CH641441A5 - THERAPEUTICALLY ACTIVE PSEUDOPEPTIDES AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung gibt nun die Möglichkeit, die schädlichen Auswirkungen solcher Störungen abzuschwächen, indem sie therapeutische Mittel bereitstellt, die einen der Teilnehmer an metabolischen, Proteolyse umfassenden 30 Reaktionen zu simulieren vermögen, d.h. sich als dieser Teilnehmer ausgeben können. Diese simulierenden Moleküle wirken als nicht-natürliche Substrate, die die natürlichen Katalysatoren binden, oder als nicht-natürliche Katalysatoren, die die natürlichen Substrate binden, und schwächen 35 auf diese Weise die durch hohe Konzentration oder Hyperaktivität der natürlichen Substrat hervorgerufenen Störungen ab. The present invention now enables the deleterious effects of such disorders to be mitigated by providing therapeutic agents that are capable of simulating one of the participants in metabolic proteolysis reactions, i. can pretend to be that participant. These simulating molecules act as non-natural substrates that bind the natural catalysts, or as non-natural catalysts that bind the natural substrates, and thus mitigate the disturbances caused by high concentration or hyperactivity of the natural substrate.
Mit anderen Worten, die erfindungsgemässen therapeutischen Mittel simulieren einen der Partner in einem proteo-40 lyrischen Paar. Ein bestimmtes Mittel kann als Katalysator, d.h. als Enzym oder Hormon, oder auch als Substrat für ein Enzym auftreten. In jedem Falle bindet das Pseudopeptid bzw. der nicht-natürliche Partner den natürlichen Partner und setzt dessen Teilnahme am natürlichen Stoff-45 Wechsel herab. Ist das Pseudopeptid z.B. ein Teil eines natürlichen Substrats für ein spezifisches Enzym, so kann dieses Enzym, da es an das nicht-natürliche Substrat gebunden ist, nicht seine übliche Funktion erfüllen. Die Bildung von gefährlich hohen Mengen an Plasmin kann also so z.B. inhibiert werden, indem man ein Plasminogen-Surrogat einführt, das Urokinase bindet. In other words, the therapeutic agents according to the invention simulate one of the partners in a proteo-40 lyrical pair. A certain agent can act as a catalyst, i.e. occur as an enzyme or hormone, or as a substrate for an enzyme. In any case, the pseudopeptide or the non-natural partner binds the natural partner and reduces their participation in the natural metabolism. Is the pseudopeptide e.g. part of a natural substrate for a specific enzyme, this enzyme, since it is bound to the non-natural substrate, cannot perform its usual function. The formation of dangerously high amounts of plasmin can thus e.g. can be inhibited by introducing a plasminogen surrogate that binds urokinase.
Die vorliegende Erfindung wird durch die beigefügten Zeichnungen näher erläutert, und zwar zeigt Fig. 1 die Ähnlichkeit in der räumlichen Form zwischen Glycylglycin und 55 dem entsprechenden Gegenstück, bei dem die Peptid-Bin-dung durch eine Thiomethylengruppe ersetzt wurde. Fig. 2 bis 10 zeigen verschiedene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Produkte. In Fig. 11 und 12 ist die Herstellung von Pseudophenylalanylglycin und Pseudoleucyl-60 glycin dargestellt, wobei Kombinationen der in einigen der vorhergehenden Figuren dargestellten Verfahren angewendet wurden. The present invention is illustrated by the accompanying drawings, in which Fig. 1 shows the similarity in spatial form between glycylglycine and the corresponding counterpart, in which the peptide bond has been replaced by a thiomethylene group. 2 to 10 show different processes for producing the products according to the invention. 11 and 12 illustrate the preparation of pseudophenylalanylglycine and pseudoleucyl-60 glycine using combinations of the methods shown in some of the previous figures.
Die in Frage kommenden Verbindungen sind Pseudopeptide, die bis zu 10 oder mehr Bindungen enthalten, wel-65 che Aminosäuresegmente miteinander verbinden, und wobei wenigstens eine Verknüpfung zwischen Aminosäuresegmenten durch eine Thiomethylengruppe ersetzt wurde, so dass ein Pseudopeptid erhalten wird, von dem wenigstens ein The compounds in question are pseudopeptides containing up to 10 or more bonds connecting 65 amino acid segments and wherein at least one link between amino acid segments has been replaced by a thiomethylene group so that a pseudopeptide of which at least one is obtained
3 3rd
641441 641441
Teil durch die folgende Teilstrukturformel dargestellt werden kann: Part can be represented by the following substructure formula:
HR Ri Q HR Ri Q
il l 1 il il l 1 il
N CHCH2SCH C N CHCH2SCH C
in welcher R und Ri jene Teile von a-Aminosäuren sind, die zusätzlich zur Aminogruppe an das a-Kohlenstoffatom gebunden sind, und insbesondere R ein Rest mit wenigstens einem Kohlenstoffatom ist und Rx für den gleichen oder einen unterschiedlichen Rest steht. Die übrigen Bindungen zwischen den Aminosäuresegmenten sind Peptidbindungen. In dieser Struktur ist die freie Valenz an dem Stickstoffatom durch ein Wasserstoffatom oder das Kohlenstoffatom einer Peptidbindung besetzt, durch die eine weitere Aminosäure an die Struktur gebunden wird. Die freie Valenz an dem Kohlenstoffatom ist durch eine Hydroxylgruppe oder durch das Stickstoffatom eine Peptidbindung besetzt. in which R and Ri are those parts of a-amino acids which are bonded to the a-carbon atom in addition to the amino group, and in particular R is a radical with at least one carbon atom and Rx stands for the same or a different radical. The remaining bonds between the amino acid segments are peptide bonds. In this structure, the free valence on the nitrogen atom is occupied by a hydrogen atom or the carbon atom of a peptide bond that binds another amino acid to the structure. The free valence on the carbon atom is occupied by a hydroxyl group or a peptide bond by the nitrogen atom.
