CH651756A5 - Pharmazeutikum in form einer suspension enthaltend thioridazin. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Pharmazeutikum in Form einer Suspension enthaltend Thioridazin und Sorbitol als alleinigen Süssstoff gemäss den Patentansprüchen 1 bis 9.

Thioridazin ist eines der oral am häufigsten verabreichten Neuroleptika. Der am meisten verwendete Markenname von Thioridazin ist MELLERIL*. Eine therapeutische Zusammensetzung, worin Thioridazin in üblicher Weise verabreicht wird, ist eine Suspension von Thioridazin als Base, nachdem Lösungen von Thioridazin einen bitteren Geschmack besitzen. Im Handel befinden sich zwei voneinander verschiedene Suspensionszusammensetzungen von Thioridazin, die unter dem Namen MELLERIL* verkauft werden. Eine dieser Zusammensetzungen enthält Farbstoffe und Alkohol. Sorbitol ist anwesend als Befeuchtungsmittel. Die andere Zusammensetzung enthält keinen Farbstoff und ist alkoholfrei. Diese Zusammensetzung enthält kein Sorbitol. Beide dieser Zusammensetzungen enthalten jedoch Saccharose als Süssstoff.

Saccharose ist dafür bekannt, unerwünschte Eigenschaften zu besitzen. Beispielsweise ruft sie Karies bei Kindern hervor und eine unerwünschte Blutzuckerkonzentration bei Diabetikern. Andere Süssstoffe können jedoch nicht zufriedenstellenderweise Saccharose in den Thioridazin-Suspen-sionen ersetzen. Beispielsweise bei Verwendung von Fructose anstelle von Saccharose als Süssstoff in Thioridazin-Suspensionen erhält man eine starke Verfärbung der Suspension innerhalb einer Woche bei Raumtemperatur.

Nunmehr wurde nach erschöpfenden Untersuchungen gefunden, dass besonders geeignete Pharmazeutika in Form .von Suspensionen enthaltend Thioridazin erhalten werden, falls man Sorbitol als einzigen Süssstoff verwendet.

Unter Sorbitol ist Sorbitol als solches gemeint vorzugsweise ein Polymer, das als Endeinheit ein Sorbitol-Molekül besitzt, beispielsweise ein hydriertes Stärkehydrolysat.

Ein geeignetes Stärkehydrolysat besteht im wesentlichen aus Sorbitol und Sacchariden, die Sorbitol-Endgruppen enthalten.

Die oben genannten hydrierten Stärkehydrolysate können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, wie bei* Registrierte Handelsmarke spielsweise in den britischen Patentschriften 1 169 538 und 1 062 283 im Namen von Lyckeby beschrieben.

Das obige Hydrolysat kann durch saure und/oder enzy-matische Hydrolyse (Beispiel Alpha-Amylase-Verflüssigung 5 gefolgt von Beta-Amylase-Verzuckerung) von reiner Stärke erhalten werden, die beispielsweise aus Kartoffeln, Getreide, Reis, Mehl und durch nachfolgende Hydrierung des so erhaltenen Stärkesirups, der aus Dextrose (freie Glukose) und Oligo- und höheren Sacchariden besteht und Glukoseend-lo einheiten besitzt, bei erhöhter Temperatur und hohem Druck in Gegenwart eines Nickel-Katalysators, um alle freien reduzierbaren Endgruppen zu reduzieren, gewonnen wird.

Der Kohlenwasserstoffanteil kann von 2 bis 15%, bei-15 spielsweise 4 bis 15% D-Sorbitol und zumindest 85% hydrierte Oligo- und Polsaccharide enthalten, die Sorbitol Endeinheiten besitzen. Besonders geeignete hydrierte Hydro-lysate enthalten von 2-5%, beispielsweise 5% Sorbitol, ungefähr 5% Maltilol [J.A.C.S. 62, 2553-5 (1940)] und unge-20 fahr 90-93% tri- oder höhere Saccharid-Alkohole, die Sorbitol-Endgruppen besitzen. Ein Beispiel eines Hydrolysats ist LYCASIN 05-60 ein Gemisch, das von Roquette Freres S.A., Lille, Frankreich, vertrieben wird, und insbesondere aus 2-4% Sorbitol, 5% Maltitol und 91-63% tri- oder höhe-25 ren Polysaccharid-Alkoholen besteht, die Sorbitol-Endein-heiten besitzen, wobei eine Probe aus 2% Sorrbitol, +5% Maltitol, ±7% Maltotritol, +5% Maltotetraitol, ±5% Maltopentaitol, +11% Maltohexaitol, +23% Oligo-Saccharid-Alkoholen, die 7 bis 20 Einheiten und +42% Po-30 lysaccharid-Alkoholen, die mehr als 20 Einheiten besitzen, besteht, wobei alle Sorbitol-Endeinheiten besitzen.

