CH660367A5 - 23-demycinosyldesmycosin-derivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 23-Demycinosyldesmycosin-Derivate der Formel I und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen sowie auf Verfahren zu deren Herstellung, wie in den Patentansprüchen 1 und 6 bis 9 definiert.
Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel I sind Salze von anorganischen Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate oder Phosphate und Salze von organischen Säuren, wie Acetate, Propionate, Tartrate, Citrate, Succinate, Malate, Aspartate oder Glutamate. Andere nichttoxische Salze können ebenfalls verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I weisen eine stärkere antibakterielle Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien auf als bisher bekannte macrolide Antibiotika wie Erythromycin und Tyolosin, und sie weisen ferner eine äquivalente antibakterielle Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien auf wie Erythromycin und können daher für klinische Verwendung nützlich sein. Die Antibiotika sind ferner nützlich als Futterzusatz und Wachstumsstimulantien.
Das Ausgangsmaterial der Formel III der erfindungsge-mässen Verfahren ist eine Verbindung der Formel II
CH
CHO
0 =
OH
CH:
=0
HO —
CH:
CH3
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'5
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in welcher Rs Wasserstoff oder Hydroxyl ist, wobei, wenn Rs Hydroxyl ist, die Hydroxylgruppen in den Stellungen 2' und 4' von 23-Demycinosyldesmycosin [Tetrahedron Letters, 4737 (1970)] geschützt sind, und wobei, falls Rs Wasserstoff ist, die Hydroxylgruppe in 2'-Stellung von 23-Demycinosyl-4'-deoxy-desmycosin [J. Antibiotics, 34 (10), 1374-1376 (1981), japanische nichtgeprüfte Offenlegungsschrift Nr. 57-28100] geschützt ist, nämlich 2',4'-Di-Ö-acyl-23-demycinosyIdesmy-cosin und 2'-0-Acyl-23-demycinosyl-4'-deoxydesmycosin, oder ein Acetalderivat davon, in welchem die Aldehydgruppe des Acylderivates dieser Verbindungen durch Acetalisierung geschützt ist.
Beispiele von Schutzgruppen sind niedere Alkanoyle, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl sowie halogenierte Acetyle, wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl und Trifluor-acetyl. Acetyl wird bevorzugt.
Die Einführung der Acetylgruppe kann durch Umsetzung des 23-Demycinosyldesmycosin-Derivates der Formel II mit Essigsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugte Beispiele von inerten organischen Lösungsmitteln sind Dichlormethan, Chloroform, Dichlor-äthan oder Aceton. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Zimmertemperatur und kann durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel (TLC) oder Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) verfolgt werden und beim Beobachten des Verschwindens der Verbindung der Formel II abgebrochen werden.
Das Reaktionsprodukt, nämlich das Acylderivat der Formel III'
CH-
CH0 R,0
0 =
ch;
oh ch;
■=0
ho
[iii']
ch:
(d.h. Verbindung III, in welcher Re -CHO bedeutet) kann aus dem Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichloräthan, Methylisobutylketon, Äthylacetat oder Butyl-acetat bei alkalischem pH von 8 bis 9,5 isoliert werden. Die weitere Reinigung kann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, aktiviertem Aluminiumoxid oder einem Adsorptionsharz mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol-Aceton oder Chloroform-Methanol durchgeführt werden.
Die Acetalisierung kann nach üblichen Acetalisierungs-verfahren für Acylderivate der Formel III' erfolgen, z.B.
durch Reaktion mit einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressig-säure, Trichloressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Isolierung des erhaltenen Acetalderivates, der Verbindung III, in welcher Rs die Gruppe bedeutet, aus dem Reaktionsgemisch kann auf dieselbe Weise erfolgen, wie die Isolierung des oben erwähnten Acylderivates III', und auch die weitere Reinigung kann nach demselben Verfahren erfolgen.
Der obige Schutz der Aldehydgruppe durch Acetalisierung kann auch erst nach Erhalt der weiter unten erwähnten Acetylthioverbindung der Formel X, in welcher Re -CHO bedeutet, erfolgen. Die Acetalisierungsreaktion kann nach demselben Verfahren erfolgen.
Die O-Alkylierung der Hydroxylgruppe in 23-Stellung in der Ausgangsverbindung der Formel III erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Alkylierungs-mittel der Formel VII' in Gegenwart einer Base.
Beispiele der oben erwähnten Alkylierungsmittel der Formel VII' sind Benzylhalogenide, ß-Phenyläthylhalogenide, Diphenylmethylhalogenide, Triphenylmethylhalogenide, a-Niederalkyl-phenylmethylhalogenide, a-Di-niederalkyl-phenylmethylhalogenide oder a-Niederalkyl-diphenylmethyl-halogenide. Beispiele der oben erwähnten niederen Alkyl-gruppe ist ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl. Das oben genannte Phenyl ist gegebenenfalls substituiert, z.B. durch 1 bis 3 Substituenten, wie Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen. Beispiele von Halogeniden sind Bromid und Chlorid.
Beispiele von Basen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kali-umcarbonat, sowie organische Basen, wie Triäthylamin oder 4-Dimethylaminopyridin.
Die O-Alkylierung kann in einem homogenen Lösungsmittel oder einem Zweiphasenlösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele von homogenen Lösungsmitteln sind nichtpolare Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform oder Dichloräthan. Beispiele von Zweiphasenlösungsmitteln ist eine Kombination der Benzolserien-Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, und wässeriges Alkali, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
In den obigen Reaktionen erfolgt die Reaktion in homogenen Lösungsmitteln mit Vorteil unter Erwärmen, und die Reaktion in Zweiphasenlösungsmitteln kann bei Zimmertemperatur erfolgen. Im letzteren Fall beschleunigt ein Zwischenphasenkatalysator, wie Tetrabutylammoniumhalogenid, die Reaktion. Die obige Verätherungsreaktion kann mittels TLC oder HPLC verfolgt werden, und die Reaktion kann abgebrochen werden, sobald das Verschwinden des Ausgangsmaterials der Formel III beobachtet wird.
Die O-Arylierung der Hydroxylgruppe in 23-Stellung der Ausganssubstanz der Formel III erfolgt, indem zuerst die Hydroxylgruppe in 23-Stellung der Verbindung der Formel III sulfonyliert wird und anschliessend die erhaltene Verbindung mit einem Phenol der Formel VI umgesetzt wird.
Die Sulfonylierung der Hydroxylgruppe in 23-Stellung der Verbindung der Formel III erfolgt durch Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Sulfonylhalogenid der Formel IV in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base. Beispiele von Sulfonylhalogeniden der Formel IV sind Benzolsulfonylhalogenide, Toluolsulfonylhalogenide, wie p-Toluolsulfonyl chlorid oder p-Toluolsulfonylbromid, Nitrobenzolsulfonylhalogenide, wie p-Nitrobenzolsufonyl-chlorid oder p-Nitrobenzolsulfonylbromid, und Brombenzol-sulfonylhalogenide, wie p-Brombenzolsulfonylbromid. Beispiele geeigneter Basen sind bekannte tertiäre organische
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Amine. Beispiele von organischen Lösungsmitteln sind Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Benzol, Tetra-hydrofuran und Dioxan, und Pyridin kann als Base benutzt werden. Die Sulfonylierung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden und wird abgebrochen, sobald das Verschwinden der Verbindung der Formel III durch TLC oder HPLC beobachtet wird. Die Isolierung und Reinigung der erhaltenen Sulfonylverbindung der Formel V kann nach demselben Verfahren erfolgen wie die Isolierung und Reinigung des oben beschriebenen Acylderivates der Formel III'.
Um die Verbindung der Formel VII durch Einführung der 23-O-Arylgruppe in die Sulfonylverbindung der Formel V zu erhalten, wird ein Phenol der Formel VI mit der Sulfonylverbindung der Formel V in Gegenwart eines Verätherungsbe-schleunigers umgesetzt.
