CH675074A5

CH675074A5 -

Info

Publication number: CH675074A5
Application number: CH1893/88A
Authority: CH
Inventors: Karen Mary Shanno Rocchiccioli; Alan Martin Edwards
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1987-05-23
Filing date: 1988-05-19
Publication date: 1990-08-31
Also published as: FR2615391B1; EP0294940A1; ES2028279T3; GR880100333A; GB2204790B; LU87219A1; IL86437A0; FR2615391A1; NZ224735A; AU598672B2; GB2204790A; IL86437A; MX11584A; DK276288A; AU1635588A; GB8712251D0; DK276288D0; DE3866789D1; JPS63307823A; AT396332B

Description

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Description

La présente invention concerne de nouveaux composés, leurs mélanges et des procédés pour les préparer.

Le brevet anglais n° 2 022 078 décrit un certain nombre de pyrannoquinoléines, notamment l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, dont le sel di-sodique, le nédocromil sodium, est utile pour traiter, entre autres, l'affection obstructive réversible des voies respiratoires. Le mode d'action du nédocromil sodium est, croit-on, de mettre en jeu la prévention ou l'inhibition de l'activation des mastocytes par différents Stimuli, notamment les allergènes.

D'autres médicaments utiles pour le traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires sont les agents dits anticholinergiques. Le mécanisme d'action de ces médicaments est fort différent de celui du nédocromil sodium; ils exercent un effet bronchodilatateur dû à leur antagonisme de la fixation de Pacétylcholine, dégagée par les terminaisons du nerf vague, sur les récepteurs muscarini-ques du muscle lisse bronchique.

Le titulaire a découvert à présent avec surprise que des mélanges de nédocromil sodium avec des agents anticholinergiques dans le rapport thérapeutique approprié offrent l'avantage qu'ils sont tant palliatifs que prophylactiques, sont plus efficaces, exposent moins à une perte de la capacité de réponse, exercent moins d'effets secondaires, réduisent l'hyperactivité bronchique, peuvent être utilisés en doses plus faibles, peuvent être administrés directement au site de l'affection, par exemple par inhalation, peuvent être administrés moins fréquemment, par exemple 1 à 2 fois par jour, peuvent être administrés en thérapeutique à long terme, ont une action plus durable, sont plus stables, sont synergiques, suscitent une meilleure observance par le patient, ont un goût moins désagréable ou ont d'autres propriétés souhaitables par comparaison avec l'agent anticholinergique utilisé isolément, le nédocromil sodium utilisé isolément ou certains autres mélanges lors d'essais sur des modèles pharmacologiques appropriés.

L'invention a pour objet un mélange pharmaceutique comprenant a) l'un ou plusieurs d'entre l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quino-léine-2,8-dicarboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables («constituant actif A»), en association avec b) un ou plusieurs agents anticholinergiques ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables («constituant actif B»).

Le titulaire préfère utiliser le sel disodique de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-py-ranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique, appelé nédocromil sodium. Il préfère aussi utiliser un seul constituant actif A en mélange avec un agent anticholinergique comme constituant actif B.

Des agents anticholinergiques spécifiques qui peuvent être cités sont notamment l'atropine, des sels pharmaceutiquement acceptables, le bromure d'ipratropium et le bromure d'oxitropium.

Le sel peut être formé par un procédé de double décomposition, par exemple par réaction d'un sel approprié, comme le sel disodique, de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-gjquinoléine-2,8-dicarboxylique avec un sel approprié, par exemple le chlorhydrate, sulfate ou bromure, de l'agent anticholinergique. Toutefois, dans le cas d'un agent anticholinergique basique, le sel est de préférence préparé par réaction de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique libre avec la base libre de l'agent anticholinergique, du fait qu'un tel procédé ne donne pas de sel inorganique comme sous-produit. La réaction peut être exécutée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction. Le solvant est de préférence un solvant dans lequel le sel souhaité est soluble, par exemple l'eau. Le sel souhaité peut être isolé et purifié, par exemple, par cristallisation ou lyophilisation.

