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CH642668A5 - 2,6-diaminonebularine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

2,6-diaminonebularine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. Download PDF

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Publication number
CH642668A5
CH642668A5 CH908379A CH908379A CH642668A5 CH 642668 A5 CH642668 A5 CH 642668A5 CH 908379 A CH908379 A CH 908379A CH 908379 A CH908379 A CH 908379A CH 642668 A5 CH642668 A5 CH 642668A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
general formula
following general
hydrogen atom
lower alkyl
Prior art date
Application number
CH908379A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryuji Marumoto
Masao Tanabe
Yoshiyasu Furukawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP12710978A external-priority patent/JPS5553299A/ja
Priority claimed from JP8707479A external-priority patent/JPS5612400A/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CH642668A5 publication Critical patent/CH642668A5/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue N2-substitu-ierte Phenyl-2,6-diaminonebularine der folgenden allgemeinen Formel:
(i)
worin eines der beiden Symbole R1 und R2 eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
30
-CON
R-
XR4
II oder -CORCHI)
worin R3 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R4 das Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cyclohex-ylgruppe oder Phenylgruppe und R5 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und das andere Symbol das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, oder worin R3 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R4 das Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cyclohex-35 ylgruppe oder Phenylgruppe und R5 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und das andere Symbol das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkkoxygruppe bedeuten sowie ihre Säureadditionssalze, welche ausgezeichnete Wirkungen zur Erweiterung der Herzkranzgefässe aufweisen.
40 Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung dieser neuen 2,6-Diaminonebularinderivaten und ihrer Säureadditionssalze, die Schaffung von pharmazeutischen Präparaten, welche eine oder mehrere dieser Verbindungen enthalten, und industriell geeignete Verfahren zur Herstellung dieser Verbin-45 düngen.
Die niederen Alkylreste R3, R4 bzw. R5 in den Formeln II und III können geradkettige oder verzweigte Gruppen sein. Es kann sich beispielsweise um die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopro-pyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- oder Hexylgruppen handeln. Die so niederen Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen sind besonders wertvoll. Das andere der beiden Symbole R1 und R2 in der Formel I ist das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe. Als Halogenatome kann man das Chlor-, Brom- und Fluoratom nennen. Als niedere Alkoxyreste kommen 55 beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopro-poxyreste in Frage. Die niederen Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen werden besonders bevorzugt.
In jenen Fällen, in denen das eine der Symbole R1 und R2 eine Gruppe der Formel II bedeutet, ist es von Vorteil, dass das 60 Symbol R2 die besagte Gruppe der Formel II ist, während R1 das Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet. Sofern eines der Symbole R1 und R2 eine Gruppe der Formel III darstellt, ist es vorzuziehen, dass R1 die besagte Gruppe der Formel III darstellt und R2 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder 65 einen niederen Alkoxyrest bedeutet.
Die oben erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden leicht nach einem der folgenden Verfahren A und B hergestellt.
642 668
4
Verfahren A
Gemäss diesem Verfahren wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
A
(iv)
Menge von ungefähr 2 bis 5 Moläquivalenten einsetzen. Das Lösungsmittel kann beispielsweise ein niederes Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, Methylcellosolve oder Wasser oder aber eine Mischung dieser Verbindungen sein.
5 Diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen sehr gut bei erhöhten Temperaturen von ungefähr 100 bis 200° C. Mit Vorteil wird man das Erhitzen auf die oben erwähnten Temperaturen in einem verschlossenen Reaktionsbehälter durchführen. Die oben erwähnten Ausgangsverbindungen der Formel IV lassen sich nach
10 deminder Amerikanischen Patentschrift Nr. 3 936439 beschriebenen Verfahren oder nach einer beliebigen analogen Methode herstellen.
15
Verfahren B
Gemäss diesem Verfahren wird eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, R6, R7 und R8 jeweils eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe bedeuten und A eine mit Ammoniak unter Bildung einer Aminogruppe reaktionsfähige Gruppe bedeutet, mit Amoniak umgesetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt nötigenfalls von der bzw. den Schutzgruppe(n) befreit, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen.