Die obige Strukturformel könnte z.B. vervollständigt werden, indem die Amino-Endgruppe an die Carboxylgrup-pe von Alanin und die Carboxyl-Endgruppe an die Alanin-gruppe gebunden ist. Das so erhaltene Pseudopeptid entspräche der folgenden Strukturformel: The above structural formula could e.g. are completed by the amino end group being bonded to the carboxyl group of alanine and the carboxyl end group being bound to the alanine group. The pseudopeptide obtained in this way corresponds to the following structural formula:
CH, 0 H R R.O H CH, CH, 0 H R R.O H CH,
l 3 li I I I I I l' l 3 li I I I I I l '
H2N-CH - c - N - CHCH2SCHC - N - CHCOOH H2N-CH - c - N - CHCH2SCHC - N - CHCOOH
Gebunden werden könnten auch Q-Amino-, Carboxyl-oder Guanadinogruppen, wie bei Lysin, Glutaminsäure oder Arginin, oder eine Iminogruppe von Prolin oder Hydroxy-prolin. Wichtig ist nur, dass die so erhaltene Struktur chemisch praktisch in jeder Hinsicht dem einen Partner eines proteolytischen Paars entspricht, ausser dass sie wenigstens eine Thiomethylengruppe enthält. Q-amino, carboxyl or guanadino groups, such as lysine, glutamic acid or arginine, or an imino group of proline or hydroxyproline could also be bound. It is only important that the structure obtained in this way corresponds chemically in virtually every respect to the one partner of a proteolytic pair, except that it contains at least one thiomethylene group.
Die erfindungsgemässen Produkte sind nicht nur chemisch eng verwandt mit den natürlich auftretenden Materialien, sondern sind auch praktisch isoster mit ihren natürlichen Gegenstücken und praktisch äquivalent in bezug auf ihre Basizität. The products according to the invention are not only chemically closely related to the naturally occurring materials, but are also practically isosteric with their natural counterparts and practically equivalent in terms of their basicity.
Der Hauptgrund für die genaue Nachahmung dieser wichtigen physikalischen und chemischen Parameter des natürlichen Produktes ist die nahe Verwandtschaft zwischen den Thiomethylen- und Peptidgruppen. Diese Verwandtschaft wird durch Fig. 1 der beiliegenden Zeichnungen deutlich gemacht, aus der man ersehen kann, dass die Kohlenstoff-, Wasserstoff-, Stickstoff- und Sauerstoffbindungen zu beiden Seiten der Peptid- und Thiomethylengruppen praktisch das gleiche räumliche Verhältnis aufweisen, und dass die Thiomethylengruppe etwa die gleiche Grösse besitzt wie die Peptidgruppe. Die Infrastruktur der Peptidgruppe und der Thiomethylengruppe sind ebenfalls sehr ähnlich, so dass der Austausch einer Thiomethylengruppe gegen die Peptidgruppe eines natürlichen Produktes solche Faktoren, wie Ladungsverteilung, dielektrische Konstanten und die Fähigkeit zur Hydratisierung, nicht beeinträchtigt. Ein erfindungs-gemässes Pseudopeptid kann daher die entsprechende natürliche Substanz nachahmen und in regelbarer Weise die Reaktionen beeinflussen, die sonst von dem natürlichen Produkt ausgelöst werden. The main reason for the exact mimicking of these important physical and chemical parameters of the natural product is the close relationship between the thiomethylene and peptide groups. This relationship is illustrated by Figure 1 of the accompanying drawings, from which it can be seen that the carbon, hydrogen, nitrogen and oxygen bonds on both sides of the peptide and thiomethylene groups have practically the same spatial relationship and that the thiomethylene group is about the same size as the peptide group. The infrastructure of the peptide group and the thiomethylene group are also very similar, so that the exchange of a thiomethylene group for the peptide group of a natural product does not affect such factors as charge distribution, dielectric constants and the ability to hydrate. A pseudopeptide according to the invention can therefore mimic the corresponding natural substance and influence the reactions which are otherwise triggered by the natural product in a controllable manner.
Zwei der wichtigsten Ergebnisse, die aus der starken Ähnlichkeit zwischen den erfindungsgemässen Produkten Und den entsprechenden natürlichen Produkten resultieren, sind: (1) Die erfindungsgemässen Produkte können als therapeutische Mittel zur Regulierung der Geschwindigkeit von natürlich auftretenden, unter Proteolyse stattfindenden metabolischen Reaktionen eingesetzt werden, da sie die Rolle der entsprechenden natürlichen Substanzen übernehmen können; und (2) sie sind weder toxisch noch mutagen. Two of the most important results, which result from the strong similarity between the products according to the invention and the corresponding natural products, are: (1) The products according to the invention can be used as therapeutic agents for regulating the speed of naturally occurring metabolic reactions taking place under proteolysis, because they can take on the role of the corresponding natural substances; and (2) they are neither toxic nor mutagenic.