Ein besonders bevorzugtes Sorbitol ist das flüssige LYCASIN 80/55 erhältlich bei Roquette Freres, S.A., das ca. 10% Sorbitol und ca. 90% hydrierter Stärkehydrolysate 35 enthält, die aus Oligo- und Poly-Sacchariden besteht, wobei das Sorbitol-Äquivalent 45 bis 50% beträgt und verwendet wird in Form einer 75%-igen wässrigen Lösung.

Die Viskosität von LYCASIN 80/55 beträgt 18000 cps bei 4 °C und 450 cps bei 40 °C.

40 Sorbitol und das hydrierte Stärke-Hydrolysat sind erhältlich in reiner Form oder als 70-75%-ige wässrige Lösung.

Die Menge von hydriertem Stärkehydrolysat oder von Sorbitol in der Lösung ist nicht kritisch. Eine geeignete Kon-45 zentration soll jedoch von 60-90 g pro 100 ml der Suspension betragen.

Thioridazin wird vorzugsweise in Form der freien Base verwendet. Zweckmässigerweise beträgt die Teilchengrösse von Thioridazin weniger als 50 Mikron, beispielsweise von 5 so bis 30 Mikron. Die Thioridazin-Konzentration kann von 0,1 bis 2% (Gewicht per Volumen der Suspension) betragen.

Falls erwünscht, kann auch ein Tensid, beispielsweise ein nichtionisches Tensid, anwesend sein. Ein geeignetes Tensid ist Polyoxyethylenglycerylmonofettsäureester, beispielsweise 55 das Stearat von beispielsweise hydriertem Rizinusöl. Eine geeignete Zusammensetzung ist ein Umsetzungsprodukt von hydriertem Rizinusöl und Ethylenoxid in einem moralen Verhältnis von 1:30 bis 1: 6o.

Die Umsetzung kann durchgeführt werden, wie beispiels-60 weise in den Deutschen Auslegeschriften 1 182 388 und 1 518 819 beschrieben. Beispielsweise kann die Verseifungs-zahl von 40 bis 80, die Säurezahl und die Jodzahl weniger als 2,nd60 1,453-1,457, der HLB-Wert von 14-17, die Hy-droxylzahl von 50 bis 80 und der pH-Wert von 6 bis 7 in ei-65 ner 10%-igen wässrigen Lösung betragen. Vorzugsweise besitzt diese eine Gardner-Zahl von höchstens 5. Kommerziell zugängliche Beispiele beinhalten Cremophor RH 40 und 60 (erhältlich von BASF, Ludwigshafen, BRD). Andererseits

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können aber auch Tenside mit einem HLB-Wert von 3 bis 17, beispeilsweise Sorbitolmonooleat, wie Span 20 (erhältlich von Atlas, Essen, BRD), und Polyoxyethylen(20)sorbitan-fettsäureester, wie Tween 20 und Tween 80 (erhältlich von Atlas, Essen, BRD) verwendet werden.

Vorzugsweise ist ebenfalls ein Verdickungsmittel anwesend. Es wurde gefunden, dass mikrokristalline Cellulose zusammen mit Carboxymethylcellulose ein geeignetes Verdik-kungsmittel darstellen. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Carboxymethylcellulose (s. beispielsweise US Pharmacoeia XX) soll von 8:1 bis 10:1 betragen. Beispiele sind die Marken Avicel RC 591 und 581. Andererseits können aber auch als Verdickungsmittel Na-triumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Natriumalgi-nat und Magnesiumaluminiumsilikat verwendet werden.

Geschmacksverbessernde Stoffe können ebenfalls anwesend sein, falls erwünscht. Der pH-Wert der Suspension soll ca. 7 betragen.

Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss'der Erfindung besitzt eine bemerkenswerte physikalische Stabilität, beispielsweise gegen Veränderungen in ihrer Konsistenz, wie dies den Resultaten von Stabilitätstests entnommen werden kann. Überdies besitzt die pharmazeutische Zusammensetzung eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, wie den Resultaten von klinischen Untersuchungen entnommen werden kann. Überdies kann die pharmazeutische Zusammensetzung ohne Verwendung von Farbstoffen hergestellt werden, wobei sie stets eine annehmbare weisse oder beige Farbe besitzt. Überdies kann die Zusammensetzung hergestellt werden ohne Verwendung von Alkohol und/oder anti-mikro-s biellen Zusätzen.