In der obigen Formel IV können die für die Hydroxylgruppen in Frage kommenden Schutzgruppen R6, R7 und R8 beispielsweise Acylgruppen sein, die sich von Carbonsäuren ableiten. Es kann sich beispielsweise um aliphatische, aromatische oder hete-rocyclische, gesättigte oder ungesättigte Acylgruppen handeln, z. B. die Acetyl-, Propionyl-, Caproyl-, Palmitoyl-, Benzoyl-, Toluoyl-, Furoylgruppe usw. Es kann sich aber auch um Nitro-, Sulfonyl-, Isopropyliden-, Alkoxyalkylidengruppenusw. handeln. Sich von aliphatischen und aromatischen Carbonsäuren mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen ableitende Acylgruppen werden allerdings bevorzugt.
Es können sämtliche Hydroxylgruppen R6, R7 und R8 oder aber nur zwei davon, z. B. die Hydroxylgruppen R6 und R7, geschützt sein. Schliesslich können aber auch sämtliche Symbole R6, R7 und R8 ungeschützte Hydroxylgruppen bedeuten. An solchen geschützten Hydroxylgruppen haftende Schutzgruppen werden normalerweise bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Ammoniak entfernt. Im Falle von Gruppen, welche durch blosse Umsetzung mit Ammoniak schwer zu entfernen sind, wie z. B. im Falle von Benzoyl-, Toluoyl-, Nitro-, Sulfonyl- oder Isopropylidengruppen, lassen sich diese Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetall im Falle von Benzoyl oder Toluoyl, durch katalytische Reduktion im Falle von Nitrogrup-pen oder durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Ameisensäure, Essigsäure oder Salzsäure usw., im Falle von Isopropyliden, entfernen.
Die reaktionsfähige Gruppe A kann eine beliebige Gruppe sein, welche bei der Umsetzung mit Ammoniak eine Aminogruppe zu bilden vermag. Man wird daher beispielsweise mit Vorteil Halogenatome, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder eine Gruppe der Formel -SOnR9, worin R9 das Wasserstoffatom, einen Alkyl-rest oder einen Aralkylrest und n die Zahl 0,1 oder 2 bedeuten, z.B. Mercapto, Alkylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsul-fonyl usw., verwenden.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Ammoniak bei dem obigen Verfahren À ist es im allgemeinen von Vorteil, Ammoniak mit einem Lösungsmittel zu lösen und dann diese Lösung mit einer Verbindung der Formel IV in Berührung zu bringen. Bezogen auf die Verbindung der Formel IV wird man das Ammoniak vorzugsweise in einer nicht geringeren Menge als der äquimolaren Menge und vorzugsweise in einer
20
25
81
R CH.
(V)
,7t' £>' R' Rb
30 worin R6', R7' und R8' jeweils gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppen bedeuten, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
35
40
r2—/ y—ifflcn
(VI)
worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt, worauf man das so erhaltene Reaktionsprodukt nötigenfalls von den Schutzgruppen befreit, um zu den Verbindungen der Formel I zu gelangen.
In der vorstehenden Formel V kommen als Schutzgruppen für 43 die geschützten Hydroxylgruppen R6', R7' und R8' beliebige Gruppen in Frage, dieim Zusammenhang mitRfi, R7undR8 genannt wurden, wobei Propionyl am vorteilhaftesten ist. R6, R7' und R8' können sämtlich geschützte Hydroxylgruppen sein. Es können auch lediglich einige dieser Gruppen, z. B. R6' und R7' 50 geschützt sein. Schliesslich können R6', R7'und R8'jeweils freie Hydroxylgruppen sein. Diese Schutzgruppen der Hydroxylgruppen werden im allgemeinen bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI beseitigt. Jedoch können sie leicht nach an sich bekannten Verfahren, z. B. 55 im Falle der von Carbonsäuren abgeleiteten Acylreste durch Behandlung mit einer Base (wässriges Ammoniak, Alkalimetall usw.), im Falle der Nitrogruppe durch katalytische Reduktion oder im Falle von Isopropyliden durch Behandlung mit einer Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Salzsäreusw.), entfernt 60 werden.
Die Cyanamidverbindungen der obigen allgemeinen Formel VI lassen sich leicht beispielsweise nach der im Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 18,3217-3234 (1885) beschriebenen Methode oder einer beliebigen analogen Methode 65 davon herstellen.