Die oben beschriebenen Pseudopeptide sind bevorzugte 5 Pseudotetrapeptide, die nur eine Thiomethylenbindung enthalten. Für bestimmte Zwecke können kleinere Pseudopeptide vorteilhaft sein, und für andere Zwecke können Pseudopeptide bevorzugt werden, die bis zu 8 oder mehr Aminosäuresegmente enthalten. Der Grund für diese Varia-io tionen wird offensichtlich, wenn man von der einfachen «Schloss-und-Schlüssel»-Analogie ausgeht, die häufig angewendet wird, um Protein-Protein-Wechselwirkungen zu beschreiben, wie z.B. die Wirkung eines Proteinenzyms auf ein Protein- oder Peptidsubstrat. Betrachtet man das Preis tein- oder Peptidsubstrat als Schlüssel und das Enzym als Schloss, so muss die geometrische Form der beiden Strukturen übereinstimmen, oder der Schlüssel passt nicht in das Schloss, d.h. es findet keine Reaktion statt. The pseudopeptides described above are preferred 5 pseudotetrapeptides that contain only one thiomethylene bond. Smaller pseudopeptides may be advantageous for certain purposes, and pseudopeptides containing up to 8 or more amino acid segments may be preferred for other purposes. The reason for these variations becomes apparent when one starts from the simple "lock and key" analogy that is often used to describe protein-protein interactions, e.g. the effect of a protein enzyme on a protein or peptide substrate. If one considers the price stone or peptide substrate as a key and the enzyme as a lock, the geometric shape of the two structures must match, or the key does not fit in the lock, i.e. there is no reaction.
Nimmt das Pseudopeptid nun die Stelle des Schlosses ein, 20 so muss seine geometrische Form geeignet sein, um den Schlüssel passen zu lassen. Diese Bedingung kann durch ein Pseudodipeptid erfüllt werden, aber häufig kann ein Pseudopeptid mit höherem Molekulargewicht zufriedenstellender sein. If the pseudopeptide now takes the place of the lock, 20 its geometric shape must be suitable to make the key fit. This condition can be met by a pseudodipeptide, but often a higher molecular weight pseudopeptide can be more satisfactory.
25 Wie jedem Fachmann klar, sind die erfindungsgemässen Verbindungen amphoter und können zu pharmazeutisch brauchbaren Säure-Additionssalzen und metallischen Salzen verarbeitet werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch diese Salze. Im Laufe der Beschreibung wird deutlich wer-30 den, dass eine Vielzahl von Derivaten der therapeutisch wirksamen Substanzen hergestellt werden kann. Einfache Derivate sind z.B. Ester und Amide. Stärker komplexe Derivate sind Produkte, die durch Reaktion mit freien funktionellen Gruppen an den Aminosäureresten gebildet werden, 35 z.B. mit der Hydroxylgruppe von Tyrosin. Auch diese Derivate werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. As is clear to any person skilled in the art, the compounds according to the invention are amphoteric and can be processed into pharmaceutically acceptable acid addition salts and metallic salts. The present invention also includes these salts. In the course of the description it becomes clear that a large number of derivatives of the therapeutically active substances can be produced. Simple derivatives are e.g. Esters and amides. More complex derivatives are products that are formed by reaction with free functional groups on the amino acid residues, 35 e.g. with the hydroxyl group of tyrosine. These derivatives are also encompassed by the present invention.
Normalerweise basieren die erfindungsgemässen Verbindungen auf L-Aminosäuren. In bestimmten Fällen kann es jedoch zweckmässig sein, die D-Form der Säure zu verwen-40 den. Beide Formen werden also von der vorliegenden Erfindung umfasst. The compounds according to the invention are normally based on L-amino acids. In certain cases, however, it may be appropriate to use the D-form of the acid. Both forms are thus encompassed by the present invention.
Nachstehend werden einige der in vorliegender Beschreibung verwendeten Bezeichnungen näher definiert: Some of the terms used in this specification are defined below:
Pseudopeptid — ein Peptid, das Aminosäurereste enthält, 45 bei denen wenigstens eine der normalen Peptidbindungen durch eine Thiomethylengruppe ersetzt worden ist. Pseudopeptide - a peptide containing amino acid residues 45 in which at least one of the normal peptide bonds has been replaced by a thiomethylene group.
Aminosäurerest — der Teil eines a-Aminosäuremoleküls, der nach Entfernung des Hydroxylteils der Carboxylgruppe und eines Wasserstoffatoms der Aminogruppe bei der Bil-50 dung einer Peptidbindung zurückbleibt. Die Beschreibung der Reaktionsfolgen, die zur Bildung der erfindungsgemässen Verbindungen führen, zeigt deutlich, dass nicht unbedingt eine a-Aminosäure als Ausgangsmaterial verwendet werden muss. Der Fachmann kann sich ohne Schwierig-55 keiten vorstellen, was unter der Bezeichnung «Aminosäurerest» zu verstehen ist. Amino acid residue - the part of an a-amino acid molecule that remains after a hydroxyl part of the carboxyl group and a hydrogen atom of the amino group have been formed to form a peptide bond. The description of the reaction sequences which lead to the formation of the compounds according to the invention clearly shows that an a-amino acid does not necessarily have to be used as the starting material. The person skilled in the art can easily imagine what is to be understood by the term “amino acid residue”.
Aminosäure-Seitenkette — der Teil einer a-Aminosäure, der an das a-Kohlenstoffatom gebunden ist, und zwar zusätzlich zu der Aminogruppe oder, im Falle von Prolin oder 60 Hydroxyprolin, zusätzlich zur Iminogruppe. Die Bezeichnung umfasst z.B. den Wasserstoff von Glycin, die Benzyl-gruppe von Phenylalanin oder die Isobutylgruppe von Leu-cin. Amino acid side chain - the part of an a-amino acid attached to the a-carbon atom, in addition to the amino group or, in the case of proline or 60 hydroxyproline, in addition to the imino group. The designation includes e.g. the hydrogen of glycine, the benzyl group of phenylalanine or the isobutyl group of Leu-cin.