Beispiele von Phenolen der Formel VI sind gegebenenfalls substituiertes Phenol, vorzugsweise der Formel
OH
in welcher R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro oder Di-niederalkyl-amino bedeuten, z.B. Phenol, p-(- oder 0-)-Cresol, 2,3-(2,4-, 2,5,2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Xylenol, p-(m- oder o-)-Äthylphenol, p-(m- oder o-)-Methoxyphenol, p-(m- oder o-)-Chlorphenol, p-(m- oder o-)-Bromphenol, 2,3-(2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)-Dichlorphenol, p-(m- oder o-)-Nitrophe-nol, p-(m- oder o-)-Dimethylaminophenol, p-(m- oder o-)-Diäthylaminophenol oder 2,6-Di-t-butyl-4-cresol.
Beispiele von Verätherungsbeschleunigern sind bekannte Alkylierungsmittel für Alkohole und Phenol, z.B. Fluorid-Aluminiumoxid, wie LiF-Aluminiumoxid, NaF-Aluminium-oxid, KF-Aluminiumoxid, CsF-Aluminiumoxid oder BuiNF-Aluminiumoxid [Bull. Chem. Soc. Japan 55,2504 bis 2507 (1982)].
Die O-Alkylierung kann in organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran erfolgen. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden und mittels TLC oder HPLC überwacht werden, und wird abgebrochen, sobald das Verschwinden der Sulfonylverbindung der Formel V beobachtet wird. Die Isolierung und Reinigung der erhaltenen Verbindung der Formel IX kann auf dieselbe Weise erfolgen, wie oben für das Acylderivat der Formel III' beschrieben.
Die Thioverätherung in 23-Stellung der Ausgangsverbindung der Formel III wird wie folgt durchgeführt. Die Ausgangsverbindung der Formel III wird in die oben erwähnte Sulfonylverbindung der Formel V umgewandelt, welche sodann mit Alkalimetall-Thiolacetat 23-acetylthioliert wird, um die Verbindung der Formel X
CH
N ( CH
R70
0 —
0 =-
CH;
OH
CH;
=0
CH;
zu erhalten, in welcher Ré, R? und Rs dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, und diese Verbindung wird mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII' umgesetzt. Oder die Sulfonylverbindung der Formel V wird mit einem Thiol der Formel VIII umgesetzt.
Die Reaktion der obigen Sulfonylverbindung der Formel V mit einem Thioessigsäurealkalimetallsalz wird in einem organischen Lösungsmittel unter Erwärmen durchgeführt. Beispiele von Thioessigsäurealkalimetallsalzen sind das Kalium- oder Natriumsalz von Thioessigsäure. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Dioxan. Die Reaktionstemperatur liegt beim Siedepunkt des jeweiligen organischen Lösungsmittels oder darunter und vorzugsweise zwischen 60 und 110 °C. Der Reaktionsverlauf kann mittels TLC oder HPLC verfolgt werden, und die Reaktion wird abgebrochen, sobald das Verschwinden der Sulfonylverbindung (V) beobachtet wird. Die Isolierung und Reinigung der erhaltenen Acethylthioverbindung der Formel X kann auf dieselbe Weise erfolgen wie diejenige der Acylderi-vate der Formel III.
Die 23-substituierte Thiolierung der Acetylthioverbindung der Formel VI mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII' kann in einem üblichen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele von Alkylierungsmitteln sind oben bereits angegeben. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind Aceton und Benzol. Beispiele von Basen sind Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat oder N atriumcarbonat.
In der obigen Reaktion werden vorteilhafte Resultate erhalten, wenn ein Kronäther (crown ether) als Metallkationenakzeptor zugesetzt wird. Der Reaktionsverlauf kann durch TLC oder HPLC verfolgt werden, und die Reaktion wird unterbrochen, sobald das Verschwinden der Acetylthioverbindung der Formel VI beobachtet wird. Das Reaktionsprodukt der Formel IX kann auf dieselbe Weise wie das Acylderivat der Formel III' isoliert und gereinigt werden. Auch kann die 23-substituierte Thiolverbindung der Formel IX durch Umsetzung der Sulfonylverbindung der Formel V mit einem Thiol der Formel VIII erhalten werden.
Beispiele von Thiolen der Formel VIII sind Thiophenol und substituierte Thiophenole, in welchen der Benzolring durch beispielsweise 1 bis 3 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-oder Halogengruppen substituiert ist.
Die obige Reaktion wird mit Vorteil in einem üblichen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele organischer Lösungsmittel sind Acetonitril, Aceton oder wässriges Aceton. Beispiele von Basen sind Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbo-
5
10
15
20
25
30
55
40
45
50
55
bO
b5
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8
nat oder Kaliumhydrogencarbonat, und Alkalimetallcarbo-nate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion verläuft bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen. Der Reaktionsverlauf kann durch TLC oder HPLC verfolgt werden, und die Reaktion wird abgebrochen, sobald das Verschwinden der Sulfonylverbindung der Formel V beobachtet wird. Die Isolierung des Produktes der Formel IX kann auf dieselbe Weise wie oben erfolgen.
Die Entfernung der Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe in den Stellungen 2' und 4' oder der Stellung 2' im Reaktionsprodukt der Formel IX kann durch Erwärmen in einem niederen Alkohol, welcher gegebenenfalls Wasser enthält, durchgeführt werden. Beispiele von geeignetem niederen Alkohol sind Methanol und Äthanol, wobei Methanol bevorzugt wird. Die obige Reaktion kann durch TLC oder HPLC verfolgt werden und wird unterbrochen, sobald das Verschwinden der Verbindung der Formel IX beobachtet wird.
Die Isolierung des Reaktionsproduktes kann durch Abde-stillieren des niederen Alkohols und Extrahieren unter alkalischem pH von 8 bis 9,5 mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Methylisobutylketon, Äthylacetat oder Butylacetat erfolgen.
5 Das obige Reaktionsprodukt kann, falls die Aldehydgruppe durch Acetal geschützt ist, durch Hydrolysieren mit angesäuertem Wasser deacetalisiert werden. Das Reaktionsprodukt kann auf dieselbe Weise wie oben beschrieben isoliert werden.
io Die Entfernung der Acetalschutzgruppe kann gegebenenfalls durchgeführt werden, bevor die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe entfernt wird.
Das derart erhaltene Produkt der Formel I kann mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel,
15 aktiviertem Aluminiumoxid oder Adsorptionsharz gereinigt werden.
Die minimale hemmende Konzentration (MIC) von erfin-dungsgemässen Verbindungen der Formel I sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
TABELLE I (1) MIC (mcg/ml)
Verbindung Testorganismus
~ A- R|
-°ö
-Ob'
-o-Qrcß.
C£
f<2
OH
OH
OH
OH
OH
OH
Scophylococcus cureus ATCC 6538P -» cureus MS353 .. aureus MS353 C36 » aureus MS353 AO * « aureus 0Ì19 " « cureus 0127 " •• epldermldis sp-al-1 Streptococcus pyogenes N.Y.5 h pyogenes 1022 " « ' faecalis 1501 h cgclacclce 1020 Sorcina lutea ATCC 93<il Mlcrococcus f lavus. ATCC 10240 Corynebacteriura diphtherice P.Y.8 Bacillus subtllls ATCC 6633 Escherichia coli NIHJ-JC2
» coli B Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 ■ Salmonella typhosa l!90i h enter 11 idi s Gaertner Shigella flexineri type 3a
.. sonne: E33 Proteus vulgaris 0X19 Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa IAM 1095
ë 0.05 â 0.05 â 0.05 50 100 100
é 0.05 ^ 0.05
50 S 0,05 S 0.05 â 0.05 S 0.05 S 0.05 • è C.05 50 25
l.G 100 100 6,3 50
12.5
25 50
0.2 0.2 0.2 50 50 50 ^ 0.05 S 0.05 25 0.1 S 0.05 S. 0..05 S 0.05 ë 0.05
0.1 100 50 6.3 >100 >100 50
> 100
25 100
> 100
O.'l 0.T
0.4 25 25 25 0.2 0.1 12.5 0.1 0.1 S." 0.05 S 0.05 â 0.05
o.tl
> 100
> 100
'• 6.3
> 100
> 100 >.100 .