Si la chose est souhaitée, le sel peut être utilisé conjointement avec un ou plusieurs autres sels de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyI-4H-pyranno-[3,2-gjquinoléine-2,8-dicarboxyIique, notamment son sel disodique.

Le rapport des constituants actifs A et B dans la composition peut varier dans un large intervalle, suivant, parmi d'autres facteurs, les constituants actifs particuliers utilisés et les fins spécifiques auxquelles la composition est destinée. Toutefois, le titulaire préfère que la composition contienne 0,4 à 400 parties en poids et plus avantageusement 1 à 200 parties en poids de constituant actif A (mesuré en nédocromil sodium) par partie en poids de constituant actif B. Lorsque les constituants actifs sont présents sous la forme d'un sel de l'acide 9-éthyI-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]-quinoléine-2,8-dicarboxy!ique avec un agent anticholinergique basique ou cationique, il peut être nécessaire d'utiliser en outre une quantité nulle ou tout au plus très faible d'agent anticholinergique «libre».

Une dose appropriée de constituant actif A pour l'inhalation se situe dans l'intervalle de 1 à 100 mg et de préférence de 1 à 20 mg (mesurée en nédocromil sodium).

Il est hautement préféré que la dose de constituant B soit de nature à exercer un effet durable plutôt que transitoire.

Le mélange peut être administré en doses subdivisées 1 à 6 et de préférence 2 à 4 fois par jour. Chaque dose peut comprendre une ou plusieurs doses unitaires.

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Les mélanges conformes à l'invention peuvent être préparés en mélangeant ensemble les divers constituants actifs suivant des techniques classiques et connues.

Les sels et mélanges de l'invention sont de préférence administrés en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Par conséquent, suivant un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant un sel ou mélange conforme à l'invention en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

La composition comprend de préférence moins de 80% et plus avantageusement moins de 50% en poids du sel ou mélange.

Les compositions de l'invention peuvent être administrées par des voies très diverses et peuvent agir de façon systémique ou locale. Ainsi, les composés peuvent être administrés directement dans le nez ou l'oeil, dans la cavité buccale, par voie oesophagienne ou sur d'autres surfaces accessibles du corps. Les nouveaux sels ou mélanges peuvent être administrés directement sur l'organe ou la partie du corps manifestant les symptômes ou sur une région distante de celle manifestant les symptômes. La titulaire préfère que l'administration soit une administration soit une administration par voie orale ou nasale dans les poumons. Les compositions se prêtant à l'administration par cette voie comprennent les solutions (spécialement les solutions aqueuses) pour l'administration par nébulisation, et les compositions en poudre sous pression et non sous pression.

Pour l'utilisation dans les compositions en poudre, les sels ou mélanges se présentent de préférence sous la forme de particules ayant un diamètre médian en masse d'environ 0,01 à lOpim, plus avantageusement de 2 à 6 um et plus avantageusement de 2 à 4 um. Le bromure d'ipratropium est au nombre des agents anticholinergiques préférés pour les compositions en poudre.

Les compositions en poudre non sous pression peuvent contenir un excipient inerte, par exemple du lactose grossier. Les compositions en poudre sous pression peuvent contenir un gaz comprimé, par exemple de l'azote, ou un agent propulseur liquéfié, la composition contenant eviron 1 à 20% p/p du sel ou du mélange.

Des exemples d'excipients appropriés pour les compositions à administrer par d'autres voies sont:

pour les comprimés, capsules et dragées - la cellulose microcristalline, le phosphate de calcium, la terre de diatomées, un sucre (par exemple le lactose, le dextrose ou le mannitol), le talc, l'acide stéarique, l'amidon, le bicarbonate de sodium et/ou la gélatine, et pour les suppositoires - les huiles naturelles ou durcies ou les cires.