Der Einfachheit halber wird bei den erfindungsgemässen 65 Pseudopeptiden der griechische Buchstabe *p (psi) anstelle des Bindestriches verwendet, um anzudeuten, dass eine Peptidbindung durch eine Thiomethylenbindung ersetzt wurde. Ausserdem werden die bekannten Abkürzungen für For the sake of simplicity, the Greek letter * p (psi) is used instead of the hyphen in the 65 pseudopeptides according to the invention to indicate that a peptide bond has been replaced by a thiomethylene bond. In addition, the well-known abbreviations for
641441 641441
4 4th
übliche Aminosäuren, verwendet. Leu - Leu und Leu *P Leu bedeuten daher Leucylleucin bzw. Pseudoleucylleucin. usual amino acids used. Leu - Leu and Leu * P Leu therefore mean leucyl leucine and pseudoleucyl leucine, respectively.
Ein typisches erfindungsgemässen Pseudotetrapeptid, das nur eine Thiomethylenbindung enthält, ist: A typical pseudotetrapeptide according to the invention which contains only one thiomethylene bond is:
Leu W Leu Val - Tyr. Leu W Leu Val - Tyr.
Diese Vérbindung sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze und Derivate eignen sich zur Behandlung von Bluthochdruck, da sie die Umwandlung von Angiotensin in Angiotensin I und Angiotensin II durch das Enzym Renin inhibieren. Die Behandlung eines Patienten mit einem pharmazeutischen Präparat, das dieses Pseudopeptid enthält, liefert ein nachahmendes Substrat, das in Konkurrenz mit dem natürlichen Substrat Angiotensin das verfügbare Renin bindet. In dem Masse, in dem Renin an das Pseudopeptid gebunden wird, ist es für die natürliche Umwandlung nicht mehr verfügbar. Das Pseudopeptid ist also ein geeignetes therapeutisches Mittel zur Bekämpfung von Bluthochdruck. This compound, as well as its pharmaceutically acceptable salts and derivatives, are suitable for the treatment of high blood pressure because they inhibit the conversion of angiotensin into angiotensin I and angiotensin II by the enzyme renin. Treatment of a patient with a pharmaceutical preparation containing this pseudopeptide provides a mimicking substrate that, in competition with the natural substrate angiotensin, binds the available renin. To the extent that renin is bound to the pseudopeptide, it is no longer available for natural conversion. The pseudopeptide is therefore a suitable therapeutic agent for combating high blood pressure.
Nachstehend werden einige pathologische Zustände, die mit den erfindungsgemässen Pseudopeptiden behandelt werden können, sowie die verwendeten Pseudopeptide und die zu unterbrechenden metabolischen Reaktionen beschrieben: Some pathological conditions that can be treated with the pseudopeptides according to the invention, the pseudopeptides used and the metabolic reactions to be interrupted are described below:
Bluthochdruck high blood pressure
Bluthochdruck ist ein allgemeines medizinisches Problem. Eine wichtige Stufe bei der Regulierung des Blutdruckes ist die enzymatische Spaltung des a2-Globulins in Angiotensin I, das wiederum zu Angiotensin II aufgespalten wird. Angiotensin II ist ein starkes, blutdruck-steigerndes Mittel, und die Blockierung seiner Bildung ist eine wirksame Therapiemöglichkeit. Bei den Umwandlungen findet eine Spaltung der Phe-His- und Leu-Leu-Bindungen statt. Durch Einführung von Phe ip His und Leu >p Leu in ausgewählte Pseudopeptide und durch Verabreichung dieser Pseudopeptide wird die Umwandlung des a2-Globulins in Angiotensin II blok-kiert. Für eine solche Blockierung geeignete Pseudopeptide und ihre Derivate sind z.B.: Ac-Phe \P His-Leu-Leu-Val--Tyr-Ser-OH; Ac-Phe-His-Leu ip Leu-Val-Tyr-Ser-OH; und Ac-Phe \P His-Leu ip Leu-Val-Tyr-Ser-OH. Die Pseudopeptide können parenteral, intravenös, durch Nasensprays oder Suppositorien verabreicht werden. Hypertension is a common medical problem. An important step in the regulation of blood pressure is the enzymatic cleavage of the a2-globulin in angiotensin I, which in turn is broken down into angiotensin II. Angiotensin II is a powerful antihypertensive agent, and blocking its formation is an effective therapy. During the conversions, the Phe-His and Leu-Leu bonds are split. By introducing Phe ip His and Leu> p Leu into selected pseudopeptides and by administering these pseudopeptides, the conversion of the a2 globulin to angiotensin II is blocked. Pseudopeptides and their derivatives suitable for such blocking are, for example: Ac-Phe \ P His-Leu-Leu-Val - Tyr-Ser-OH; Ac-Phe-His-Leu ip Leu-Val-Tyr-Ser-OH; and Ac-Phe \ P His-Leu ip Leu-Val-Tyr-Ser-OH. The pseudopeptides can be administered parenterally, intravenously, through nasal sprays or suppositories.