Zur Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI beim obigen Verfahren B ist es im allgemeinen zweckmässig, wenigstens eine äquimolare Menge,
642 668
vorzugsweise etwa 2 bis 5 molare Äquivalente einer Verbindung der Formel VI, bezogen auf die Verbindung der Formel V, zu verwenden. Diese Reaktion wird im allgemeinen vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen eignen sich beispielsweise Ammoniak, primäre bis tertiäre Amine (vorzugsweise niedrig siedende Amine einschliesslich der cyclischen Amine, z. B. n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Triä-thylamin, Pyridin, Picolin, 2,6-Lutidin usw.), Natrium-oder Kaliumalkoxyde (z. B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Na-triummethoxyäthoxyd, Kalium-t-butoxyd usw. ), wobei Ammoniak am vorteilhaftesten ist. Normalerweise wird diese Base vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 bis 100 molaren Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel V verwendet. Im allgemeinen wird die Reaktion zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beliebige organische Lösungsmittel, die die gewünschte Reaktion nicht stören. Beispielsweise können niedere Alkanole, (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol usw.),Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid usw. sowie Gemische dieser Lösungsmittel vorteilhaft verwendet werden. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen von etwa 100 bis 200°C zufriedenstellend und wird vorzugsweise in einem gasdichten Reaktionsbehälter durchgeführt.
Wenn die als Produkt erhaltene Verbindung noch Schutzgruppen an ihren Hydroxylfunktionen enthält, können diese Schutzgruppen durch eine Behandlung, wie vorstehend beschrieben wurde, leicht entfernt werden. Hierbei wirdeine Verbindung der Formel I erhalten.
Die vorstehend genannten Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise aus 5-Amino-l-ß-D-ribofuranosylimi-dazol-4-carboxamid, das ein leicht erhältliches, billiges Fermentationsprodukt ist, in zwei oder drei Stufen nach dem in der US-Patentschrift 3 450 693 beschriebenen Verfahren oder einer Modifikation dieses Verfahrens in guter Ausbeute hergestellt werden.
Das in dieser Weise hergestellte N2-substituierte Phenyl-2,6-diaminonebularin der Formel I kann nach an sich bekannten Verfahren leicht vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise wird nach dem Abdestillieren der überschüssigen Reaktionsteilnehmer und des Lösungsmittels vom Reaktionsge- -misch der Rückstand mit einem niederen Alkanol gewaschen und aus Wasser, einem niederen Alkanol oder einem Gemisch von Wasser mit niederem Alkanol umkristallisiert, wobei eine Verbindung der Formel I in reiner Form erhalten wird. Diese Verbindungen der Formel I können auch in ein physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, d. h. in anorganische Säuresalze (z. B. Hydrochloride, Sulfate, usw.) nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden, worauf man die erhaltenen Salze gewinnt.
Die erfindungsgemässen N2-substituierten Phenyl-2,6-diami-nonebularine der Formel I und ihre Salze sind neue Verbindungen. Sie weisen eine ausgezeichnete gefässerweiternde Wirkung auf die Koronararterien und ferner eine geringe Toxizität auf. Nebenwirkungen, wie z.B. blutdrucksenkende Wirkungen, sind nicht feststellbar. Diese Verbindungen sind daher wertvoll, beispielsweise als Arzneimittel für die Behandlung von ischämischen Herzkrankheiten, z. B. Koronarinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt u. dgl. bei Warmblütern (z. B. beim Menschen, bei Haustieren, wie Hund und Katze, und bei Labo-riumstieren, wie Ratte und Maus). Wenn die Verbindungen gemäss der Erfindung für diese medizinischen Zwecke verwendet werden, können sie oral oder parenteral als solche oder in Kombination mit geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln in Arzneiformen, wie Pulvern, Granulat, Tabletten Kapseln und Injektionslösungen, verabreicht werden. Die geeignete Dosis hängt von Faktoren wie beispielsweise der zu behandelnden Krankheit und der Verabreichungsweise ab. Beispielsweise kann Koronarinsuffizienz beim erwachsenen Menschen mit etwa 1 bis 10 mg/Tag oral oder etwa 0,05 bis etwa 0,5 mg/Tag intravenös wirksam behandelt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, Bezugsbei-5 spiele und den beschriebenen Versuch weiter veranschaulicht. In dieser Beschreibung, in den folgenden Beispielen, Bezugsbeispielen, im Vesuch und in den Ansprüchen bedeuten «ng», «mg», «g», «kg», «ml», «1», «°C», «n» und «Smp.» Mikrogramm, Milligramm, Gramm, Kilogramm, Milliliter, Grad Celsius, nor-lo mal bzw. Schmelzpunkt.