> 100 ' '100
>'100 ^ 100
0.1 0.1 ë 0.05 25 50 25 S 0.05 Si 0.05 12.5 0.1 2=0.05 • â 0.05 S. 0.05 S 0.05 0.1 50 50 3.1 >100 >100 6.3 50 12.5 50 > 1C0
0.1 0.2 0.2 25 25 25 . 0.1 ë 0.05 12.5 0.2 S 0.05 è 0.05 ê0.05 ëO.C5 0.2 100 25 3.1
> 100
> 100
12.5 100
• 25 50
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0.2 0.2 C.l 12.5 25 12.5 S 0.05 £ 0.05 6.3 0.1 S 0.05 S 0.05 S C.05 S C.05 0.1
> ICO
> 100
3.1
> 100
> 1C0 25
> 100 25 25
> 100
* makrolid resistente Bakterien
A-Gruppe (klinische Isolate von Erythromycin, Oleandomy-cin und 16gliedrigen, gegen makrolide Antibiotika resistente Stämme).
9
TABELLE I (2)
660 367
Verbindung
-A-Ri
•»Q
NOj
'"■Q ru
EM
TS
Testorganismus fr*
OH
OH-
OH
Staphylococcus aureus ATCC 6538P
0.2
0,1
0.-0
0.4
0.8
.. cureus MS353
0.2
0.1
O.'l
0.4
0.8
« aureus MS353 C36
0.1
0.1
•0.4
o.*i
0.4
« aureus.MS353 AO ".
100
100
25
> 100
> 100
« oureus 0119 "
> 100
> 100
50
> 1C0
> 100
h aureus 0127 *
> 100
1C0
25
> 1C0
> 100
« • epidermldis sp-al-1
SO,05
= 0,C3
0.2
0.2
0.4
Streptococcus pyogenes N..Y..5
SO.05
SO.05
0.1
S 0.05
0.1
» pyogenes 1022 •
100
50
12.5
> 100
> 100
« faecolis 1501
0.2
0.1
0.2
0.2
0.8
« agclactlae 1020
SO.05
SO.05
0.1
S 0.05
0.2
Sorcina lutea ATCC 9311
SO.05
S0.C5
0.1
S 0.05
SO.05
Mjcrococcus flavus ATCC 10240
SO, 05
SO.05
0.1
0.1
SO.05
Corynebocterlum dlphtherlae P.Y'.'fl
SO. 05
SO. CS
S 0.05
S 0.05
S 0.05
Bacillus subtil Iis ATCC G533
0.2
in o o
Vii
0.2
0.1
0.2
Escherichia coli IUIIJ-JC2
> 100
Ì 00
> 100
100
> 100
« coli B'
100
50
V
o o
> 100
■> 100
Klebsiella pneuraonloe ATCC 10031
3.1
J.6
3.1
6.3
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Salmonella typhosa 11901
> 100
100
ä 100
100
>.100
« enteri tidls Gaertner
>'100
> 100
> 100
1C0
> 100
Shigella flexlneri type 3o
50
12.5
50
12.5
50
.. sonne 1 E33
O o
A
100
•> 100
100
> 100
Proteus vulgoris 0X19
50
25
25
50
> 100
Serratia morcesccns
>.100
50
O
o
A
100
> 100
Pseudomonas deruglnosa IAH 1095
•> 100
50
> 100
100
> 100
EM : Erythromycin
TS : Tylosin
TABELLE I (3)
Verbindung
-S-CUzCòHt
-S-(CH4C6HJ
-S-çn C«Hr CH,
• -S-CsHj.
- O-CHtOHj
-0-C(CtHt13
Testorganismus
)<2
OH
OH
OH
oh
OH
OH
EM
TS
Staphylococcus oureus ATCC 6538P
A 0.05
0.1
0.2
0.1
ÈO.ûÇ
1.4
0.1
0.8
» cureus MS353
S 0.05
0.1
0.2'
0.1
éO.ûÇ
1. 6
0.1
0.8
aureus MS353A0 ■. aureus olii*
epidermidi s sp-al-1
50 é 0.05
50 Ê 0.05
25 S 0.05
25 ë 0.05
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1 o o sa oç-
6.3
îr 1. «
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> 100
0.4
Streptococcus pyogenes N.Y.5
S 0.05
S0,05
S 0.05
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S 0.05
0.1
pyogenes 1022*
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25
25
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» faecolis 1501
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S 0.05
S 0.05
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£- o OS
1. C
S 0.05
0.4
Sorcino Lutea ATCC 93W
S 0.05
S 0.05
0.05
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0.9-
S 0.05
S 0.05
Corynebocterium dlphtherlae P.Y.8
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Ê 0.05
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loci 1 lus subtil 1s ATCC 6633
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Escherichia col! NIHJ-JC2
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Salmonella typhosa H901
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Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
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Pseudomonas qerunlnosa IAH 1095
100
> 100
> 100
100
5°
7IOO
100
> 10c
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Das folgende Referenzbeispiel und die Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Sofern nicht anderes spezifiziert, sind die in den Beispielen angegebenen Rf-Werte durch Dünnschichtchromatographie mit den folgenden Trägern und Entwicklern gemessen:
Träger: Merck DC-Fertigplatten-Kieselgel 6OF254, Artikel 5715
Entwickler:
a : Benzol .'Aceton (3:1)
b: Benzol:Aceton (5:1)
c: Chloroform:Methanolkonzentriertes Ammoniumhydroxid (150:10:1)
d: Chloroform .'Methanol konzentriertes Ammoniumhydroxid (100:10:1)
Referenzbeispiel
2',44-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin
Essigsäureanhydrid (16,73 ml, 5facher molarer Über-schuss) wurde zu 23-Demycinosyldesmycosin (21,21 g, 35,5 mM) gelöst in Dichlormethan (106 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte wässerige Ammoniumhydroxidlösung (400 ml) gegossen und mit Chloroform (300 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde wieder mit Chloroform (300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 2',42-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin (24,0 g, Ausbeute: 99,3%) zu erhalten.
TLC: Rfc = 0,13, Rfa = 0,32.
Beispiel 1
23-0-Benzyl-23-demycinosyldesmycosin
Benzol (5 ml), welches 50%ige Natriumhydroxidlösung (0,176 ml, 5facher molarer Überschuss) enthielt, wurde zu 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin (300 mg, 0,4399 mM) zugesetzt. Tetrabutylammoniumbromid (7,1 mg, 0,05 äquimolar) und anschliessend Benzylbromid (0,262 ml, 5facher molarer Überschuss) wurden zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1 Stunde stark gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen und das Ganze geschüttelt. Die Benzolschicht wurde durch ein Whatman-1-PS-Filterpapier hindurchgeleitet und im Vakuum konzentriert, wobei ein schwachgelbes öliges Material (0,44 g) erhalten wurde, welches durch präparative Silicagel-Dünnschichtchromatographie (20 x 20 cm, 2 Platten, Merck-Artikel 5717) unter Verwendung von Benzol:Aceton (3:1) gereinigt wurde. Das Band mit Rfa = 0,65 wurde abgekratzt und mit Chloroform :Methanol (3:1) extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum konzentriert, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-benzyl-23-demycinosyldesmycosin (37 mg) zu erhalten, welches in Methanol (5 ml) gelöst und während 19 Stunden auf 55 °C erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Verdünnte wässerige Ammoniumhydroxidlösung wurde zum Rückstand zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde durch ein Whatman-1-PS-Filter filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei schaumiges 23-0-Benzyl-23-demy-cinosyldesmycosin (33 mg, Ausbeute: 10,9%) erhalten wurde. TLC: Rfd = 0,32
NMR (FX-100, CDCb) Sppm; 1,81 (s, 3H, C12-CH3), 2,50
3,52 (d, 2H 23-CH2-), 4,26 (d, IH, H-l'), 4,50 (s, 2H, CH2C6H5), 5,00 (d, t, 1H, His), 5,88 (d, 1H, Hu), 6,27 (d, 1H, Hu), 7,32 (s, 5H, Phenyl), 7,32 (d, IH, Hu), 9,69 (s, 1H, CHO) MS (Cl-Isobutan); 688 (NG+), 670 (MHM8), 192,174, 108.