Ulcusbildung auf der Cornea Ulcer formation on the cornea
Ulcusbildung auf der Cornea ist ein häufig auftretendes ophthalmologisches Problem mit einem breiten Spektrum von Ätiologien, wie z.B. Verbrennungen oder Verätzungen des Auges, rheumatische Arthritis und Infektionen. Die Ulcusbildung wird durch die übermässige Bildung von Collagenase während des Heilungsprozesses verursacht. Die Cornea besteht zu 70% aus Collagen. Die Spaltung von Collagen durch Collagenase ist stark spezifisch und bezieht nur Gly-Ile- und Gly-Leu-Bindungen ein. Das zur Vermeidung dieser destruktiven Spaltungen benötigte Pseudopeptid enthält daher Gly ip Ile und Gly \P Leu. Beispiele für er-findungsgemässe therapeutische Mittel, die die erwünschten Strukturen enthalten, sind: Corneal ulceration is a common ophthalmological problem with a wide range of etiologies, such as Burns or burns to the eye, rheumatoid arthritis and infections. Ulceration is caused by the excessive formation of collagenase during the healing process. The cornea consists of 70% collagen. The cleavage of collagen by collagenase is highly specific and only involves Gly-Ile and Gly-Leu bonds. The pseudopeptide required to avoid these destructive cleavages therefore contains Gly ip Ile and Gly \ P Leu. Examples of therapeutic agents according to the invention which contain the desired structures are:
Ac-Pro-Gln-Gly Vff Ile-Ala-Gly-Gln-Arg-Gly-OEt, Ac-Pro-Cln-Gly *P Leu-Ala-Gly-Gln-Arg-Gly-OEt, Ac-Pro-Leu-Gly ip Ile-Ala-Gly-Leu-Arg-Gly-OEt, Ac-Pro-Leu-Gly ip Leu-AIa-Gly-Leu-Arg-Gly-OEt, die Amid-Analoge derselben und die Grundverbindungen, bei denen die Carboxylgruppe des Clycinmoleküls eine freie ist. Bei Ulcusbildung wird die Cornea behandelt, indem man 'das Pseudopeptid mehrmals täglich in einer isotonischen, wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von etwa 7,4 äusser-dich aufbringt. Ac-Pro-Gln-Gly Vff Ile-Ala-Gly-Gln-Arg-Gly-OEt, Ac-Pro-Cln-Gly * P Leu-Ala-Gly-Gln-Arg-Gly-OEt, Ac-Pro-Leu -Gly ip Ile-Ala-Gly-Leu-Arg-Gly-OEt, Ac-Pro-Leu-Gly ip Leu-AIa-Gly-Leu-Arg-Gly-OEt, the amide analogues thereof and the basic compounds in which the carboxyl group of the clycine molecule is a free one. In the case of ulceration, the cornea is treated by applying the pseudopeptide externally several times a day in an isotonic, aqueous solution with a pH of about 7.4.
Da bekanntlich die endständige C-Gruppe vom Arg entfernt wird, wenn das Peptid in Berührung mit Plasma gelangt, wird zweckmässigerweise Gin ip Arg oder Leu Y Arg in das gleiche Peptid oder ein D-Arg in die endständige C-Grappe eingeführt. Die so erhaltenen, brauchbaren Preudopeptide sind: Since, as is known, the terminal C group is removed from the Arg when the peptide comes into contact with plasma, Gin ip Arg or Leu Y Arg is expediently introduced into the same peptide or a D-Arg into the terminal C group. The usable preudopeptides thus obtained are:
Ac-Pro-Gln-Gly \p Ile-Ala-Gly-Gln ip Arg, Ac-Pro-Gln-Gly ip Ile-Ala-Gly-Leu ip Arg oder die entsprechenden Ester oder Amide. Das Ile in der Pseudobindung kann durch Leu ersetzt werden. Ac-Pro-Gln-Gly \ p Ile-Ala-Gly-Gln ip Arg, Ac-Pro-Gln-Gly ip Ile-Ala-Gly-Leu ip Arg or the corresponding esters or amides. The ile in the pseudo binding can be replaced by leu.
Rheumatische Arthritis Rheumatic arthritis
Rheumatische Arthritis ist ein Syndrom, von dem Millionen von Menschen befallen sind. Diese Krankheit wirkt unter anderem dadurch zerstörend, dass die Gewebe-Collagenase hydrolytisch auf die Collagen-Matrix des befallenen Gelenks einwirkt. Da bei diesem Syndrom das gleiche Enzym eine Rolle spielt, das auch die Ulcusbildung auf der Cornea bewirkt, sind die therapeutisch geeigneten Pseudopeptide identisch mit den, für diese Ulcusbildung eingesetzten Pseudopeptiden. Bei der klinischen Behandlung wird den rheumatischen Patienten üblicherweise die überschüssige Synovialflüssigkeit aus den entzündeten Gelenken entfernt. Dann kann dem Patienten eine sterile Kochsalzlösung oder -suspension des Pseudopeptids in einem Volumen von 1 ccm oder weniger injiziert werden, die nur einen kleinen Teil der abgezogenen Flüssigkeit ersetzt. Rheumatoid arthritis is a syndrome that affects millions of people. This disease has a destructive effect, among other things, because the tissue collagenase acts hydrolytically on the collagen matrix of the affected joint. Since the same enzyme that also causes ulcer formation on the cornea plays a role in this syndrome, the therapeutically suitable pseudopeptides are identical to the pseudopeptides used for this ulcer formation. In clinical treatment, the excess synovial fluid is usually removed from the inflamed joints in rheumatic patients. The patient can then be injected with a sterile saline solution or suspension of the pseudopeptide in a volume of 1 cc or less that replaces only a small portion of the withdrawn liquid.
Gerinnungshemmende Mittel Anticoagulant
Vielen Herzpatienten werden zur Prophylaxe blutgerinnungshemmende Mittel eingegeben, um die Thrombosegefahr herabzusetzen. Diese Mittel sind häufig Vitamin-K-An-tagonisten und wirken daher auf alle bekannten und unbekannten Effekte des Vitamins K ein. Eine stärker spezifische Einwirkung auf die Blutgerinnung wird erzielt, wenn man die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin durch den proteolytischen Enzym-Faktor Xa blockiert. Dieses Enzym bewirkt eine spezifische Spaltung bei Arg-Thr (Reste 274-275) und Arg-Ue (Reste 323-324) der Prothrombin-Folge. Ein Eingriff in diese Spaltungen durch Synthese und Verabreichung geeigneter Pseudopeptide führt dazu, dass stark spezifische Blockierungsmittel bereits zu Beginn der Blutgerinnung wirksam werden. Diese Pseudopeptide enthalten Arg *P Thr und Arg *P Ile und sind z.B. Many cardiac patients are given anticoagulant medication to prevent the risk of thrombosis. These agents are often vitamin K antagonists and therefore act on all known and unknown effects of vitamin K. A more specific effect on blood coagulation is achieved if the conversion of prothrombin to thrombin is blocked by the proteolytic enzyme factor Xa. This enzyme causes a specific cleavage at Arg-Thr (residues 274-275) and Arg-Ue (residues 323-324) of the prothrombin sequence. Intervention in these cleavages by synthesis and administration of suitable pseudopeptides leads to the fact that highly specific blocking agents become effective already at the beginning of blood clotting. These pseudopeptides contain Arg * P Thr and Arg * P Ile and are e.g.