Les sels, mélanges et compositions de l'invention sont utiles parce qu'ils ont de l'activité pharmacologi-que chez les animaux; en particulier, ils sont utiles parce qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'action des médiateurs pharmacologique qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et antigènes spécifiques, par exemple la combinaison d'un anticorps réaginique avec l'antigène spécifique (voir l'exemple 27 du brevet anglais n° 1 292 601). Les sels et compositions se sont révélés aussi inhiber la dégranulation des mastocytes et entraver les trajets réflexes chez les animaux de laboratoire et l'être humain, en particulier les réflexes associés à la fonction pulmonaire. Chez l'être humain, les altérations tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par les sujets sensibilisés sont inhibées par l'administration préalable des nouveaux sels et nouvelles compositions. Par conséquent, les nouveaux sels et nouvelles compositions sont utiles pour le traitement de l'obstruction réversible des voies respiratoires et/ou pour empêcher la sécrétion d'un excès de mucus. Ils sont par conséquent utiles pour le traitement de l'asthme allergique, de l'asthme dit «intrinsèque» (pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée), de l'asthme induit par l'exercice ou analogues, de la rhinite, du poumon de fermier, de la maladie des oiseleurs, de la bronchite, des toux (notamment la coqueluche) et les obstructions nasales et bronchiques associées au rhume ordinaire. Les nouveaux sels et mélanges et leurs compositions sont précieux aussi pour le traitement d'autres états dans lesquels des réactions antigène-anticorps ou une sécrétion excessive de mucus sont la cause de l'affection ou lui sont associées.

Un procédé de traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires, suivant lequel os administre en quantité thérapeutiquement efficace a) l'un ou plusieurs d'entre l'acide 9-éthyI-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]qui-noléine-2,8-dicarboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables («constituant actif A»), en association avec b) un ou plusieurs agents anticholinergiques ou leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables («constituant actif B»),

simultanément ou séparément dans le temps à un patient souffrant d'une telle affection peut être décrit.

Le procédé de traitement est exécuté de préférence sur une base quotidienne régulière, par exemple 1 à 4 fois par jour. Le procédé est exécuté de préférence pendant une longue durée, par exemple au moins 4 semaines et plus avantageusement au moins 8 semaines. Le procédé comprend de préférence l'administration simultanée de doses fixées du constituant actif A et de doses fixées du constituant actif B.

Les constituants actifs A et B peuvent être présentés sous une forme les contenant tous deux en as3

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sociation ou sous une forme contenant les deux constituants actifs séparément, avec des indications ou instructions pour leurs administrations successives.

Les nouveaux sels et mélanges et leurs compositions faisant l'objet de l'invention peuvent être utilisés dans divers programmes posologiques, soit isolément, soit conjointement avec un ou plusieurs autres composés actifs.

Les compositions de l'invention sont illustrées sans être limitées par les exemples 1 à 3 ci-après. Des techniques expérimentales -typiques suivant lesquelles l'activité des sels, mélanges et compositions de l'invention peut être mise en évidence sont illustrées dans les exemples A à E.

Exemple 1

Solution ^ nébuliser

Nédocromil sodium (Constituant actif A)

0,5% p/v

Méthonitrate d'atropine (Constituant actif B)

0,2%

Eau purifiée, pharmacopée britannique pour faire

100%

Préparé par dissolution des constituants actifs A et B dans l'eau.

Exemple 2

Composition en ooudre sous pression

Nédocromil sodium {Constituant actif A) 0,5% p/p Bromure d'ipratropium (Constituant actif B) 0,2% Trioléate de sorbitan 0,5% Propulseur 114 39,2% Propulseur 12 58,8%

On disperse l'ester de sorbitan dans jusqu'à la moitié du propulseur 12 à -40°C sous agitation à l'aide d'un mélangeur à haute dispersion. On ajoute les constituants actifs à la dispersion résultante. On ajoute ensuite le reste du propulseur 12 à -50°C, suivi du propulseur 14 également refroidi à -50°C. On introduit les mélanges résultants ensuite dans de flacons sur lesquels on sertit ultérieurement des valves do-seuses.

Exemple 3

Composition en poudre non sous pression

Nédocromil sodium (Constituant actif A) 40% p/p

Bromure d'ipratropium (Constituant actif B) 10%

Lactose 50%

On mélange intimement les constituants actifs (granulométrie 0,01 à 10 um) et le lactose (granulométrie 30 à 80 um) et on les introduit ensuite dans des capsules de gélatine dure.