Beispiel 2
23-0-Triphenylmethyl-23-demycinosyldesmycosin
Trockenes Dichlormethan (10 ml) und 4-Dimethylamino-1-triphenylmethyl-pyridiniumchlorid [Tetrahedron Letters, 22 (16), 1491 bis 1494 (1981)] (235 mg, 2facher molarer Überschuss) wurde zu 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmyco-sin (200 mg, 0,2934 mM) zugesetzt und das Gemisch während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Wässerige Ammoniumhydroxidlösung wurde sodann zum Reaktionsgemisch zugesetzt, um die wässerige Schicht auf pH 8 bis 9 einzustellen, und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde durch ein Whatman-l-PS-Filter filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei das Produkt (0,55 g) erhalten wurde, welches durch präparative Silicagel-Dünnschichtchro-matographie (20 x 20 cm, 2 Platten, Merck-Artikel 5717) unter Verwendung von Benzol :Aceton (3:1) gereinigt wurde. Das Band mit Rfa = 0,63 wurde gesammelt und mit Chloroform: Methanol (3:1) extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert, um weisses schaumiges 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-triphenylme-thyl-23-demycinosyldesmycosin (183 mg) zu erhalten, welches in Methanol (5 ml) gelöst und während 4 Stunden auf 55 °C erwärmt wurde. Das Reaktionsprodukt wurde im Vakuum eingeengt und verdünnte wässerige Ammoniumhydroxidlösung zum Rückstand zugesetzt, worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformschicht wurde durch ein Whatman-l-PS-Filter filtriert und im Vakuum konzentriert, um weisses schaumiges 23-O-Triphenylmethyl-23-demycinosyldesmycosin (154 mg, Ausbeute: 62,4%) zu erhalten.
TLC :Rfd = 0,36
NMR (FX-100, CDCb) ôppm; 1,80 (s, 3H, CC12-CH3), 2,50 (s, 6H, - CH,,
N-^chJ),
4,27 (d, 1H, H-l'), 5,03 (d, t, 1H, H-l5), 6,05 (d, 1H, H-l3), 6,29 (d, 1 H, H-10), 7,2 bis 7,5 (m, 15H, 7 I = N x 3), 9,71 (s, 1H, CHO)
MS: 840 (NH+), 822, 243,192, 174.
Beispiel 3
2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal
Trifluoressigsäure (3 ml) wurde unter Eiskühlung zu 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin (4,23 g), gelöst in Methanol (27 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 7%iger wässerige Ammoniumhydroxidlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, durch ein Whatman-1-PS-Filterpapier filtriert und im Vakuum konzentriert, um schaumiges 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (3,96 g) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,35, Rfb = 0,15
Beispiel 4
2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyl-23-0-(p-nitrobenzol-sulfo-nyl)-desmycosin-dimethylacetal
Para-nitrobenzolsulfonylchlorid (910 mg, 1,5 äquimolar) wurde zu 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin-dime-thylacetal (2 g, 2,748 mM), gelöst in Pyridin (10 ml) zugesetzt und während 1 Stunde gerührt. Weiteres p-Nitrobenzolsulfo-nylchlorid (300 mg) wurde sodann zugesetzt und weiter während 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte 7%ige wässerige Ammoniumhydroxidlösung, welche mit Natriumchlorid gesättigt war, gegossen. Der orange gefärbte Niederschlag wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, durch ein Whatman-1-PS-Fil-terpapier filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silicagel (25 g, Merck-Artikel
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7743) geführt und mit Benzol :Aceton (5:1) eluiert. Die Fraktionen mit Rfb = 0,38 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, und schaumiges 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyl-23-0-(p-nitrobenzoIsulfonyl)-desmycosin-dimethylacetal (1,41 g) zu erhalten.
Beispiel 5
23 -0-(p-Tolyl)-23 -demycinosyl desmy cosin
KF-AI2O3 (900 mg, lOfacher molarer Überschuss) und p-Cresol (314 pl, 5facher molarer Überschuss) wurden zu 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyl-23-0-(p-nitrobenzolsulfo-nyl)-desmycosin-dimethylacetal (547,2 mg, 0,6 mM), gelöst in Acetonitril (5 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während einem Tag gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgenutscht und das Aluminiumoxid auf dem Filterpapier vollständig mit Diäthyläther ausgewaschen, worauf das Filtrat im Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand (753,3 mg) wurde auf eine Säule aus Silicagel (Merck-Artikel 7734,30 g) gebracht und mit Benzol : Aceton (20:1 bis 10:1) eluiert. Fraktionen mit Rfa = 0,55 wurden gesammelt und im Vakuum konzentriert, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-(p-tolyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (369,2 mg) zu erhalten.
Das Produkt, gelöst in Methanol (5 ml) wurde während 6 Stunden auf 55 °C erwärmt, um die 2',4'-Di-0-acetylgruppe zu entfernen, und das Reaktionsgemisch wurde sodann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand, gelöst in 90%iger Tri-fluoressigsäure (2 ml) unter Eiskühlung, wurde während 15 Minuten gerührt, um das Dimethylacetal zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in Wasser gegossen, der pH durch Zusatz von wässeriger Ammoniumhydroxidlösung auf 8 bis 9 eingestellt und das Gemisch sodann dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft, um rohes 23-0-(p-Tolyl)-23-demycinosyldesmyco-sin (270,8 mg) zu erhalten. Das Produkt wurde auf eine Säule aus Silicagel (12 g, Merck-Artikel 7734) gebracht und mit Chloroform:Methanol (100:1 bis 10:1) eluiert. Die Fraktionen mit Rfc = 0,48 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trok-kene verdampft, um 23-0-(p-Tolyl)-23-demycinosyldesmyco-sin (89,8 mg) zu erhalten.
TLC: Rfc = 0,48
NMR (FX-100, CDCb) 5ppm; 1,83 (s, 3H, C12-CH3), 2,28 (s, 3H, -QH4-CH3), 2,51 (s, 6H, (CH3)2N-), 4,01 (d, 2H, H-23), 4,26 (d, 1H, H-l'), 5,16 (d, t, 1H, H-l5), 5,94 (d, IH, H-13), 6,29 (d, IH, H-10), 6,77 (d, 2H, p-Tolyl, 2,6-Proton), 7,08 (d, 2H, p-Tolyl, 3,5-Proton), 7,33 (d, 1H, H-l 1), 9,70 (s, 1H, -CHO)
MS (Cl); 688 (MH+), 670 (MH+-18), 192, 174.
Beispiel 6
23-0-Phenyl-23-demycinosyldesmycosin
KF-AI2O3 (900 mg, lOfacher molarer Überschuss) und Phenol (282 mg, 5facher molarer Überschuss) wurden zu 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyl-23-0-(p-nitrobenzolsulfo-nyl)-desmycosin-dimethylacetal (547,2 mg, 0,6 mM), gelöst in Acetonitril (5 ml) zugesetzt, und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1 Tag gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgenutscht und das auf dem Filterpapier befindliche Aluminiumoxid mit Diäthyläther gut gewaschen, worauf das Filtrat im Vakuum zur Trockene verdampft wurde. Der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silicagel (30 g, Merck-Artikel 7734) gegeben und mit BenzoLAceton (20:1 bis 10:1) eluiert. Die Fraktionen mit Rfa = 0,45 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-phenyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (337,1 mg) zu erhalten, welches in Methanol (5 ml) gelöst wurde. Die
Lösung wurde während 6 Stunden auf 55 C erwärmt und anschliessend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 90%iger Trifluoressigsäure (2 ml) unter Eiskühlung gelöst und die Lösung während 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das pH der wässerigen Schicht durch Zusatz von wässeriger Ammoniumhvdroxidlö-sung auf 8 bis 9 eingestellt und das Gemisch sodann dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silicagel (12 g, Merck-Artikel 9385) gegeben und durch Flush-Chromatographie mit Chloroform:Methanol (300:1 bis 200:1) eluiert. Die Fraktionen mit Rfc = 0,44 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 23-O-Phe-nyl-23-demycinosyldesmycosin (162,8 mg, Ausbeute: 39,5%) zu erhalten.