Ac-Ile-Glu-Arg ip Thr-Ser-Glu-OEt sowie Ac-Ile-Glu-Arg ip Thr-Ser-Glu-OEt as well
Ac-Ile-Glu-Gly-Arg *P Ile-Val-Glu-OEt. Die Pseudopeptide können in Tablettenform, intravenös, durch Nasensprays oder Auftupfen und in Suppositorien verabreicht werden. Ac-Ile-Glu-Gly-Arg * P Ile-Val-Glu-OEt. The pseudopeptides can be administered in tablet form, intravenously, by nasal sprays or dabbing and in suppositories.
Absckwächung der Urokinase-Wirkung Reduction of the urokinase effect
Das Enzym Urokinase aktiviert Plasminogen zu Plasmin. Diese Umwandlung ist eine bedeutende Stufe bei der Verhinderung von Thrombosen. Urokinase ist daher ein häufig verwendetes Therapeutikum. Eine unerwünschte Nebenwirkung der Urokinase-Therapie sind jedoch Blutungen. Die vorliegende Erfindung schafft nun die Möglichkeit, solche Blutungen zu verhindern, indem man die Wirkung der Urokinase durch einen spezifischen Inhibitor abschwächt. Treten bei einer Behandlung Blutungen auf und erweist sich die Urokinase somit als ungeeignet, so können die'entsprechenden Pseudodipeptide verabreicht werden. Diese Pseudo-dipeptide enthalten Arg ip Met und Lys *P Ser. " The enzyme urokinase activates plasminogen to plasmin. This transformation is an important step in preventing thrombosis. Urokinase is therefore a commonly used therapeutic. Bleeding is an undesirable side effect of urokinase therapy. The present invention now makes it possible to prevent such bleeding by weakening the action of urokinase by a specific inhibitor. If bleeding occurs during treatment and the urokinase proves to be unsuitable, the corresponding pseudodipeptides can be administered. These pseudo-dipeptides contain Arg ip Met and Lys * P Ser. "
Die vollständigen, für solche Blockierungen geeigneten Pseudodipeptide sind z.B.: The complete pseudodipeptides suitable for such blockings include:
Ac-Ser-Ile-Arg W Met-Arg-Asp-Val-OEt und Ac-Ser-Ile-Arg W Met-Arg-Asp-Val-OEt and
Ac-Glu-Asn-Arg-Lys *P Ser-Ser-Ue-Ile-OEt. Ac-Glu-Asn-Arg-Lys * P Ser-Ser-Ue-Ile-OEt.
Sie können parenteral, intravenös, durch Nasensprays They can be given parenterally, intravenously, through nasal sprays
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
oder Auftupfen und in Suppositorien verabreicht werden. Die Präparate eignen sich auch zur Behandlung von Haemo-philie. or dabbing and administered in suppositories. The preparations are also suitable for the treatment of hemophilia.
Verhinderung der Zerstörung durch Elastin bei Emphysemen Prevention of destruction by elastin in emphysema
Für Meschen, die einen genetischen Mangel an '«^Antitrypsin zeigen, stellen Lungenemphyseme ein grosses Risiko dar. Das a2-Antitrypsin im Blutkreislauf der Lunge schützt das Lungengewebe normalerweise vor der Einwirkung von Elastase. Ohne diesen Schutz wird die Lunge durch Elastase stark geschädigt. Die von Elastase am häufigsten gespaltene Peptidbindung ist eine Ala-Ala-Bindung. Daher ist das in den Inhibitor einzuarbeitende Pseudodipeptid Ala ip Ala. Die erhaltenen therapeutischen Peptide sind z.B. Ac-Ala--Ala ip Ala-OEt und Ac-Ala-Ala-Ala *p Ala-OEt. Verabreicht werden sie durch Inhalieren eines wässrigen Aerosols. Pulmonary emphysema is a great risk for people who have a genetic deficiency of antitrypsin. The a2-antitrypsin in the bloodstream of the lungs normally protects the lung tissue from exposure to elastase. Without this protection, the lungs are severely damaged by elastase. The peptide bond most commonly cleaved by Elastase is an Ala-Ala bond. Therefore, the pseudodipeptide to be incorporated into the inhibitor is Ala ip Ala. The therapeutic peptides obtained are e.g. Ac-Ala - Ala ip Ala-OEt and Ac-Ala-Ala-Ala * p Ala-OEt. They are administered by inhaling an aqueous aerosol.