EXEMPLE A

Test d'anaphvlaxie pulmonaire passive chez le rat

On sensibilise passivement des femelles de rats (Charles River) d'un poids de 250 g en leur injectant par voie intraveineuse 0,5 ml d'antisérum à l'IgE de rat potentialisé actif contre Povalbumine.

On anesthésie les rats à la pentobarbitone sodique (70 mg/kg) par voie intraveineuse. On insère une canule dans la trachée et on ventile le rat au moyen d'une pompe respiratoire Palmer Miniature Ideal dans un système clos. On enregistre la pression à la trachée au moyen d'une dérivation latérale de la canule connectée à un transducteur de pression d'air différentielle (UPI, Pye Ether Ltd.). On règle le rythme respiratoire à 99 coups par minute avec une pression à la trachée de 6 cm d'eau.

On provoque la réaction chez les rats, 48 heures après la sensibilisation, avec de l'ovalbumine (25 mg/kg, voie intraveineuse) et on mesure, en pinçant la trachée, l'augmentation consécutive de la pression à la trachée exprimée en pourcentage du degré maximum possible de bronchoconstriction (APCB max).

On administre le constituant actif A et/ou le constituant actif B isolément ou en combinaison, par voie

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intraveineuse dans de la solution physiologique salée dans le délai de 1 à 5 minutes avant l'administration de l'antigène.

On soumet les résultats de l'administration des deux composés en combinaison à une analyse de va-riance pour une conception factorielle avec des mesures répétées dans chaque cellule. On exécute une transformation par les racines carrées avant l'analyse.

On examine plus en détail tout effet antagoniste ou synergique des deux composés en appliquant le procédé décrit par Berenbaum, Clin Exp Immunol, 28,1 (1977). Celui-ci consiste à calculer la grandeur:

7 _ IA] . CB! Z " IÂF]+ iBë]

où [A] est la dose de A dans la combinaison de A et B donnant un effet X. [B] est la dose de B dans la combinaison de A et B donnant un effet X. [Ae] est la dose de A isolément donnant un effet X.

[Be] est la dose de B isolément donnant un effet X.

Z < 1, A et B sont synergiques.

Z = 1, A et B sont additifs.

Z > 1, A et B sont antagonistes.

EXEMPLE B

Inhibition du dégagement du médiateur par les cellules bronchoalvéolaires Matériels

[3H]-S-Adénosyl-L-méthionine (500 mCi/millimole) et [32P]-orthophosphate (sans entraîneur) acquis chez Amersham International (Amersham, Buckinghamshire, Royaume-Uni), antisérum de mouton contre l'IgE de rat, antisérum de chèvre contre l'IgE humaine et sérum de chèvre normal des Miles Laboratories (Slough, Buckinghamshire, Royaume-Uni). On précipite le sérum de chèvre témoin et anti-lgE humaine avec du sulfate d'ammonium à 40% de saturation (Largman et al, Methods Enzymol (1981) 74:22) et, après dialyse, on ajuste la fraction des globulines au volume d'origine du sérum. On prépare l'antigène d'ascaris à partir du liquide pseudocoelomique d'Ascaris suum adulte par Chromatographie sur Sephadex G200 (Pharmacia, Milton Keynes, Buckinghamshire, Royaume-Uni), en appliquant le procédé d'Ambler et al, J Immunol Meth (1972), 1, 317.

Infection et lavaoe bronchoalvéolaire chez des macaoues

On utilise pour ces études un groupe de 20 singes Macaca arctoides d'un poids de 8-18 kg. On infecte les animaux au moyen d'A. suum et on conduit le lavage comme décrit dans Pritchard et al, Clin Exp Immunol, (1983), 54:469. On recueille le liquide de lavage dans des tubes héparinisés et on le conserve sur glace.