Bezugsbeispiel 1 34,5 g 4-Aminobenzamid-hydrochlorid wurden in 200 ml Wasser gelöst und dann mit 25 g Kaliumthiocyanat versetzt. Dann 15 wurde das Gemisch während 3 h auf 90° C erhitzt, worauf 10 g 4-Carbamoylphenylthioharnstoff ausgefällt wurden. Die Kristalle wurden in 0,51 einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung suspendiert und diese Suspension mit 50 g Bleiacetat versetzt. Dann wurde die Suspension während 20 min bei Zimmertempe-20 ratur und anschliessend während 20 min bei 80° C gerührt. Das ausgefällte Bleisulfid wurde abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure neutral gestellt. Auf diese Weise erhielt man 3 g 4-Carbamoylphenylcyanamid, Smp. 210-212° C.
25
30
35
40
45
Bezugsbeispiel 2 25 g 3-Aminobenzamid wurden in 200 ml Äthyläther suspendiert und diese Suspension anschliessend mit 25 g Bromcyan versetzt. Dann wurde die Suspension während 3 h gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren isoliert und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 13 g 3-Carba-moylphenylcyanamid in Form von Kristallen vom Smp. 164 bis 166° C.
Das obige Verfahren wurde im wesentlichen in gleicher Weise wiederholt, wobei man zu den in der folgenden Tabelle 1 aufgezählten N-Phenylcyanamidverbindungen, deren Phenylrest substituiert ist, erhielt.
Tabelle 1
NHCN
R1
R2
Smp. (°C)
-cl
-conhz
168-170
-h
-conhch3
200-202
50-h
-conhc2h5
171-173
-h
-conhc3h7
153-155
-h
-conh- jt~y
194-196
55-h
-conh-ö
205-207
-h n~
-con(ch3)2
177-179
-conh-v_
-7 -H
198-200
60 Bezugsbeispiel 3
Eine Lösung von 6 g 3-Acetyl-4-äthoxyanilin-hydrochlorid in 100 ml Wasser wurde mit 5 g Kaliumthiocyanat versetzt und das Gemisch während 4 h auf 100° C erhitzt. Nach dem Kühlen des entstandenen Niederschlags wurde dieser letzere durch Filtrieren 65 gesammelt und in 130 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung gelöst. Diese Lösung wurde mit 19 g Bleiacetat versetzt und das Gemisch während 20 min bei 80° C gerührt.
Dann wurde das ausgefällte Bleisulfid abfiltriert und das Filtrat
642 668
6
mittels Essigsäure neutral gestellt. Auf diese Weise erhielt man 1,9 g 3-Acetyl-4-äthoxyphenylcyanamid, Smp. 138 bis 139°C.
Bezugsbeispiel 4 Zu einer Lösung von 13 g 3-AcetyIanilin in 100 ml Äthyläther wurden 20 g Bromcyan hinzugegeben und das Gemisch während 3 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei man eine ölige Substanz erhielt, die allmählich auskristallisierte. Die Kjristalle wurden in ein Pulver übergeführt und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 6 g 3-Acetylphenylcyanamid vom Smp. 79 bis 81°C.
In der gleichen Weise lassen sich auch die in der nachstehenden Tabelle. 2 aufgezählten Phenylcyanamidderivate herstellen.
Tabelle 2
—niicn
10
R1
R2
Smp. (°C)
-H
-coch3
152-154
-coqh5
-H
106-110
-COC3H7
-H
70-74
-och3
-coch3
162-163
-Cl
-coch3
194-195
Beispiel 1
In einem Autoklaven wurden 10 g 5-Amino-l-ß-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol und 12 g 4-CarbamoylphenyIcyanamid in 150 ml 20 %igem methanolischem Ammoniak während 5 h auf 180° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Äthanol gewaschen und aus 150 ml Wasser umkri'stallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2 g N2-(4-Carbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin, Smp. 277 bis 279°C (Zers.).