LHRH * LHRH *
Ein Hormon, das luteinisierendes Hormon freisetzt (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) wird zur Behandlung verschiedener endocriner Störungen verwendet, z.B. Verlust oder Mangel an Fertilität, Störungen der Menstruation und Ovulation sowie Unfruchtbarkeit des Mannes. Dieses Hormon hat eine kurze biologische Halbwertzeit (2 Minuten), da es durch Proteolyse rasch zerstört wird. Ein langlebiges Hormon ist daher ein sehr wichtiges Therapeutikum. Die der Proteolyse unterliegenden Bindungen sind z.B. Gly-Leu, Tyr-Gly und Pro-Gly-NH2. Benötigt werden also folgende Pseudodipeptid-Einheiten: Gly lF Leu, Try *P Gly und Pro ip Gly-NH2. Die entsprechenden langlebigen Hormone sind z.B. A hormone that releases luteinizing hormone (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) is used to treat various endocrine disorders, e.g. Loss or lack of fertility, menstrual and ovulation disorders, and male infertility. This hormone has a short biological half-life (2 minutes) because it is quickly destroyed by proteolysis. A long-lasting hormone is therefore a very important therapeutic agent. The bonds subject to proteolysis are e.g. Gly-Leu, Tyr-Gly and Pro-Gly-NH2. The following pseudodipeptide units are required: Gly IF Leu, Try * P Gly and Pro ip Gly-NH2. The corresponding long-lived hormones are e.g.
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr *P Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro ip Gly-NH2, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr ^p Gly-Leu-Arg-Pro *p Gly-NH2, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly ip Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Verabreicht werden können sie in Nasensprays oder durch Auftupfen, in Suppositorien, parenteral und intravenös in einem Träger aus normaler Kochsalzlösung. pGlu-His-Trp-Ser-Tyr * P Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro ip Gly-NH2, pGlu-His-Trp -Ser-Tyr ^ p Gly-Leu-Arg-Pro * p Gly-NH2, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly ip Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. They can be administered in nasal sprays or by dabbing, in suppositories, parenterally and intravenously in a carrier made of normal saline.
Gerinnungshemmende Blockierung der Wirkung von Thrombin oder Fibrinogen Anticoagulant blocking of the action of thrombin or fibrinogen
Wie bereits ausgeführt, sind blutgerinnungshemmende Mittel bedeutende Therapeutika. Bei der Blutgerinnung findet eine komplizierte Folge von Aktivierungen durch proteolytische Enzyme statt, die in der Spaltung von Fibrinogen mit Thrombin unter Bildung von Fibrin kulminiert, das sich dann spontan in einem weichen Klumpen zusammenballt. Die Thrombin-Spaltung in der A-a-Kette setzt an der Arg--Gly-Bindung an. Infolgedessen wird für einen Inhibitor die Pseudodipeptid-Einheit Arg vp Gly benötigt. Der vollständige Peptid-Inhibitor für die Thrombinwirkung ist: Ac-Gly-Gly-Gly-Val-Arg >P Gly-Prop-Arg-Val-NH2. Er kann z.B. in Tabletten, intravenös, durch Nasensprays oder Auftupfen und in Suppositorien gegeben werden. As previously stated, anticoagulants are important therapeutic agents. Blood clotting involves a complicated sequence of activations by proteolytic enzymes, which culminate in the cleavage of fibrinogen with thrombin to form fibrin, which then spontaneously clumps into a soft lump. Thrombin cleavage in the A-a chain starts at the Arg - Gly bond. As a result, the p vseudodipeptide unit Arg vp Gly is required for an inhibitor. The complete peptide inhibitor for thrombin activity is: Ac-Gly-Gly-Gly-Val-Arg> P Gly-Prop-Arg-Val-NH2. He can e.g. in tablets, intravenously, by nasal sprays or dabbing and in suppositories.
Schutz vor Magengeschwüren Protection against stomach ulcers
Pepsin ist das vorherrschende proteolytische Enzym in den Magensäften. Menschen, die übermässig viel Magensaft absondern, neigen zur Ulcusbildung durch Proteolyse. Eine Inhibierung der durch Pepsin hervorgerufenen Proteolyse schützt vor enzymatischen Schäden. Besonders die Phe-Phe--Bindung unterliegt der Proteolyse durch Pepsin. Die für die Synthese benötigte Pseudodipeptid-Einheit ist also Phe \P Phe. Der therapeutische Inhibitor ist z.B. Pepsin is the predominant proteolytic enzyme in gastric juices. People who secrete excessive gastric juice tend to develop ulceration through proteolysis. Inhibition of pepsin-induced proteolysis protects against enzymatic damage. Phe-Phe binding in particular is subject to proteolysis by pepsin. The pseudodipeptide unit required for the synthesis is therefore Phe \ P Phe. The therapeutic inhibitor is e.g.
Ac-Ala-Ala-Phe ip Phe-NH2. Ac-Ala-Ala-Phe ip Phe-NH2.
* Luteinizing Hormon - releasing Hormôn * Luteinizing hormone - releasing hormone
5 641441 5 641441
Diese Substanz kann oral als Tablette oder als Flüssigkeit in Kombination mit Säureantagonisten gegeben werden. This substance can be given orally as a tablet or as a liquid in combination with acid antagonists.