Traitement des cellules BAL

On filtre le liquide de lavage à travers un tamis en Nylon de 175 mm et on recueille les cellules par cen-trifugation (450 g pendant 5 minutes à 4°C). On lave les cellules et on les remet en suspension à la dilution de travail requise dans du tampon (Tyrode tamponné à l'HEPES 10 mM, de pH 7,4 contenant 1 mg/ml de gélatine et 5 unités/ml d'héparine). On exécute les comptages différentiels des cellules sur des préparations humides dans du colorant de Kimura (20). Lorsqu'il ne faut mesurer que le dégagement d'histami-ne, on provoque la réaction chez les cellules en triple en ajoutant 0,05 ml de cellules, à une densité de 105 mastocytes/ml, à 0,05 ml de tampon contenant l'agent de dégagement et le constituant B (par exemple 3 x 10-8-10-6 m) et du nédocromil sodium (3 x 10_6-10-4 M) isolément et en combinaison à 37°C. Après 20 minutes d'incubation à 37°C, on arrête le processus de dégagement par addition de 0,25 ml de tampon glacé exempt de Ca2+ et Mg2+, contenant de l'EDTA 2 mM. Après centrifugation (450 g pendant 5 minutes à 4°C) on recueille 0,2 ml de surnageant pour le dosage de l'histamine. Dans toutes les expériences d'inhibition, on choisit pour induire la réaction un niveau submaximal qui, d'après l'expérience de lavages antérieurs chez cet animal, fait se dégager 15 à 25% de l'histamine totale, mais pas plus de la moitié du dégagement maximum qui peut être atteint.

Mesure de l'histamine

On mesure l'histamine par le procédé isotopique double de Beaven et al, Clin Chim Acta, (1972), 37, 97 modifié comme décrit dans Pritchard et al.

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EXEMPLE C

Hvper-réactivité bronchique non spécifique chez l'asthmatique adulte

Des asthmatiques adultes ayant donné leur consentement informé ont parcipé à l'étude.

Après administration préalable des constituants A et B isolément ou en combinaison, on provoque la réaction due à l'histamine suivant le procédé de Cockcroft, Clin Allergy, (1977), 7, 235. On fait inhaler pendant 2 minutes à intervalles de 5 minutes, des concentrations de phosphate acide d'histamine qu'on double (0,03-8 mg/ml). On mesure le V.E.M.S. sur un spiromètre à coin sec Vitalograph avant, de même que 0,5 minute et 1,5 minute après chaque inhalation. On cesse d'exciter la réaction lorsque le V.E.M.S. a diminué de 20% ou davantage à partir de la mesure à la ligne de base. On établit les courbes de réponse log-dose et on mesure le PC20 par interpolation des deux derniers points.

EXEMPLE D

On a choisi pour cette étude des volontaires humains souffrant d'asthme allergique spécifique. Chez ces volontaires humains, une crise d'asthme succède normalement à une inhalation d'un antigène auquel l'intéressé est spécifiquement sensible. Le degré de la réaction asthmatique provoquée par ce procédé peut être mesuré par des examens répétés de la résistance des voies respiratoires.

On utilise un spiromètre convenablement conçu pour mesurer le volume expiratoire maximum par seconde (V.E.M.S.) et par conséquent les modifications de la résistance des voies respiratoires.

On mesure 5 minutes après administration du médicament les modifications du V.E.M.S. induites par le médicament.

On administre aux volontaires humains, 6 heures après administration du médicament, un antigène étalon et on mesure la baisse du V.E.M.S. 5 minutes après l'administration de l'antigène.

EXEMPLE E

Effet des constituants actifs A et B séparément et en combinaison pour atténuer la bronchoconstriction induite par l'adénosine monophosphate

On a choisi pour cette étude des volontaires bien portants atopiques. Avant l'administration du prétraitement, on mesure les valeurs à la ligne de base pour le volume expiratoire maximum par seconde (V.E.M.S.), le débit expiratoire partiel (D.E.P.) et le débit expiratoire maximum (D.E.M.). On effectue la mesure à au moins trois occasions ou jusqu'à ce que les lectures soient stables (variation de moins de 5%). A chaque occasion, on fait inhaler le prétraitement pendant 5 minutes au moyen d'un nébuliseur Wright (fonctionnant à un débit de 7 litres par minute) par la bouche pendant la respiration courante.