TLC: Rfc = 0,44
NMR (FX-100, CDCb) Sppm; 1,84 (s,3H, 12-CHs), 2,51 (s, (CH3)2N-), 1,05 (d, H-23), 4,26 (d, H-l'), 5,16 (d. t, H-15), 5,94 (d, H-13), 6,29 (d, H-10), 6,8 bis 7,1 (m, Phenyl, 3,4,5-Pro-ton), 7,2 bis 7,4 (m, Phenyl, 2,6-Proton, H-l ), 9,70 (s, CHO)
MS (Cl): 674 (MH+), 656, 192, 174.
Beispiel 7
23-0-(m-Nitrophenyl)-23-demycinosyldesmycosin
In Beispiel 5 wurde p-Cresol (314 ul) durch m-Nitrophe-nyl (418 mg) ersetzt und die Reaktion während 2 Tagen durchgeführt, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-(m-nitrophenyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (426,9 mg) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,47
Das Produkt wurde nach der Methode von Beispiel 5 behandelt unter Entfernung der 2',4'-Di-0-acetylgruppe, Entfernung der Dimethylacetalgruppe und Reinigung, um 23-0-(m-Nitrophenyl)-23-demycinosyldesmycosin (263,9 mg, Ausbeute: 28,5%) zu erhalten.
TLC: Rfc = 0,47
NMR (FX-100, CDCb) ôppm; 1,86 (s), 2,55 (s), 4,13 (d), 4,27 (d), 5,16 (d, t), 5,94 (d), 6,32 (d), 7,27 (d, t, 1H, m-Nitro-phenyl-6-proton), 7,32 (d), 7,46 (t, 1 H, m-Nitrophenyl-5-pro-ton), 7,71 (m-Nitrophenyl-2-proton), 7,86 (d, t, 1H, m-Nitro-phenyl-4-proton, 9,70 (s)
MS (Cl): 719 (MH+), 702, 580 (MH+- m-Nitrophenol), 192, 174, 140 (m-Nitrophenol+1).
Beispiel 8
23-0-(p-Methoxyphenyl)-23-demycinosyldesmycosin
In Beispiel 5 wurde p-Cresol (314 ul) durch p-Methoxy-phenol (373 mg) ersetzt, um 2',4'-Di-Ò-acetyl-23-0-(p-methoxyphenyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (283,3 mg) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,46
Das Produkt wurde gemäss der in Beispiel 5 beschriebenen Methode behandelt unter Entfernung der 2',4'-Di-0-ace-tylgruppe und der Dimethylacetalgruppe, um rohes 23-0-(p-Methoxyphenyl)-23-demycinosyldesmycosin zu erhalten, welches unter Verwendung von präparativer Silicagel-Dünn-schichtchromatographie (Merck-Artikel 5717, 20 x 20 cm, 2 Platten) unter Eluierung mit Chloroform:Methanolkonzentrierter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung (150:10:1) gereinigt wurde. Die Fraktionen mit Rfc = 0,47 wurden abgekratzt und mit Chloroform'.Methanol ( 1:1 ) eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum zur Trockene verdampft, um die gereinigte Substanz (77,8 mg) zu erhalten.
TLC: Rfc = 0,47
NMR (FX-100, CDCb) 5ppm; 1,83 (s), 2,57 (s), 3,77 (s, 3H, CH3 O-C6H4-), 3,99 (d), 4,27 (d), 5,13 (d, t), 5,95 (d), 6,29 (d), 6,82 (s, 4H, p-Methoxyphenyl, 2,3,5,6-Proton), 7,33 (d).
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55
40
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50
55
bO
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12
9,69 (s)
MS (Cl); 704 (MH+), 686 (MHM8), 192,174,125 (p-Methoxyphenyl +1).
Beispiel 9
23-0-(p-Chlorphenyl)-23-demycinosyldesmycosin
In Beispiel 5 wurde p-Cresol (314 jxl) durch p-Chlorphe-nyl (387 mg) ersetzt, um 2'j4'-Di-0-acetyl-23-0-(p-chlorphe-nyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetaI (382,9 mg) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,55
Die Substanz wurde in Methanol (5 ml) gelöst und während 6 Stunden bei 55 °C erhitzt, um die 2',4'-Di-0-acetyl-gruppe zu entfernen, und anschliessend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand, gelöst in 90%iger Trifluoressigsäure (2 ml) unter Eiskühlung wurde während 15 Minuten erhitzt, um das Dimethylacetal zu entfernen. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen, das pH der wässerigen Schicht mit wässerigem Ammoniumhydroxid auf 8 bis 9 eingestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum zur Trockene verdampft, um 23-0-(p-Chlorphe-nyl)-23-demycinosyldesmycosin (298,8 mg, Ausbeute: 39,5%) zu ergeben.
TLC: Rfc = 0,48
NMR (FX-100, CDCh) Sppm; 1,83 (s), 2,50 (s), 4,01 (d), 4,26 (d), 5,09 (d, t), 5,92 (d), 6,30 (d), 6,81 (d, 2H, p-Chlorphe-nyl, 2,6-Proto), 7,24 (d, 2H, p-Chlorphenyl, 3,5-Proto), 7,31 (d), 9,69 (s)
MS (Cl; 710,708 (MH+), 692, 690 (MH+-18), 192,174. Beispiel 10
23-0-(m-Diäthylaminophenyl)-23-demycinosyldesmycosin
In Beispiel 5 wurde p-Cresol (314 jil) durch m-Diäthyl-aminophenol (496 mg) ersetzt, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-Ó-(m-diäthylaminophenyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (354,7 mg) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,39
Die erhaltene Substanz wurde wie in Beispiel 9 beschrieben weiterbehandelt unter Entfernung der 2',4'-Di-0-acetyl-gruppe und des Dimethylacetals, um 23-0-(m-Diäthylamino-phenyI)-23-demycinosyldesmycosin zu erhalten. Ausbeute: 35,7%.
TLC: Rfc = 0,51
NMR (FX-100, CDCh) 8ppm; 1,84 (s), 2,51 (s), 3,33 (q, 4H -N (CH2CH3», 4,02 (d), 4,27 (d), 5,16 (d, t), 5,98 (d), 6,06 bis 6,31 (m, 3H, Phenyl-2,4,6-Proton), 7,10 (t, 1H, Phenyl-5-proto), 7,34 (d), 9,69 (s)
MS (Cl); 745 (MH+), 727 (NGM8), 192,174.
Beispiel 11
23-0-(p-Äthylphenyl)-23-demycinosyIdesmycosin
In Beispiel 5 wurde p-Cresol (314 jj.1) durch p-Äthylphe-nol (367 mg) ersetzt, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-(-äthylphenyl) -23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (368,3 mg) zu erhalten.
TLC: Rfa=0,49
Die obige Verbindung wurde wie in Beispiel 5 beschrieben weiterbehandelt unter Entfernung der 2',4'-Di-0-acetyl-gruppe und des Dimethylacetals, um 23-0-(p-Äthylphenyl)-23-demycinosyldesmycosin (217,2 mg) zu erhalten.
TLC: Rfc=0,50
NMR (FX-100, CDCh) Sppm; 1,2 bis 1,3 (m, 3H, -CH2CH3), 1,84 (s), 2,54 (s), 2,4 bis 2,6 (m, 2H, -CH2CH3), 4,02 (d), 4,27 (d), 5,16 (d, t), 6,29 (d), 6,80 (d, 2H, Phenyl-2,6-proton), 7,12 (d, 2H, Phenyl-3,5-Proton), 7,32 (d), 9,70 (s)
MS (Cl); 703 (MH+), 684 (MHM8), 192, 174.
