethane, maintained under nitrogen by a light bubbling, 4 , 86 g (30 mmol) of N, N min -carbonyldiimidazole and stirred for 1 hour 30 minutes at room temperature. 5.9 g (50 mmol) of ethyl L-lactate are added to the solution thus obtained and the mixture is stirred for 5 hours at room temperature. Transfer to a separatory funnel, diluted to 100 cm <3> and wash with 0.1N hydrochloric acid then with water, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure. The isolated yellow oil (3.9 g) is purified by chromatography on silica gel 60 in the eluent mixture dichloromethane / tetrahydrofuran 93/5.
After evaporation and drying, 3.3 g of mixture of DL and LL isomers of 3-thiamorpholinone-3-carboxylate-2 min ethyl ethoxycarbonyl are obtained in the form of a very pale yellow colorless oil.
The NMR spectrum <1> H 80MHz conforms to the expected structure.
Elementary analysis: C10H5NO5S
Calculated C 45.96; H 5.79; N 5.36; O 30.62; S 12.27
Found C 45.79; H 5.65; N 5.43; O 30.53; S 12.21
EXAMPLE VII
Separation of the two isomers of thiamorpholinone-3 carboxylate-5 of ethoxycarbonyl-2 min ethyl (DL and LL) obtained in Example VI
The mixture of isomers obtained in Example VI is separated by pressure chromatography on silica gel 60 (230-400 mesh) with elution with a dichloromethane / tetrahydrofuran 97/3 mixture. The first isomer eluted is denoted isomer I. It has the form of a colorless oil. The second isomer is denoted isomer II. It is also an oil that becomes waxy over time.
Elemental analysis: C10H15NO5S
Calculated C 45.96; H 5.79; N 5.36; O 30.62; S 12.27
Found (Isomer I) C 46.07; H 5.81; N 5.27; O 30.80; S 12.20
Found (Isomer II) C 45.91; H 5.78; N 5.29; O 30.82; S 11.98
NMR <1> H 250MHz CDCl3 + Tms: conformal spectra
EXAMPLES OF COMPOSITIONS
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> Title: Example 1
<tb> Head Col 01 to 02 AL = L: Anti-acne gel
<tb> <SEP> Ethanol <SEP> 44.44 g
<tb> <SEP> Propylene glycol <SEP> 22.16 g
<tb> <SEP> Water <SEP> 22.05 g
<tb> <SEP> Carboxyvinyl polymer sold under the name of "Carbopol 940" by the company GOODRICH <SEP> 0.9 g
<tb> <SEP> Diisopropanolamine <SEP> 0.45 g
<tb> <SEP> Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 ethoxycarbonyl-7 min heptyle <SEP> 10.00 g
<tb> </TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> Title: Example 2
<tb> Head Col 01 to 02 AL = L:
Cream for oily skin prone to acne
<tb> <SEP> Cetyl alcohol <SEP> 5.00 g
<tb> <SEP> Glycerol monostearate <SEP> 3.00 g
<tb> <SEP> Polyethylene glycol monostearate <SEP> 3.00 g
<tb> <SEP> Paraffin oil <SEP> 6.00 g
<tb> <SEP> Sunflower oil <SEP> 13.00 g
<tb> <SEP> Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 ethoxycarbonyl-7 min heptyle <SEP> 5.00 g
<tb> <SEP> Preservative <SEP> 0.3 g
<tb> <SEP> Water <SEP> 64.7 g
<tb> </TABLE>
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> Title: Example 3
<tb> Head Col 01 to 02 AL = L: Anti-acne gel
<tb> <SEP> Propylene glycol <SEP> 40.00 g
<tb> <SEP> 3,5-ditertiobutyl 4-hydroxytoluene <SEP> 0.02 g
<tb> <SEP> Hydroxypropylcellulose <SEP> 1.00 g
<tb> <SEP> Polyethylene glycol <SEP> 14.9 g
<tb> <SEP> Ethanol <SEP> 34.08
<tb> <SEP> Composed of example I, isomer A <SEP> 10.00 g
<tb> </TABLE>