Elementaranalyse für Q7H19O5 N7:
ber. : C 50,86 % H 4,77 % N 24,43 %
gef. : C 50,10 % H 4,77 % N 24,35 %
Beispiel 2
2,5g5-Amino-4-cyano-l-(2,3,5-tri-0-acetyl-ß-D-ribofurano-syl)-imidazol, 2,2 g 4-n-Propylcarbamoylphenylcyanamid und 30 ml einer 20%igen methanolischen Ammoniaklösung wurden miteinander umgesetzt und in der gleichen Weise wie in Beispiel lbehandelt, wobeiman0,3 gN2-(4-n-Propylcarbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin, Smp. 167°C, erhielt.
Elementaranalyse für C20H25O5N7:
ber.: C 54,16 % H 5,68 % N 22,11 %
gef.: C 53,84% H 5,54% N 21,61 %
Beispiel 3
Ein Gemisch von 5 g des Ammoniumsalzes von 2-Brominosin, 8 g 4-Aminobenzamid und 60 ml einer 60%igen wässrigen Methanollösung wurden während 5 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Beim Kühlen bildeten sich Kristalle, die man durch Filtrieren sammelte. Auf diese Weise erhielt man 3,2 g2-(4-Carbamoylphenylmino)-inosin. Die Kristalle wurden in 40 ml Pyridin gelöst, die Lösung mit 20 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch dann während 2 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf wurde es unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 100 ml Chloroform 15 gelöst und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Chloroformlösung wurde mit 3 ml Dimethylformamid und 3 ml Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung und unter Rückfluss während einer Dauer von 1 h versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der sirupöse Rückstand mittels einer Mi-20 schung von Eis und Wasser zersetzt und mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich nochmals mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 2-(4-Carba-moylphenylamino)-6-chlor-2' ,3' ,5'-tri-0-acetylnebularin in Form eines öligen Rückstandes. Dieses Öl wurde in 100 ml einer 20%igen methanoüschen Ammoniaklösung gelöst und anschliessend während 5 h in einem Autoklaven auf 130° C erhitzt. Anschliessend wurde das Reaktionsprodukt zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus siedendem Wasser umkristallisiert, wobei man 0,5 g kristallines N2-(4-Carbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin, Smp. 277 bis 279° C (Zers.), erhielt.
25
30
35
Beispiele 4 bis 11 Die in der Tabelle 3 genannten Verbindungen der Formel I liessen sich beim Arbeiten und Reinigen in der in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Weise herstellen.
•HH,
40
45
50
HOCH,
(I)
HO OH
Tabelle 3
Beispiel No.
r1
r2
Empirische Formel
Elementaranalyse* C(%) h(%) N(%)
Smp. (°C)
4
-conh2
-h c17h19o5n7
50,86
4,77
24,43
190-192
50,09
4,83
24,08
5
-cl
-conh2
c17h18o5n7ci
46,84
4,16
22,49
258-260
46,52
4,47
22,15
6
-h
-conhch3
C18H2i05N7-h20
49,88
5,34
22,62
170-173
49,79
5,39
22,55
7
-h
-conhc2h5
c19h2305n7-'/2h20
52,04
5,51
22,36
171-173
-conh-
/7T\
52,03
5,81
22,11
8
-h c23h2905nr2h20
53,17
6,40
18,87
168-169
53,66
6,35
18,60
9
-h
-conh- u \>
c^hbosn?
57,85
4,85
20,53
267-268*
57,84
4,92
19,97
10
-h
-con(ch3)2
c19h2305n7-h20
51,00
5,63
21,91
177-178
7
642 668
Beispiel No.
R' R2
Empirische Formel
Elementaranalyse* C(%) H(%) N(%)
Smp. (°C)
/7"T\
50,96 5,55 21,78
11
-CONH-^ \> -H
Q3H23O5N7
57,85 4,85 20,53
202-204
57,87 4,76 20,32
* Die in der 1. Zeile angegebenen Werte sind jeweils berechnete Werte, während die gefundenen Werte sich jeweils in der 2. Zeile befinden.