Beispiel 12
23-0-(p-Bromphenyl)-23-demycinosyldesmycosin
In Beispiel 5 wurde p-Cresol (314 jo.1) durch p-Bromphe-nol (519 mg) ersetzt, um 2',4'-Di-Ò-acetyl-23-0-(p-bromphe-nyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (406,8 mg) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,40
Das obige Produkt wurde wie in Beispiel 9 beschrieben weiterbehandelt unter Entfernung der 2',4'-Di-0-acetyl-gruppe und des Dimethylacetals, um 23-0-(p-Bromphenyl)-23-demycinosyldesmycosin zu erhalten. Ausbeute: 41,0%. TLC: Rfc = 0,50
NMR (FX-100, CDCh) Sppm: 1,84 (s), 2,51, (s), 4,01 (d) 4,26 (d), 5,10 (d, t), 5,92 (d),.6,30 (d), 6,76 (d, t, 2H, Phenyl-2,6-proton), 7,32 (d), 7,38 (d, t, 2H, Phenyi-3,5-proton), 9,70
(s)
MS (Cl): 754,752 (MH+), 736,734 (BG+-18), 192, 174. Beispiel 13
23-0-(2,4-Dichlorphenyl)-23-demycinosyldesmycosin
In Beispiel 5 wurde p-Cresol (314 pi) durch 2,4-Dichlor-phenol (389 mg) ersetzt, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-(2,4-dichlorphenyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethylace-tal (449,5 mg) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,43
Das obige Produkt wurde nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode gereinigt unter Entfernung der 2',4'-Di-0-acetylgruppe und des Dimethylacetals, um 23-0-(2,4-Dichlorphenyl)-23-demycinosyldesmycosin (293,6 mg, Ausbeute: 37,0%) zu erhalten.
TLC: Rfc = 0,51
NMR (FX-100, CDCh) Sppm: 1,86 (s), 2,51 (s), 4,07 (d), 4,26 (d), 5,16 (d, t), 5,92 (d), 6,30 (d), 6,80 (d, 1H, Phenyl-6-proton), 7,18 (d, d, 1H, Phenyl-5-proton), 7,32 (d), 7,37 (d, 1H, Phenyl-3-proton), 8,70 (s)
MS (Cl): 746, 744, 742, (MH+), 728,724 (MH+-18), 192, 174.
Beispiel 14
23-0-(2,6-Di-t-butyl-4-tolyl)-23-demycinosyldesmycosin
In Beispiel 5 wurde p-Cresol (314 ul) durch 2,6-t-Butyl-4-cresol (661 mg) ersetzt, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-0-(2,6-di-t-butyl-4-tolyl)-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (166,8 mg) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,48
Das obige Produkt wurde nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode weiterbehandelt unter Entfernung der 2',4'-Di-0-acetylgruppe und des Dimethylacetals, um rohes 23-0-(2,6-Di-t-butyl-4-tolyl)-23-demycinosyldesmycosin (123,6 mg) zu erhalten, welches durch präparative Silicagel-Dünnschichtchromatographie wie in Beispiel 8 beschrieben gereinigt wurde, um das gereinigte Produkt (70,1 mg) zu erhalten.
TLC: Rfc = 0,56
NMR (FX-100, CDCh) Sppm; 1,39 (s, 18H, t-Butyl x 2), 1,89 (s) 2,27 (s, 3H, CHs-CoH«-), 2,57 (s), 4,28 (d), 4,90 (d, t), 5,88 (d), 6,28 (d), 7,03 (s, 2H, Phenyl-3,5-proton), 7,34 (d), 9,7p (s)
MS (Cl): 800 (MH+), 782 (MHM8), 220 (2,6-t-ButyI-4-cresol), 192,174.
Beispiel 15
2/,4/-Di-0-acetyl-23-demycinosyl-23-0-tosyldesmycosin 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin (6,03 g, 8,35 mM) und p-Toluolsulfonylchlorid (2,53 g, 1,5 äquimolar) wurden in Pyridin (3,0 ml) gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in Wasser (600 ml) eingetropft, welches
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mit 7%iger wässriger Ammoniumhydroxidlösung auf pH 9 bis 10 eingestellt wurde, das Gemisch gerührt und die überstehende Lösung abdekantiert, worauf der Rückstand in Chloroform (500 ml) gelöst wurde. Wasser (500 ml) wurde zur Chloroformlösung zugesetzt, das pH mit 1 N HCl auf 2 eingestellt, das Gemisch gewaschen und weiterhin zweimal mit Wasser (50 ml), 7%iger wässeriger Ammoniumhydroxidlösung und dreimal mit Wasser (300 ml) in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abdestilliert, wobei ein schwach-gelber schaumiger Feststoff 2',4'-Di-0-acetyl-23 -demycinosyl-23 -O-tosyldesmycosin (5,92 g) erhalten wurde.
TLC :Rfb = 0,38
Beispiel 16
2',4'-Di-0-acetyl-23-acetylthio-23-demycinosyl-23-deoxydes-mycosin
2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyl-23-0-tosyldesmycosin (2,585 g, 3,088 mM) und Kaliumthioacetat (422 mg, 1,2 äquimolar) wurden in Dimethylformamid (15 ml) gelöst und die Lösung bei 70 °C während 80 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 7%iger wässeriger Ammoniumhydroxidlösung, welche mit Natriumchlorid gesättigt war, gegossen und der Niederschlag gesammelt. Der Niederschlag, gelöst in Chloroform, wurde mit 7%iger wässeriger Ammoniumhydroxidlösung gewaschen, durch ein Whatman-1-PS-Filterpapier filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Säule aus Silicagel (Merck-Artikel 7734) geleitet und mit Chloroform eluiert. Fraktionen mit Rfa=0,41 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um einen schaumigen Feststoff 2',4'-Di-0-acetyl-23-acetyl-thio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin (1,73 g) zu erhalten.
Beispiel 17
2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal
Trifluoressigsäure (3 ml) wurde unter Eiskühlung zu 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin (4,23 g), gelöst in Methanol (27 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 7%iger wässeriger Ammoniumhydroxidlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, durch ein Whatman-1 -PS-Filterpapier filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft, um einen schaumigen Feststoff 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethylacetal (3,96 g) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,35, Rfb = 0,15 Beispiel 18
2',4'-Di-0-acetyI-23-demycinosyl-23-0-tosyldesmycosih-dimethylacetal
2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyldesmycosin-dimethyla-cetal (1,5 g) und p-Toluolsulfonylchlorid (785 mg, 2,0 äquimolar) wurden in Pyridin (7,5 ml) gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur während 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte 7%ige wässerige Ammoniumhydroxidlösung, welche mit Natriumchlorid gesättigt war, gegossen, und die ausgefällte gelbe porridgeähnliche Substanz wurde durch Filtration gesammelt und anschliessend in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, durch ein Whatman-1-PS-Filterpapier filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde über eine Säule aus Silicagel (Merck-Artikel 7734) geleitet und mit Chloroform (600 ml) eluiert, gefolgt von Chloroform Methanol (100:1). Die Fraktionen mit Rfb = 0,38 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um einen schaumigen Feststoff 2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyl-23-0-tosyldes-
mycosin-dimethylacetal (1,32 g) zu erhalten.
TLC: Rfa = 0,50, Rfb = 0,38
Beispiel 19
2',4'-Di-0-acetyl-23-acetylthio-23-demycinosyI-23-deoxydes-mycosin-dimethylacetal
2',4'-Di-0-acetyl-23-demycinosyl-23-0-tosyldesmycosin-dimethylacetal (1,32 g) und Kaliumthioacetat (205 mg, 1,2 äquimolar) wurden in Dimethylformamid (8 ml) gelöst und die Lösung bei 70 °C während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte 7%ige wässerige Ammoniumhydroxidlösung, welche mit Natriumchlorid gesättigt war, gegossen, und die ausgefällte porridgeähnliche Substanz wurde gesammelt und anschliessend in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit 7%iger wässeriger Ammoniumhydroxidlösung gewaschen, durch ein Whatman-1-PS-Filterpapier geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Säule aus Silicagel (Merck-Artikel 7734) verbracht und mit Chloroform (500 ml) gefolgt von Chloro-form:Methanol (100:1) eluiert. Die Fraktionen mit Rfb = 0,41 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um einen schaumigen Feststoff 2',4'-Di-0-acetyl-23-acetyl-thio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin-dimethylacetal (910 mg) zu erhalten.
