CH676238A5

CH676238A5 -

Info

Publication number: CH676238A5
Application number: CH3810/86A
Authority: CH
Inventors: Aurelio Orjales Venero; Ramon Mosquerra Pestana
Original assignee: Espanola Prod Quimicos
Priority date: 1985-10-25
Filing date: 1986-10-22
Publication date: 1990-12-28
Also published as: IT8621774A0; GB8625481D0; FR2589151B1; IT8621774A1; GB2182041A; FR2589151A1; GB2182041B; DE3636125A1; PT81505A; JPS62106064A; IT1197255B; PT81505B; BE905666A; ES548226A0; ES8605220A1

Abstract

Esters of diethylene glycol are obtained by reacting diethylene glycol with acids of general formula I <IMAGE> (wherein n is 0 or 1; R<1> is Cl, H or CH3; R<2> is H, CF3 or CH3; and R<3> is Cl or H) or salts thereof. The esters have anti-inflammatory activity.

Description

       

  
 



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe von Diethylenglykolmonoestern und zwar ein einfaches Verfahren mit charakteristischen Merkmalen, die es gegenüber andern Merkmalen vorteilhaft machen. Die Herstellung der genannten Ester erfolgt in einem einzigen Schritt, indem das Diethylenglykol und die entsprechende Säure verwendet werden, ohne das eine der Hydroxygruppen des Diethylenglykols geschützt werden muss. 



  Die Erfindung betrifft ebenfalls einen neuen Vertreter der Diethylenglykolmonoester, nämlich den 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)phenylessigsäure-2(2-hydroxyethoxy)-ethylester, welcher eine entzündungshemmende Wirkung besitzt. Schliesslich hat die Erfindung noch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Gegenstand, welche die obige Verbindung als aktive Komponente enthält. 



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Diethylenglykolestern der Formel I 
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  worin n 0 oder 1 ist, R<1> Chlor, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R<2 >Wasserstoff, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet und R<3> Chlor oder Wasserstoff darstellt, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man Diethylenglykol direkt mit einer Säure der Formel II 
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  oder einem Salz davon umsetzt. 



  Damit der Reaktionsverlauf günstig ist, wird neben der Säure und dem Diethylenglykol, welches in der Regel im Überschuss verwendet wird, ebenfalls Thionylchlorid in stöchiometrischer Menge bezüglich der Säure zugesetzt, in einigen Fällen sogar in höheren Mengen. 



  Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass die Reaktion in gleicher Art stattfinden kann, wenn anstelle einer Säure ein Salz, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalz verwendet wird. 



  Die Reaktionstemperatur liegt beispielsweise im Bereich zwischen Zimmertemperatur und Wasserbadtemperatur, d.h. zwischen 20 und 100 DEG C und steht offensichtlich in einem Zusammenhang mit der erforderlichen Zeit zur Beendigung der Reaktion. 



  Beispiele von Säuren der Formel II, welches mit dem Diethylenglykol umgesetzt werden, sind
 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenylessigsäure (n=l, R<1>=R<3>=Cl, R<2>=H),
 2-(3-Trifluormethylphenylamino)benzoesäure (n=O, R<1>=R<3>=H, R<2>= CF3),
 2-(2,6-Dichlor-3-methylphenylamino)benzoesäure (n=O, R<1>=R<3>=Cl, R<2>=CH3) oder
 2-(2,3-Dimethylphenylamino)benzoesäure (n=O, R<1>=R<2>=CH<3>, R<3>=H). 



  Wie erwähnt, reagieren die Natrium- und Kaliumsalze dieser Säuren auf ähnliche Weise. 



  Die Ester, welche durch Umsetzen der obengenannten Säuren  Diethylenglykol gegebenenfalls in Gegenwart von Thionylchlorid erhalten werden, sind folgende:
 [2-(2-Hydroxyethoxy)ethy]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-phenylacetat,
 [2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-2-(3-trifluormethylphenylamino)benzoat,
 [2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-2-(2,6-dichlor-3-methylphenylamino)benzoat und
 [2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-2-(2,3-dimethylphenylamino)benzoat. 



