CH660009A5 - Procedimento per preparare azino rifamicine. - Google Patents
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Description
L'invenzione si riferisce ad un procedimento per preparare azino rifamicine di formula ch,
ch ho oh
.oh ch
CH
nh ch=n-n=ch-nr oh ch
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in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo acetile ed Ri rappresenta o un gruppo alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 7 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, ed R2 rappresenta un gruppo alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 7 atomi di carbonio, un gruppo cloro-, idrossi- o alcossialchile da 2 a 4 atomi di carbonio, un gruppo alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, un gruppo cicloalchile avente da 3 a 7 atomi di carbonio nell'anello, un gruppo cicloalchil-alchile avente da 3 a 6 atomi di carbonio nell'anello, un gruppo fenile, un gruppo aralchile non sostituito avente 7 o 8 atomi di carbonio 0 un gruppo aralchile avente 7 o 8 atomi di carbonio e sostituito con un atomo di alogeno nel gruppo arile, 0 Ri ed R2 insieme all'atomo di azoto al quale essi sono legati rappresentano un anello ciclico quale un gruppo pirrolidinil, piperidinil, esaidroazepinil, eptaidroazocinil sostituito con uno o due gruppi metile, o un gruppo morfolino o un gruppo 4-alchil-l-piperazinile o 1,2,3,4-tetraidro isochino-linil. Tali azino rifamicine sono di per sè note e sono, ad esempio, descritte nella domanda di brevetto italiana n. 24224 A/82 e nella corrispondente domanda di brevetto inglese n. 82 32608.
Secondo tali domande di brevetto, i composti di formula I vengono ottenuti per reazione di una 3-idrazonometil-rifami-cina SV di formula ch
HO.
OH
OH
ch
CH
NH
OH
CH
3
in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo acetile, in presenza di una amina terziaria ed in solvente aprotico, con un cloroformiminio cloruro di formula
CHC1
ri
>N+ Cl" (III)
r2
in cui Ri ed R2 sono come sopra definiti.
I composti di formula (II) sono descritti nel brevetto statunitense No. 3 342 810.
II procedimento di preparazione dei composti di formula (I) è quindi suddiviso in due passi ben distinti, e cioè la preparazione dei composti di formula (II) e la loro successiva reazione con l'amina terziaria e col cloroformiminio cloruro di formula (III).
I composti di formula (II) possono essere ottenuti, secondo il metodo descritto nel brevetto statunitense n. 342 810, per reazione della 3-formil rifamicina SV con idrazina. A sua volta la 3-formil rifamicina SV viene ottenuta a partire da rifamicina S e quindi viene isolata per essere fatta reagire con l'idrazina: anche questo è quindi un procedimento che viene effettuato in due distinte fasi.
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento di semplice e rapida esecuzione, secondo il quale azino rifamicine di formula (I) possono essere preparate direttamente a partire da rifamicina S senza alcun isolamento di composti intermedi, senza usare amine terziarie e con il vantaggio di poter cristallizzare le azino rifamicine direttamente dal loro solvente. Il procedimento è perciò semplice e rapido da effettuarsi.
Secondo tale procedimento, i composti di formula (I) vengono ottenuti sciogliendo la rifamicina S in un solvente scelto dal gruppo costituito da tetraidrofurano, cloroformio, diossano, diclorometano e dicloroetano, aggiungendo a tale soluzione un reagente scelto dal gruppo costituito da una base di Schiff di formula
CH2 = NR3
ove R3 è un alchile terziario,
da un composto di formula
CH2OR5 R4—N(
CH2OR5
ove R4 è alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile con 5 o 6 atomi di carbonio nell'anello, fenile, benzile, a- o ß-fenetile ed R5 è idrogeno od alchile a basso numero di atomi di carbonio, e da un composto di formula rn^
R6- N^N - *6
ove R6 è scelto dal gruppo costituito da un alchile avente fino 6 atomi di carbonio, un cicloalchile avente da 5 o 6 atomi di carbonio nell'anello o un alchenile, aggiungendo quindi idrazina alla massa di reazione per dare luogo alla formazione di 3-idrazonometil rifamicina SV della suddetta formula generale (II) ed addizionando infine alla massa di reazione un cloroformiminio cloruro della suddetta formula generale (III).
I composti di formula I così ottenuti possono esser separati dalla miscela di reazione per cristallizzazione secondo le tecnologie note. Si è ora trovato che mediante l'aggiunta di etilisobu-tilchetone per la cristallizzazione si ottiene un prodotto molto puro in alte rese.
Preferibilmente il solvente utilizzato per l'effettuazione della reazione sopra definita è tetraidrofurano, la base di Schiff di formula
CH2 = NR3
è ottenuta da formaldeide e da una alchilamina, preferibilmente la t-butilamina e Rö rappresenta t-butile.
Al fine di rendere più chiara la comprensione delle caratteristiche e dei vantaggi del procedimento secondo l'invenzione, ne verranno ora descritti alcuni esempi di attuazione dati a titolo non limitativo.