Avant de commencer à provoquer la réaction due à l'adénosine monophosphate (AMP), on mesure V.E.M.S., D.E.P. et D.E.M. Chaque jour de l'étude, on provoque la réaction due à l'AMP en administrant des doses d'AMP qu'on double, chacune étant inhalée pendant 2 minutes, soit au sortir d'un nébuliseur de Wright (fonctionnant à un débit de 6,5 litres par minute), soit au sortir d'un nébuliseur Acorn (fonctionnant au débit de 5,5 litres par minute) jusqu'à ce qu'il y ait une réduction de plus de 40% du D.E.P. Le nébuliseur choisi pour chaque sujet est le même tout au long de l'étude. On administre i'AMP en concentration de 1 mg/ml à 256 mg/ml, le diluant étant de la solution physiologique salée. On administre les doses successives à intervalles de 5 minutes. On mesure les débits expiratoires partiels à 0,5 et 2,5 minutes après chaque dose d'AMP. Par interpolation sur une courbe de réponse log-dose, on détermine la dose induisant une réduction de 40% (PD40) de D.E.P.

Les résultats rassemblés au tableau 1 sont ceux obtenus suivant le mode opératoire de l'exemple E chez quatre volontaires. Le constituant A est le nédocromil sodium administré à l'état de solution aqueuse à 0,5% p/v et le constituant B est le méthonitrate d'atropine administré à l'état de solution aqueuse à 0,2% p/v. La combinaison est une solution aqueuse contenant 0,5% p/v de nédocromil sodium et 0,2% p/v de méthonitrate d'atropine.

Tableau 1

Volontaire

PD40 (mg/ml) Constituant A

Constituant B

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Claims

Revendications

1. Produit pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend a) au moins un d'entre l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-

2,8-dicarboxyIique et ses sels pharmaceutiquement acceptables désigné ci-après comme constituant actif A, en association physique ou chimique avec b) au moins un agent anticholinergique désigné ci-après comme constituant actif B.

2. Produit pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'association est physique.

3. Produit pharmaceutique selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le constituant A est le nédocromil sodium.

4. Produit pharmaceutique selon les revendications 1 à 3, caractérisé en- ce que le constituant actif B est l'atropine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

5. Produit pharmaceutique selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le constituant actif B est le méthonitrate d'atropine.

6. Produit pharmaceutique selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le constituant actif B est le sulfate d'atropine.

7. Produit pharmaceutique selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le constituant actif B est le bromure d'ipratropium.

8. Produit pharmaceutique selon les revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le constituant actif B est le bromure d'oxitropium.

9. Produit pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'association est chimique.

10. Produit pharmaceutique selon les revendications 1 et 9, caractérisé en ce que l'association est un sel de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxyli-que avec un agent anticholinergique qui est basique ou est un cation, ou est capable de former un cation.

11. Produit pharmaceutique selon les revendications 1, 9 et 10, caractérisé en ce que l'agent anticholinergique est basique.

12. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel approprié de l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicarboxylique avec un sel approprié de l'agent anticholinergique.

13. Procédé de préparation d'un produit suivant les revendications 10 et 11, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 9-éthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranno-[3,2-g]quinoléine-2,8-dicar-boxylique avec la base libre de l'agent anticholinergique.

14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un produit suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est une solution aqueuse.

16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est une poudre.

17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que la poudre est sous forme de comprimé.

18. Composition pharmaceutique selon les revendications 16 et 17, caractérisée en ce que le produit est présent sous la forme de particules ayant un diamètre médian en masse de 0,01 à 10 um.

19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 caractérisée en ce que le produit est présent sous la forme de particules ayant un diamètre médian en masse de 2 à 6 (am.

20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce que le produit est présent sous la forme de particules ayant un diamètre médian en masse de 2 à 4 um.

21. Composition pharmaceutique selon les revendications 14 à 20, caractérisée en ce qu'elle contient 0,4 à 400 parties en poids de constituant actif A, mesuré en nédocromil sodium, par partie en poids de constituant actif B.

22. Composition pharmaceutique selon les revendications 14 à 20, caractérisée en ce qu'elle contient 1 à 200 parties en poids de constituants A, mesuré en nédocromil sodium, par partie en poids de constituant B.

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