* Zersetzungstemperatur
Beispiel 12
In 20 ml Wasser wurden 2,8 g N2-(4-Äthylcarbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin suspendiert und die Suspension durch Zugabe von 6,5 ml einer In Salzsäurelösung vollständig aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde in der Kälte stehengelassen,
worauf man 2,2gN2-(4-Äthylcarbamoylphenyl)-2,6-diaminone-
bularin ■ hydrochlorid in Form von feinen, farblosen Kristallen vom Smp. 167 bis 169°C (unter Zersetzng) erhielt. Elementaranalyse für QoH^OsNvHCl-H^O:
ber.: C 47,15% H 5,41 % N 20,26% Cl 7,32%
gef.: C 46,87% H 5,24% N 19,01% CI 7,14%
Beispiel 13
2,4 g 5-Amino-l-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanoimidazol, 2,6 g 3-Propionylphenylcyanamid und 30 ml einer 20%igen methanolischen Ammoniaklösung wurden während 5 h in einem Autoklaven auf 180°C erhitzt. Dann wurd das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 700 ml heissem Wasser extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde gekühlt, wobei lösung wurden während 10 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag gesammelt, wobei man 2,2 g 2-(3-Acetylphenylamino)-inosin erhielt. Die so erhaltenen Kristalle wurden in 30 ml Pyridin gelöst, die Lösung mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch während 2 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt und der entstandene sirupöse Rückstand in 70 ml Chloroform gelöst und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde mit 2 ml Dimethylformamid und 2 ml Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung und unter Rückfluss während 1 h versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung von Eis und Wasser zersetzt, worauf man mit .100 ml extrahierte. Der Extrakt wurde mit Wassr gewaschen und 25 eingeengt, wobei man 2-(3-Acetylphenylamino)-6-chlor-2' ,3' ,5'-tri-O-acetylnebularin in Form eines Öls erhielt. Diese ölige Substanz wurde in 50 ml einer 20%igen methanolischen Ammoniaklösung gelöst und die Lösung während 5 h im Autoklaven auf 120° C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann zur
15
20
braune Kristalle ausschieden, die man aus 300 ml heissem Wasser 30 Trockne eingeengt und der Rückstand aus heissem Wasser
35
umkristallisierte. Auf diese Weise erhielt man N2-(3-Propionyl-phenyl)-2,6-diaminonebularin in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 148 bis 150°C.
Elementaranalyse für C19H2205N6- 'AHiO :
ber.: C 54,47 % H 5,41 % N 20,06%
gef.: C 54,36% H 5,22% N 20,15%
Beispiel 14
2,5g5-Amino-4-cyano-l-(2,3,5-tri-0-propionyl-ß-D-ribofur-
anosyl)-imidazol, 2,3 g 3-Acetylphenylcyanamid und 30 ml einer methanolischen Ammoniaklösung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 umgesetzt und behandelt, wobei man 0,4 g N2-(3-Acetylphenyl)-2,6-diaminonebularin, Smp. 142 bis 143°C, erhielt.
Elementaranalyse für CI8H20O5N6:
ber.: C 53,99% H 5,04% N 20,99%
gef.: C 53,23 % H 5,19 % N 19,75 %
Beispiel 15
Ein Gemisch von 3 g des Ammoniumsalzes von 2-Brominosin, 50 5 g 3-Acetylanilin und 50 ml einer 60%igen wässrigen Methanol-
Tabelle 4
umkristallisiert, wobei man 0,32 g N2-(3-Acetylphenyl)-2,6-dia-minonebularin in Form von Kristallen vom Smp. 142 bis 143° C erhielt.
Beispiele 16 bis 20 Die in der folgenden Tabelle 4 aufgezählten Verbindungen der Formel I liessen sich nach den Angaben in den Beispielen 13 bis 15 herstellen.
NH2
-VSr
HO-CH,
(i)
Beispiel r1
r2
Molekular
Elementaranalyse*
Smp.
No.
formel c(%) h(%) n(%)
(#c)
16
-h
-cooch3
ci8h20o5n6
53,99 5,04 20,99
252-253
53,81 4,95 21,10
17
-coch3
oc2h5
qoh^ogng- /:h2ö
52,97 5,56 18,53
128-129
53,03 5,40 18,57
18
-coc3h7
-h c20h24o5n6
56,06 5,65 19,62
204-205
55,79 5,44 19,25
19
-och3
-coch3
ci9h22o6n6-/2h2o
51,93 5,27 19,12
225-226
52,06 5,24 19,24
20
-Cl
-coch3
C18Ha903N6Cl
49,71 4,40 19,33
194-195
49,53 4,19 19,57
*Die 1. Zeile verweist jeweils auf die berechneten Werte, während die 2. Zeile jeweils die gefundenen Werte wiedergibt.