Beispiel 20
23-Benzylthio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin
Eine wässerige Lösung (0,2 ml) von Kaiiumhydroxid (114 mg, 5 äquimolar) und Benzylbromid (0,241 ml, 5 äquimolar) wurden zu 2',4'-Di-0-acetyl-23-acetylthio-23-demyci-nosyl-23-deoxydesmycosin (300 mg) und Polyäthylenglykol (20 mg) gelöst in Benzol (10 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 2 bis 3 eingestellt und ferner mit wässeriger Ammoniumhydroxidlösung auf pH 8 bis 9 eingestellt und anschliessend mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde durch ein Whatman-1-PS-Filterpapier filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Silicagel-Dünnschichtchromatographie (Merck-Artikel 5717,20 x 20 cm, 2 Platten) unter Verwendung von Benzol ."Aceton (5:1) gereinigt. Die Bande mit Rf=0,43 wurde abgekratzt und mit Chloroform'.Methanol (3:1) extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum zur Trockene verdampft, um einen weissen schaumigen Feststoff 2',4'-Di-0-acetyl-23-ben-zylthio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin (63 mg) zu erhalten.
Das obige Produkt wurde in Methanol (5 ml) gerührt und bei 55 °C während 5 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch sodann im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei weisses schaumiges 23-Benzylthio-23-demycinosyl-23-deoxy-desmycosin (37 mg) erhalten wurde.
NMR (CDCh) 8™ms; 1,77 (s, 3H, Cn-CHa), 2,52 (s, 6H,
3,69 (s, 2H, -CHi-CéHs), 4,25 (d, 1 H, H-1 '), 4,78 (d, t, 1H, H-l5), 5,65 (d, IH, H-13), 6,26 (d, 1H, H-10), 7,30 (s, 5H, -C6H5), 7,32 (d, 1H, H-l 1), 9,69 (s, 1H, CHO)
Mass (EI); 703 (M+), 685 (M+-18), 174, 115.
TLC: Rfc = 0,36
Beispiel 21
2',4'-Di-0-acetyl-23-acetylthio-23-demycinosyl-23-deoxydes-mycosin-diäthylacetal
Trifluoressigsäure (0,4 ml) wurde unter Erwärmen zu 2',4'-Di-0-acetyl-23-acetylthio-23-demycinosyl-23-deoxydes-mycosin (800 g) gelöst in Äthanol (3,6 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 4,5 Stunden
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Gemisch bei Zimmertemperatur während 4,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, mit 7%iger wässeriger Ammoniumhydroxidlösung auf pH 9 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde durch ein Whatman-1-PS-Papierfilter filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen schwach-gelben schaumigen Feststoff 2',4'-Di-0-acetyl-23-acetyIthio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin-diäthylacetal (760 mg) zu ergeben.
TLC: Rfb = 0,47
Beispiel 22
23-(2-Phenyläthyl)-thio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin
Die in Beispiel 21 erhaltene Diäthylacetalverbindung, wasserfreies Kaliumcarbonat (500 mg, 7,2 äquimolar) und 18-Krone-6 (20 mg, 0,15 äquimolar) wurden in trockenem Aceton (15 ml) getrocknet und während 1 Stunde am Rück-fluss erhitzt. 2-Phenyläthylbromid (925 ul, 10 äquimolar) wurde zugesetzt und das Gemisch während 11 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um eine ölige Substanz (1,51 g) zu ergeben, welche über eine Säule aus Silicagel (Merck-Artikel 7734) geleitet und mit Benzol :Aceton (12:1) eluiert wurde. Die Fraktionen mit Rfb = 0,5 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft. Das Eluat wurde über eine Säule (3x9 cm) aus Silicagel (Merck-Artikel 9385) geleitet und einer Flush-Chromatographie unter Eluierung mit Benzol:Aceton (15:1) unterworfen. Die Fraktionen mit Rfb = 0,5 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-(2-phenyläthyl)-thio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin-diäthylacetal (23 mg) zu ergeben. Das Produkt wurde in Methanol (3 ml) gelöst und bei 55 °C während 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und 90%ige Trifluoressigsäure zum Rückstand zugesetzt, worauf das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt wurde. 7%ige wässerige Ammoniumhydroxidlösung wurde zum Reaktionsgemisch zugesetzt, um das pH auf 9 einzustellen, worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, durch ein Whatman-1-PS-Papierfilter filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen weissen schaumigen Feststoff 23-(2-Phenyläthyl)-thio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin (18 mg) zu ergeben.
NMR (CDCb) 0™s; 1,79 (s, 3H, C12-CH3), 2,54 (s, 6H,
4,26 (d, 1H, H-l'), 4,79 (m, IH, H-15), 5,73 (d, IH, H-13), 6,21 (d, 1H, H-10), 7,21 (s, 5H, -CeHs), 7,30 (d, 1H, H-ll), 9,66 (s, 1H, CHO)
Mass (Cl); 718 (MH+), 700 (MHM8), 192, 174,106.
RLC: Rfc = 0,36
Beispiel 23
23-(l-Phenyläthyl)-thio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin
1-Phenyläthylbromid (463 jxl, 10 äquimolar) wurde zu der in Beispiel 21 erhaltenen Diacetalverbindung (203,5 mg), Kaliumcarbonat (250 mg) und 18-Krone-6 (100 mg, 0,15 äquimolar) zugesetzt, das Gemisch in trockenem Aceton (7,5 ml) gelöst und während 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um eine gelbe ölige Substanz (920 mg) zu ergeben, welche auf eine Säule (3x9 cm) aus Silicagel (Merck-Artikel 9385) geleitet und der Flush-Chromatographie eluiert mit Benzol Aceton (15:1) unterworfen. Die Fraktionen mit Rfb = 0,5 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-(l-phenyläthyl)-thio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin-diäthylacetal (114 mg) zu erhalten.
Das Produkt wurde in Methanol (5 ml) gelöst und die Lösung bei 55 °C während 19 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. 90%ige wässerige Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. 7%ige wässerige Ammoniumhydroxidlösung wurde sodann zum Reaktionsgemisch zugesetzt, um das pH auf 9 einzustellen, worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, durch ein Whatman-1-PS-Papierfilter filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen schwach-gelben schaumigen Feststoff 23-(l-Phenyl-äthyl)-thio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin (74 mg) zu erhalten.
NMR (CDCb) 5™s; 1,53 (s, 3H,
ch3
1,79 (s, 3H, C12-CH3), 2,50 (s, 6H,
4,25 (d, 1H, H-15), 4,6 bis 5,0 (m, 1H,
-ch-c6h5),
4,70 (m, 1H, H-15), 5,61 (d, 1H, H-13), 6,24 (d, 1H, H-10), 7,30 (d, 1H, H-ll), 7,31 (s, 5H, -CsHs), 9,69 (s, 1H, CHO)
Mass (Cl); 718 (MH+), 700 (MHM8), 192,174,105.
TLC: Rfc = 0,35
Beispiel 24
23-Phenylthio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin
KF-AI2O3 (1,5 g) wurde zu der in Beispiel 4 erhaltenen DimethylacetalVerbindung (912 mg, 1 mM) und Thiophenol (510 jil, 5 äquimolar), gelöst in Acetonitril (10 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die unlöslichen Stoffe mit Diäthyläther gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereint und im Vakuum konzentriert, wobei eine gelbe ölige Substanz (1,19 g) erhalten wurde, welche über eine Säule aus Silicagel (20 g, Merck-Artikel 7734) geleitet und mit Benzol : Aceton (10:1) eluiert wurde. Die Fraktionen, welche kein Thiophenol enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um eine rohe Substanz (516 mg) zu erhalten, welche über eine Säule aus Silicagel (25 g, Merck-Artikel 9385) geleitet und mit Benzol: Aceton (10:1) durch Flush-Chromatographie eluiert wurde. Die Fraktionen mit Rfb = 0,45 wurden gesammelt und im Vakuum zur Trockene verdampft, um 2',4'-Di-0-acetyl-23-phenylthio-23-demycinosyl-23-deoxydes-mycosin-dimethylacetal (159 mg) zu ergeben.