  Die Rohprodukte der erfindungsgemässen Reaktion von Diethylenglykol mit den Säuren der Formel II oder Salzen davon, in Gegenwart von Thionylchlorid, werden in eine Mischung von Ethylether und Wasser gegeben, wobei die Produkte im organischen Lösungsmittel sehr gut löslich sind. Die Reinigung erfolgt, indem sie durch eine mit Silikagel gefüllte Säule durchgeführt werden. Nach der Säulenchromatographie zeigt das Produkt einen einzigen Fleck bei der Verwendung von Platten mit dem Silikagel-Träger 60 F254, Entwicklung mit Chloroform und Sichtbarmachung mit Licht mit der Wellenlänge 254 nm. Sie zeigen ebenfalls einen einzigen Fleck bei der Hochdruckflüssigchromatographie. Andererseits entsprechen die <1>-H-RMN-Spektren den Erwartungen. Alle zeigen in den IR-Spektren die den Estergruppen entsprechenden Banden. 



  Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls der 2-(2,6-Dichlorphenyl-amino)phenylessigsäure-2-(2-hydroxyethoxy)-ethylester sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche diese Verbindung enthält. Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, dass die obige Verbindung eine entzündungshemmende Wirkung besitzt. 



  Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. 


 BEISPIEL 1 
 


 Herstellung von [2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]3-2-(2,6-dichlorphenylamino)phenylacetat 
 



  Zu 180 ml trockenem Diethylenglykol werden 4 ml Thionylchlorid zugesetzt und kurz darauf werden 15 g Natrium-2-(2,6-dichlorphenylamino)phenylacetat zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend werden 200 ml Wasser und 250 ml Ethylether zugegeben und nach dem Rühren der beiden Phasen wird die wässrige Phase abgetrennt und die organische nacheinander mit Wasser, verdünnter Lauge und Wasser gewaschen. Die Etherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und der Ether abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 16, 5 g (86%) leicht gelbliches \l, das der Titelverbindung entspricht.
  nu  (Ester) = 1720 cm<-><1>. 


 BEISPIEL 2 
 


 Herstellung von [2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-2-(3-trifluormethylphenylamino)benzoat 
 



   Zu 80 l trockenem Diethylenglykol werden 3 l Thionylchlorid und 10 kg 2-(3-Trifluormethylphenylamino)benzoesäure zugege ben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad während 6 Std. erwärmt. Die resultierende dunkelgrüne Lösung wird abgekühlt und in eine Mischung von Ethylether und Wasser gegeben, wobei das Produkt auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 aufgearbeitet wird. Nach der Reinigung des Produktes erhält man 7,8 kg (59%) eines hellgelben, öligen Produktes.
  nu  (Ester) = 1683 cm<-><1>. 



  
 



  The present invention relates to a process for the preparation of a series of diethylene glycol monoesters, namely a simple process with characteristic features which make it advantageous over other features. The esters mentioned are prepared in a single step by using the diethylene glycol and the corresponding acid without having to protect one of the hydroxy groups of the diethylene glycol.



  The invention also relates to a new representative of the diethylene glycol monoester, namely 2- (2,6-dichlorophenylamino) phenylacetic acid-2 (2-hydroxyethoxy) ethyl ester, which has an anti-inflammatory effect. Finally, the invention relates to a pharmaceutical composition which contains the above compound as an active component.



  The present invention accordingly relates to a process for the preparation of diethylene glycol esters of the formula I.
EMI1.1
 



  wherein n is 0 or 1, R 1 is chlorine, hydrogen or methyl, R 2 is hydrogen, trifluoromethyl or methyl and R 3 is chlorine or hydrogen, which is characterized in that diethylene glycol is reacted directly with an acid of formula II
EMI2.1
 



  or a salt thereof.



  So that the course of the reaction is favorable, in addition to the acid and the diethylene glycol, which is generally used in excess, thionyl chloride is also added in a stoichiometric amount with respect to the acid, in some cases even in higher amounts.



  It is important to point out that the reaction can take place in the same way if a salt such as sodium or potassium salt is used instead of an acid.



  The reaction temperature is, for example, in the range between room temperature and water bath temperature, i.e. between 20 and 100 ° C and is obviously related to the time required to complete the reaction.



  Examples of acids of the formula II which are reacted with the diethylene glycol are
 2- (2,6-dichlorophenylamino) phenylacetic acid (n = 1, R <1> = R <3> = Cl, R <2> = H),
 2- (3-trifluoromethylphenylamino) benzoic acid (n = O, R <1> = R <3> = H, R <2> = CF3),
 2- (2,6-dichloro-3-methylphenylamino) benzoic acid (n = O, R <1> = R <3> = Cl, R <2> = CH3) or
 2- (2,3-dimethylphenylamino) benzoic acid (n = O, R <1> = R <2> = CH <3>, R <3> = H).