642 668
Beispiel 21
In 20 ml Wasser wurden 0,5 g N2-(4-Acetylphenyl)-2,6-diami-nonebularin suspendiert und die Suspension durch die Zugabe von 2 ml ln-Salzsäurelösung vollständig aufgelöst. Dann wurde die Lösung in der Kälte stehengelassen, worauf sich 0,6 g 2-(4-Acetylphenyl)-2,6-diaminonebularin-hydrochlorid in Form von feinen, farblosen Nadeln vom Smp. 208 bis 210° C (unter Zersetzung) ausschieden.
Elementaranalyse für C18H20O5N6-HCl:
ber.: C 49,48% H 4,84% N 19,24% Cl 8,11 %
gef.: C 49,12% H 4,97% N 18,96% Cl 8,02%
Beispiel 22
Zur Behandlung ischämischer Herzkrankheiten, z. B. Koronarinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt usw. können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I beispielsweise in den folgenden Arzneimittelformen verabreicht werden:
1. Tablette
(1)N2-(4-Carbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin
(2) Lactose
(3) Maisstärke
(4) Mikrokristalline Cellulose
(5) Magnesiumstearat
1mg 35 mg 150 mg 30 mg 5 mg
221 mg/ Tablette
Die Komponenten (1), (2) und (3), % der Komponente (4) und die Hälfte der Komponente (5) werden gemischt und granuliert, worauf jeweils der Rest der Komponenten (4) und (5) zugesetzt wird. Das Gemisch wird zu Tabletten gepresst.
2. Kapseln
(1)N2(3-Acetylphenyl)-2,6-diammonebularin
(2)Lactose
(3) Mikrokristalline Cellulose
(4) Magnesiumstearat
1mg 100 mg 70 mg 10 mg
181 mg/ Kapsel
Komponente (4) zugesetzt wird. Das Gemisch wird in eine Gelatinekapsel gefüllt.
3. Injektionslösung 5 (1) N2-(4-Äthylcarbamoylphenyl) -2,6-diaminonebularinhydrochlorid 0,1 mg
(2) Inosit 100 mg
(3) B enzylalkohol 20 mg
10 Die Komponenten (1), (2) und (3) werden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um ein Gesamtvolumen von 2 ml zu erhalten. Diese Injektionslösung wird in eine braun gefärbte Ampulle gefüllt, aus der die restliche Luft durch Stickstoffgas verdrängt wird. Der gesamte Arbeitsgang wird aseptisch 15 durchgeführt.
Versuch
Hunde mit einem Gewicht von 7 bis 12 kg wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg), intravenöse Injektion) anästhesiert. Unter künstlicher Beatmung wurde eine linke Thorakotomie am fünften Rippenzwischenraum vorgenommen, um das Herz freizulegen. Das Herz wurde mit dem aus der Femoralarte-rie über einen Polyäthylenkatheter zur linken Koronararterie geleiteten Blut perfundiert. Der Koronardurchfluss wurde mit einem in den extrakorporalen Kreislauf eingefügten elektromagnetischen Durchflussmengenmesser gemessen.
Die Testverbindung wurde als Lösung in physiologischer Kochsalzlösung mit einer Konzentration von 1 (xg/ml unmittelbar durch den Polyäthylenkatheter in einer Dosis von 0,1 (xg/Hund in die Koronararterie gegeben, und in bestimmten Zeitabständen von 30 sek, 1 min, 2 min, 3 min und 5 min nach der Verabreichung wurde der Anstieg des Koronardurchflusses gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 genannt.