Die Thioridazin enthaltende Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann in der gleichen Weise wie die bekannte Thioridazin-Suspension verwendet werden. Eine tägliche Dosis von Thioridazin von 200 bis 500 mg ist angezeigt, io In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung beschreiben:

befindet sich Thioridazin in mikronisierter Form in einer Teilchengrösse von weniger als 30 Mikron,

befindet sich das Glycerylpolyoxyethylenglykol-Stearat 15 unter dem Namen Cremophor RH 40 im Handel. Die hydrierte Stärkehydrolysatlösung ist unter dem Namen LYCASIN 80/55 und das Gemisch von mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose unter dem Markennamen Acivel RC 591 auf dem Markt,

20 können Einzelheiten der Lieferanten und der physikalischen Eigenschaften der Zusammensetzungen, die hier aufgeführt sind, bei H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Ausgabe, 1981, Editio Cantor, Aulendorf, BRD, nachgesehen werden. Bezüglich der hier besprochenen Hilfsstoffe wird dementsprechend auf diese Literatur verwiesen.

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Beispiel 1:

Thioridazin-Suspension enthaltend hydriertes Stärkehydrolysat Eine weisse bis beige Suspension enthaltend 0,5 g oder 1 g Thioridazin per 100 ml wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil Menge (g/100 ml)

a b c d

Thioridazin in Form der Base in mikronisierter

Form 0,5 0,5 1 0,5 Polyoxyethylenglyceryl-

monostearat 0,04 0,04 0,06 0,04 Mikrokristalline Cellulose mit Carboxymethylcellulose 1,1 1,1 1,2 1,25 Hydrierte Stärkehydro-

lysat-Lösung 70 70 70 70

Natriumchlorid - 0,025

Geschmacksstoffe 0,05 0,05 0,05 0,05

Entmineralisiertes Wasser 47,31 47,285 46,69 47,16

Totalgewicht 119 g 119 g 119 g 119 g

Die Suspension wird in 20 oder 50 Literchargen hergestellt und in Flaschen abgefüllt.

Beispiel 2:

Thioridazin-Suspension enthaltend Sorbitol Eine weisse bis beige-gefärbte Suspension enthaltend 0,5 g Thioridazin in 100 ml wird in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil Menge (g/100 ml)

Thioridazin in Form der Base in mikronisierter Form 0,5

Polyoxyethylenglycerylmonostearat 0,04 Mikrokristalline Cellulose mit

Carboxymethylcellulose 1,4

Sorbitol 70% 85

Geschmackstoffe 0,05

Entmineralisiertes Wasser 33,01

120 g

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Beispiel 3: Bioverfügbarkeits-Untersuchung Eine vergleichende Bioverfügbarkeits-Untersuchung wurde bei 8 Individuen unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels la) und einer kommerziell verfügbaren Form von Melleril, d.i. einer 0,5%-igen Thioridazin-Suspension, die weder Alkohol noch Farbstoff und Saccharose als einziger Stoff enthält, durchgeführt. Der Anteil von Tiorid-

azin im Blut wurde bis zu 28 Stunden und im Urin bis zu 72 Stunden nach Verabreichung auf an sich bekannte Weise, beispielsweise entsprechend der fluorometrischen Methode, die von W. Pacha in Experientia, 25,103 (1969) beschrieben wurde, gemessen. Es wurde gefunden, dass die Thioridazin-Zusammensetzung gemäss Beispiel la) überragende Biover-fügbarkeits-Eigenschaften besitzt.

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Claims (9)

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1. Pharmazeutikum in Form einer Suspension, enthaltend Thioridazin und Sorbitol als alleinigen Süssstoff.

2. Pharmazeutikum gemäss Anspruch 1, worin Sorbitol Sorbitol als solches ist.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Pharmazeutikum gemäss Anspruch 1, worin Sorbitol in Form eines hydrierten Stärkehydrolysates vorliegt.

4. Pharmazeutikum gemäss Anspruch 3, worin das hydrierte Stärkehydrolysat 2 bis 15% Sorbitol und zumindest 85% eines hydrierten Oligo- und Poly-Saccharides enthält.

5. Pharmazeutikum gemäss den vorhergehenden Ansprüchen, worin Sorbitol in einem Anteil von 60 bis 90 g per

100 ml Suspension anwesend ist.

6. Pharmazeutikum gemäss den vorhergehenden Ansprüchen, worin Thioridazin eine Teilchengrösse von 5 bis 30 Mikron Durchmesser besitzt.

7. Pharmazeutikum gemäss den vorhergehenden Ansprüchen, worin sich zusätzlich ein Tensid befindet.

8. Pharmazeutikum gemäss Anspruch 8, worin das Tensid ein Polyoxyethylenglycerylmonofettsäureester ist.

9. Pharmazeutikum gemäss den vorhergehenden Ansprüchen, das zusätzlich als Verdickungsmittel eine mikrokristalline Cellulose und Carboxymethylcellulose enthält.