Esempio 1
Ad una soluzione di Rifamicina S (6,5 g) in tetraidrofurano (50 mi) ed in presenza di biossido di manganese (1 g) è stata aggiunta una soluzione di N-metilen-t-butilamina (preparata da 3,05 mi di t-butilamina e 0,6 g di paraformaldeide in tetraidrofurano) e si è riscaldato a 50°C per 3 ore. Dopo filtrazione del biossido di manganese, alla soluzione (che è di colore blu intenso) mantenuta a 0°C si sono aggiunte a porzioni idrazina idrata (0,8 mi) e dopo 15 minuti (verificando la scomparsa del colore blu intenso e piperidil cloroformiminio cloruro (5 g). La mi5
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scela è stata lentamente riscaldata alla temperatura ambiente sotto agitazione e ad essa si sono aggiunti 150 mi di metilisobu-tilchetone lavando quindi con acqua.
Dopo essiccamento su sodio solfato, si è evaporato il solvente finché il volume non è ridotto a 50 mi ottenendo 3,2 g di un composto rosso identificato come 3-(piperidil-metilene-azionometil)-rifamicina SV (I: Y = COCH3, NR1R2 = piperi-dil).
Esempio 2
Una soluzione di Rifamicina S (7 g) 1, 3, 5 tri-tert-butil esai-drotriazina (1,7 g), paraformaldeide (0,6 g) ed acido acetico (2,4 g) in tetraidrofurano viene riscaldata a 50°C per 1 ora. La soluzione è di colore blu intenso: essa viene raffreddata a 5-10°C e si aggiungono 0,9 mi di idrazina idrata, si agita per 15 minuti. Si aggiunge a porzioni piperidil cloroformiminio cloruro (5,5 g) e la miscela viene lentamente riscaldata a temperatura ambiente sotto agitazione per 30 minuti.
Si aggiungono 170 mi di metil-isobutilchetone, lavando quindi con acqua. Dopo essiccamento su sodio solfato, si evapora il solvente finché il volume non è ridotto a 70 mi ottenendo 3,5 g di un composto rosso identificato come 3-(piperidiImetiIene-azinometil)-rifamicina SV di formula generale (I) in cui (I: Y = COCH3 e NR1R2 = piperidile).
Composti finali analoghi a quello sopra descritto possono essere ottenuti impiegando, al posto della 1,3,5-tri-tert-butil esaidrotriazina, composti di formula ch2or5
r4-k ch20r5
(ove R4 è alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile con 5 10 o 6 atomi di carbonio, fenile, benzile, a- o ß-fenile ed R5 è idrogeno od alchile a basso numero di atomi di carbonio) o di formula
- R,
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in cui Rg è scelto dal gruppo costituito da un alchile avente fino 6 atomi di carbonio, un cicloalchile avente da 5 o 6 atomi di carboni nell'anello o un alchenile.
v
Claims (6)
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- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto solvente è tetraidrofurano.2RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per preparare azino rifamicine di formula ch,ch ho oh,oh ch ch nh ch=n-n=ch-nr oh ch in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo acetile ed Ri rappresenta o un gruppo alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 7 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, ed R2 rappresenta un gruppo alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 7 atomi di carbonio, un gruppo cloro-, idrossi- o alcossialchile da 2 a 4 atomi di carbonio, un gruppo alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, un gruppo cicloalchile avente da 3 a 7 atomi di carbonio nell'anello, un gruppo cicloalchile-alchile avente da 3 a 6 atomi di carbonio nell'anello, un gruppo fenile, un gruppo aralchile non sostituito avente 7 o 8 atomi di carbonio o un gruppo aralchile avente 7 o 8 atomi di carbonio e sostituito con un atomo di alogeno nel gruppo arile, o Ri ed R2 insieme all'atomo di azoto al quale essi sono legati rappresentano un anello ciclico quale un gruppo pirrolidinil, piperidinil, esaidroazepinil, eptaidroazocinil sostituito con uno o due gruppi metile, o un gruppo morfolino o un gruppo 4-alchil-l-piperazinile o 1,2,3,4-tetraidro-isochinolinil, caratterizzato dal fatto che si scioglie la rifamicina S in un solvente scelto dal gruppo costituito da tetraidrofurano, cloroformio, diossano, diclorometano e dicloroetano aggiungendo a tale soluzione un reagente scelto dal gruppo costituito da una base di Schiff di formulaCH2 = NR3ove R3 è un alchile terziario,da un composto dì formulaCH2OR5R4-N<CH2OR5ove R4 è alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile con 5 o 6 atomi di carbonio nell'anello, fenile, benzile, a-o ß-fenetile ed R5 è idrogeno od alchile a basso numero di atomi di carbonio, e da un composto di formula rn^i w -R6ove Rg è scelto dal gruppo costituito da un alchile avente fino 6 atomi di carbonio, un cicloalchile avente da 5 o 6 atomi di carbonio nell'anello o un alchenile, aggiungendo quindi idrazina alla massa di reazione per dare luogo alla formazione dell'intermedio 3-idrazonometil rifamicina SV di formula ch chHO.oh oh ch ch nh hoh ch
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che detta base di Schiff è ottenuta da formaldeide e da una alchilamina.3ed addizionando infine alla massa di reazione un cloroformimi-nio cloruro di formulaCHC1 ri ii>N+ Cl" (III)r2Y, Ri ed R2 essendo quali sopra definiti.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detta alchilamina è la t-butilamina.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si aggiunge il composto l,3,5-tri-(t-butil)-esaidro-triazina.
- 6. Procedimento secondo le rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che il prodotto viene cristallizzato mediante aggiunta di metil-isobutil-ketone.
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