Der prozentuale Anstieg des Koronardurchflusses wurde mit Hilfe der folgenden Gleichung berechnet:
20
25
30
35
40
Die Komponenten (1), (2), (3) und die Hälfte der Komponente (4) werden gemischt und granuliert, worauf der Rest der
(Koronarblutdurchfluss zum (Koronarblutdurchfluss vor jeweiligen Zeitpunkt nach der Verabreichung) der- Verabreichung)
x 100
Koronarblutdurchfluss vor der Verabreichung 30 = Anstieg des Koronarblutdurchflusses in %
45
Tabelle 5
Verbindung
Anstieg des Koronarblutdurchflusses in % nach der Verabreichung 30 1 2 3 5
Sekunden Minute Minuten Minuten Minuten
N2-(4-Carbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin
199,0
70,3
17,0
2,0
-
N2-(3-Carbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin*
231,1
41,9
21,0
27,9
17,1
N2-(4-Methylcarbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin
152,5
65,6
18,0
20,6
6,9
N2-(4-Äthylcarbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin
173,2
99,7
9,5
9,3
-
N2-(4-n-Propylcarbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin
237,8
127,3
9,2
19,2
9,1
N2-(4-Dimethylcarbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin
295,7
142,9
20,7
7,2
0
N2-(4-Cyclohexylcarbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin
237,2
191,5
68,6
27,2
3,6
N2-(4-Acetylphenyl)-2,6-diaminonebularin
269,5
201,5
47,5
17,1
7,6
N2-(3-Acetylphenyl)-2,6-diaminonebularin
295,0
85,9
36,7
32,5
18,4
N2-(3-Propionylphenyl)-2,6-diaminonebularin
284,2
115,0
73,5
58,6
35,9
N2-(3-n-Butyrylphenyl)-2,6-diaminonebularin
279,0
142,1
61,9
43,7
25,4
N2-(4-Äthoxy-3-acetylphenyl)-2,6-diaminonebularin
277,8
127,9
61,1
41,8
26,3
*0,3 [ig/Hund
65
M

Claims (12)

  1. 642 668
    patentansprüche 1. Die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    MIL
    R>
    ,2
  2. R.
    HO-CH.
    -CON
    R
    N*
    oder
    -COR"
    10
  3. 6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
    -COR5
    und R2 das Wasserstoffatom bedeuten.
  4. 7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säureadditionssalze solche anorganischen Säuren sind.
    8.N2-(4-Dimethylcarbamoylphenyl)-2,6-diaminonebularin und N2-(3-Acetylphenyl)-2,6-diaminonebularin als Verbindungen nach Anspruch 1.
  5. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    15
    w
    HO OH
    worin eines der Symbole R1 und R2 eine Gruppe der folgenden 20 beiden allgemeinen Formeln:
    Rt
    DO
    25
    r2 ^ -
    H0-CHo ^
    worin R3 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R4 das Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Cyclohexyl-gruppe oder Phenylgruppe und R5 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und das andere Symbol das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten sowie ihre Säureadditionssalze.
  6. 2. Verbindungennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Symbole R1 und R2 eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formelt
    30
    worin eines der beiden Symbole R1 und R2 eine Gruppe der folgenden beiden allgemeinen Formeln:
    35
    JT er
    -CON ^ . oder -COP? XR4
    -CON
    /
    R-
    ^r4
    und das andere Symbol das Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten.
  7. 3. Verbindungennach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
    /®5
    -conC 4 XH
    und R1 das Wasserstoffatom bedeuten.
  8. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass jedes der Symole R3 und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
  9. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Symbole R1 und R2 eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
    -COR5
    und das andere Symbol das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten.
    40 worin R3 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R4 das Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Cyclohex-ylgruppe oder Phenylgruppe und R5 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und das andere Symbol das Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten sowie 45 ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    50
    55
    60
    worin R1 und R2 die oben erwähnten Bedeutungen haben, R6, R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, eine fi5 gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe bedeuten und A ein mit Ammoniak unter Bildung einer Aminogruppe reaktionsfähiger Rest ist, mit Ammoniak umsetzt und nötigenfalls die so erhaltene Verbindung zur Entfernung der Schutzgrappe bzw.
    642 668
    Schutzgruppen behandelt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 9 wiedergegebenen Formel, worin die Symbole die daselbst angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung 5 der folgenden allgemeinen Formel:
    NC„
    8 *
    R CH
    R7 R6 '
    worin R6', R7' und R8', welche gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    NHCN
    worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, umsetzt und nötigenfalls die so erhaltene Verbindung zur Entfernung der Schutzgruppe bzw. der Schutzgruppen behandelt.
  11. 11. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
  12. WH.
    HO-CH
    worin eines der beiden Symbole R1 und R2 eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
    -CON'
    -R-
    oder -COR^
    eines Säureadditionssalzes und ein pharmazeutisch unbedenkliches Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten.
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