Die obige Verbindung, gelöst in Methanol (5 ml), wurde bei 55 0 C während 6,5 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. 90%ige Trifluoressigsäure (3 ml) wurde zum Rückstand zugesetzt und das Gemisch während 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter wässeriger Ammoniumhydroxidlösung unter Kühlung auf pH 9 eingestellt und mit Chloro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
660
form extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, _ ^
durch ein Whatman-1-PS-Papierfilter geleitet und im Vakuum CH, '
zur Trockene verdampft, wobei ein weisser schaumiger Feststoff, 23-Phenylthio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin 4,25 (d, 1H, H-l'), 4,89 (d, t, 1H, H-15), 5,72 (d, 1H, H-13), (112 mg) erhalten wurde. 5 6,26 (d, 1H, H-10), 7,27 (s, 5H, -CôHs), 7,30 (d. 1H, H-l 1 ),
NMR (CDCh, FX-100) 0™S; 1,68 (s, 3H, C12-CH3), 2,50 9,70 (s, lH,CHO)
(S 6H Mass (Cl); 690 (MH+), 672 (MH*"-18), 192, 174.
TLC: Rfc = 0,36.
Claims (13)
- 660 367PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I-cho tt^ n(ch3)2 ho /0 =■Ri rc lRc in welcher R3 ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist und R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niederalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten undR2 Wasserstoff oder Hydroxyl darstellen sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 2. Verbindungen nach Patentanspruch 1 der Formel I'n (ch3 h0 =Rj— o-R,darstellt, in welcher R3 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellen.
- 3. Verbindung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus :23-0-Benzyl-23-demycinosyldesmycosin, s 23-0-Triphenylmethyl-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-Phenyl-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-(p-Tolyl)-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-(p-Äthylphenyl)-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-(3,5-Xylyl)-23-demycinosyldesmycosin, 10 23-0-(p-Methoxyphenyl)-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-(p-Chlorphenyl)-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-(2,4-Dichlorphenyl)-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-(p-Bromphenyl)-23-demycinosyldesmycosin, 23-0-(p-Nitrophenyl)-23-demycinosyldesmycosin 15 23-0-(m-Nitrophenyl)-23-demycinosyldesmycosin oder 23-0-(m-Diäthylaminophenyl)-23-demycinosyIdesmycosin.
- 4. Verbindung nach Patentanspruch 1 der Formel I"[I]in welcherA Sauerstoff oder Schwefel,Ri einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder die Gruppe20250 =Ri —S —cho 00 n(ch3)2H°-vth ch3oh[I"]in welcher Ri einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder die Gruppe45I4■ C — R,[i *]in welcherRi einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder die GruppeI,darstellt, in welcher Rs einen gegebenenfalls substituierten 55 Phenylrest bedeutet und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellen sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
- 5. Verbindung nach Patentanspruch 4, dadurch gekenn-60 zeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:23-Phenylthio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin, 23-Benzylthio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin, 23-(l-Phenyläthyl)-thio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin 65 und23-(2-Phenyläthyl)-thio-23-demycinosyl-23-deoxydesmycosin.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 13660 3670 =,Ri — AHO N(CH3)2\CH-in welcher Rj einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellen und Y Halogen ist, in Gegenwart einer s Base O-alkyliert; die Schutzgruppe(n) R- entfernt und, falls R.6 die Gruppe/OR.10■CH.■OR11[I]bedeutet, diese Gruppe deacetyliert, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.15 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Iin welcher R2 Wasserstoff oder Hydroxyl, A Sauerstoff und Ri die GruppeRj-iL? *3R-bedeutet, in welcher R3 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt und R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIIÇH3 Ht ti:35 in welcher R2 Wasserstoff oder Hydroxyl, A Sauerstoff und Ri gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet sowie deren pharmazeutisch annnehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxylgruppe in Stellung 23 einer Verbindung der Formel III[III]in welcher Re -CHO oder die Gruppe-CHX^K)R10[III]OR11in welcher Re -CHO oder die Gruppe in welcher Rio und Rn Niederalkyl bedeuten, Rs Wasserstoff oder die Gruppe -OR7, und R7 eine Schutzgruppe für die w Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII'-CH^Rlü[SN)f11f«c _b5 in welcher Rio und Rn Niederalkyl bedeuten, Rs Wasserstoff oder die Gruppe -OR% und R- eine Schutzgruppe für die , Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Sulfonylhalogenid der tVII'j Formel IV660 3674RsSChX[IV]in welcher R.9 Phenyl, Tolyl, Nitrophenyl oder Bromphenyl und X Halogen bedeutet, sulfonyliert und die derart erhaltene Sulfonylverbindung der Formel Vin welcher R2 Wasserstoff oder Hydroxyl, A Schwefel und Ri die Gruppe0 =Ra6 R 7O N (CH3)9-R,bedeutet, in welcher R3 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt und R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet sowie deren pharmazeu-15 tisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VR 9 SOo 0in welcher Rö -CHO oder die Gruppe/"°R10[V]0 =■CHOR11in welcher Rio und R11 Niederalkyl bedeuten, Ra Wasserstoff oder die Gruppe -OR7 und R7 eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist, und R9 Phenyl, Tolyl, Nitrophenyl oder Bromphenyl bedeutet, mit einem Phenol der Formel VI30r9so2o6 R70 N(CH3)2[V]Ri-OH[VI]in welcher Ri eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe in welcher Re, R7, Rs und Rs dieselbe Bedeutung wie unter bedeutet, in Gegenwart eines Verätherungsbeschleunigers O-aryliert; die Schutzgruppe(n) R7 entfernt und, falls Re die Gruppe-CH.yORioXFormel V im Patentanspruch 7 angegeben aufweisen, mit 40 einem Alkalimetall-Thiol-Acetat umsetzt und die derart erhaltene Acetylthioverbindung mit einem Alkylierungsmittel der Formel VIFOR11bedeutet, diese Gruppe deacetyliert, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
- 0=.R1 — ACH0 HO N(CH3)2[VII']umsetzt, in welcher R3, R4 und Rs dieselbe Bedeutung wie unter Formel VII' in Patentanspruch 6 angegeben aufweisen; 55 die Schutzgruppe(n) R7 entfernt, und falls Re die GruppeXORio-CHN*11bedeutet, diese Gruppe deacetyliert, und die erhaltene Ver-b5 bindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-[ 13 mei I5660 367CH;CH0 HO N(CH;0 —CH;OHCH;= 0Ri-A. \CH3in welcher R2 Wasserstoff oder Hydroxyl, A Schwefel und Ri einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For mel VCHR70 N(CH3)Î0 =CH;OHCH;=0in welcher Re, Ri, Rs und Rs dieselbe Bedeutung wie unter Formel V im Patentanspruch 7 angegeben aufweisen, mit einem Thiol der Formel VIIIRi-SH [VIII]in welcher Ri dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, in Gegenwart eines Verätherungsbeschleunigers umsetzt, um die Verbindung der Formel XCH;R70 N'CHs)— 0 —0=<CH:OHCH;= 0Ri -Azu erhalten, in welcher A Schwefel bedeutet und Ri, Ró, R7 und Rs dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, und die Schutzgruppe(n) entfernt, und falls R« die Gruppe bedeutet, in welcher Rio und Rn dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen, die Verbindung deacetyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt.
- 10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe R7 für die Hydroxylgruppe eine niedere Alkanoylgruppe, z.B. die Ace-tylgruppe oder halogenierte Acetylgruppe ist.
- 11. Verfahren nach Patentanspruch 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Verätherungsbeschleuniger Alkali-fluorid-Aluminiumoxid ist.
- 12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Entfernung der Schutzgruppe für Hydroxyl in einem gegebenenfalls wasserhaltigen niederen Alkanol, z.B. Methanol, unter Erwärmen erfolgt.
- 13. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Deacetylierung der Gruppe Ró durch saure Hydrolyse erfolgt.
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