  As mentioned, the sodium and potassium salts of these acids react in a similar manner.



  The esters which are obtained by reacting the above-mentioned acids diethylene glycol, optionally in the presence of thionyl chloride, are as follows:
 [2- (2-hydroxyethoxy) ethy] -2- (2,6-dichlorophenylamino) phenylacetate,
 [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2- (3-trifluoromethylphenylamino) benzoate,
 [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2- (2,6-dichloro-3-methylphenylamino) benzoate and
 [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2- (2,3-dimethylphenylamino) benzoate.



  The crude products of the reaction according to the invention of diethylene glycol with the acids of the formula II or salts thereof, in the presence of thionyl chloride, are added to a mixture of ethyl ether and water, the products being very readily soluble in the organic solvent. They are cleaned by passing them through a column filled with silica gel. After column chromatography, the product shows a single spot when using plates with silica gel support 60 F254, development with chloroform and visualization with light with a wavelength of 254 nm. They also show a single spot in high pressure liquid chromatography. On the other hand, the <1> -H-RMN spectra meet expectations. All show the bands corresponding to the ester groups in the IR spectra.



  The invention also relates to the 2- (2,6-dichlorophenylamino) phenylacetic acid 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl ester and a pharmaceutical composition which contains this compound. Pharmacological studies have shown that the above compound has an anti-inflammatory effect.



  The following examples serve to illustrate the invention.


 EXAMPLE 1
 


 Preparation of [2- (2-Hydroxyethoxy) ethyl] 3-2- (2,6-dichlorophenylamino) phenylacetate
 



  4 ml of thionyl chloride are added to 180 ml of dry diethylene glycol and shortly thereafter 15 g of sodium 2- (2,6-dichlorophenylamino) phenylacetate are added. The mixture is stirred at room temperature and then 200 ml of water and 250 ml of ethyl ether are added, and after the two phases have been stirred, the aqueous phase is separated off and the organic phase is washed in succession with water, dilute alkali and water. The ether solution is dried with sodium sulfate and the ether is distilled off. The oily residue is purified by column chromatography on silica gel, eluting with chloroform. After removal of the solvent, 16.5 g (86%) of slightly yellowish \ l, which corresponds to the title compound.
  nu (ester) = 1720 cm <-> <1>.


 EXAMPLE 2
 


 Preparation of [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2- (3-trifluoromethylphenylamino) benzoate
 



   3 l of thionyl chloride and 10 kg of 2- (3-trifluoromethylphenylamino) benzoic acid are added to 80 l of dry diethylene glycol. The mixture is warmed on the water bath for 6 hours. The resulting dark green solution is cooled and added to a mixture of ethyl ether and water, the product being worked up in a manner similar to that in Example 1. After cleaning the product, 7.8 kg (59%) of a light yellow, oily product are obtained.
  nu (ester) = 1683 cm <-> <1>.

Claims

1. Process for the preparation of diethylene glycol esters of the formula I. EMI7.1 wherein n = 0 or 1, R <1> is chlorine, hydrogen or methyl, R <2> is hydrogen, trifluoromethyl or methyl and R <3> is chlorine or hydrogen, characterized in that diethylene glycol is mixed directly with an acid of Formula II EMI7.2 or a salt thereof.

2. The method according to claim 1, wherein the acid of formula II is in the form of a sodium or potassium salt.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction is carried out in the presence of thionyl chloride.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the reaction temperature is within the range between room temperature and water bath temperature.

5.

Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that the acid of formula II 2- (2, 6-dichlorophenylamino) phenylacetic acid, 2- (3-trifluoromethylphenylamino) benzoic acid, 2- (2,6-dichloro-3 -methylphenylamino) benzoic acid or 2- (2,3-dimethylphenylamino) benzoic acid.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diethylene glycol ester prepared [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2 (2,6-dichlorophenylamino) phenylacetate, [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] - 2- (3-trifluoromethylphenylamino) benzoate, [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2- (2,6-dichloro-3-methylphenilamino) benzoate or [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] 2- ( 2,3-dimethylphenylamino) benzoate.

7. [2- (2-Hydroxyethoxy) ethyl] -2 (2,6-dichlorophenylamino) phenylacetate.

8th.

Pharmaceutical composition, characterized in that it contains [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2 (2,6-dichlorophenylamino) phenylacetate as the active component.