Pseudopeptide von Tuftsin 5 Es sind medizinische Syndrome bekannt, bei denen die Zellen des Patienten praktisch unfähig zur Phagocytose oder Pinocytose sind. Eine therapeutisch brauchbare, die Phagocytose stimulierende Klasse von Peptiden enthält basische und Hydroxyaminosäuren nach bestimmten Schemata. Diese io Mittel entsprechen der Struktur H-B-Pro-B', wobei H für eine, von der Hydroxyaminosäure (Thr oder Ser) eingenommene Position steht, und B und B' stehen für basische Aminosäuren, wie z.B. Arg, Orn oder Lys. Plasma zeigt bekanntlich eine Carboxypeptidase-B-Aktivität, und die Niere eine 15 Aminopeptidase-Aktivität. Pseudotuftsine, die z.B. Pro *P Lys, Pro ip Arg, Ser *p Lys oder Ser ip Arg enthalten, besitzen daher eine längere biologische Halbwertzeit als das normale Peptid. Beispiele für solche Pseudotuftsine sind: Thr-Lys-Pro ip Arg, Thr ip Lys-Pro-Arg und Thr *P Lys-20 -Pro vp Arg. Arg kann auch durch Orn ersetzt werden. Die Pseudotuftsine zeigen unterschiedliche Widerstandsfähigkeit gegenüber Proteolyse. Tuftsin 5 pseudopeptides Medical syndromes are known in which the patient's cells are practically incapable of phagocytosis or pinocytosis. A therapeutically useful class of peptides stimulating phagocytosis contains basic and hydroxyamino acids according to certain schemes. These means correspond to the structure H-B-Pro-B ', where H stands for a position occupied by the hydroxyamino acid (Thr or Ser), and B and B' stand for basic amino acids, such as e.g. Arg, Orn or Lys. Plasma is known to show carboxypeptidase B activity and the kidney to show aminopeptidase activity. Pseudotuftsine, e.g. Pro * P Lys, Pro ip Arg, Ser * p Lys or Ser ip Arg therefore have a longer biological half-life than the normal peptide. Examples of such pseudotuftsins are: Thr-Lys-Pro ip Arg, Thr ip Lys-Pro-Arg and Thr * P Lys-20 -Pro vp Arg. Arg can also be replaced by Orn. The pseudotuftsins show different resistance to proteolysis.
Sie können als Tabletten, Injektionen oder oral in Form einer wässrigen Lösung verabreicht werden. They can be administered as tablets, injections or orally in the form of an aqueous solution.
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Insulin mit längerer biologischer Halbwertzeit Insulin with a longer biological half-life
Insulin ist ein bekanntes Mittel zur Behandlung von Diabetes. Es wird inaktiviert, indem die endständige C-Grup-pe von Octapeptiden durch trypsin-ähnliche Wirkung ent-30 fernt wird. Daher können Pseudoinsuline, die gegenüber Proteolyse widerstandsfähig sind, hergestellt werden, indem man Cys ip Asp in die Stellung 20-21 der A-Kette des menschlichen Insulins einführt und/oder die Reste 22 und 23 in der B-Kette des Insulins durch Arg ip Gly ersetzt. 35 Kupplung (Oxydation) der durch Synthese in fester Phase hergestellten Ketten liefert ein Insulin, das gegenüber Proteolyse resistent ist. Die so erhaltenen Pseudoinsuline können in gleicher Weise verabreicht werden wie natürliches oder synthetisches Human-Insulin. Insulin is a well-known treatment for diabetes. It is inactivated by removing the terminal C group from octapeptides by a trypsin-like effect. Therefore, pseudoinsulins resistant to proteolysis can be made by introducing Cys ip Asp to position 20-21 of the A chain of human insulin and / or residues 22 and 23 in the B chain of the insulin by Arg ip Gly replaced. 35 Coupling (oxidation) of the chains produced by synthesis in the solid phase provides an insulin which is resistant to proteolysis. The pseudoinsulins thus obtained can be administered in the same way as natural or synthetic human insulin.
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Enkephaline, Endorphine Enkephalins, endorphins
Vor kurzem wurden die Strukturen der endogenen Opiat-peptide entdeckt und erforscht. Diese Substanzen (Enkephaline und ß-Endorphine) zeigen eine ähnliche schmerz-45 stillende Wirkung wie Opium. Bei Leus-Enkephalin, das die Struktur Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu besitzt, tritt ein Verlust der biologischen Wirksamkeit durch Spaltung der Tyr-Gly-Bin-dung ein. Fügt man statt dessen Tyr *P Gly ein, so erhält man eine analoge Substanz mit längerer biologischer Halb-50 wertzeit und besserem therapeutischem Wert. Das fertige Pseudoenkephalin ist Thr XF Gly-Gly-Phe-Leu. Leu kann auch durch Met ersetzt werden. The structures of the endogenous opiate peptides have recently been discovered and researched. These substances (enkephalins and ß-endorphins) show a pain-relieving effect similar to that of opium. With Leus-enkephalin, which has the structure Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu, there is a loss of biological effectiveness through cleavage of the Tyr-Gly bond. If you add Tyr * P Gly instead, you get an analog substance with a longer biological half-life and better therapeutic value. The finished pseudoenkephalin is Thr XF Gly-Gly-Phe-Leu. Leu can also be replaced by mead.
In ähnlicher Weise können die ß-Endorphine stabilisiert werden, indem man eine Met *P Thr-Bindung in das ß-En-55 dorphin einführt. Leu ip Thr kann ähnlich wirksam sein. Vorzugsweise werden die so erhaltenen Produkte intravenös verabreicht; Verabreichung durch Nase oder Rektum ist jedoch ebenfalls möglich. Similarly, the ß-endorphins can be stabilized by introducing a Met * P Thr bond into the ß-en-55 dorphine. Leu ip Thr can be similarly effective. The products thus obtained are preferably administered intravenously; However, administration through the nose or rectum is also possible.
6o Inhibierung von Acrosin 6o inhibition of acrosine
Acrosin ist das Schlüssel-Enzym in Spermatozoen. Dieses Trypsinähnliche Enzym soll das Eindringen in die Eizelle während der Befruchtung erleichtern. Unterbricht man die Wirkung des Acrosins, so wird eine Befruchtung verhindert. 65 Die inhibierende Substanz in diesem Falle ist Benzoyl-Arg ip Gly-OEt. Die Pseudodipeptid-Einheit ist Arg ip Gly. Acrosine is the key enzyme in spermatozoa. This trypsin-like enzyme is said to facilitate entry into the egg cell during fertilization. If the action of the acrosine is interrupted, fertilization is prevented. 65 The inhibiting substance in this case is Benzoyl-Arg ip Gly-OEt. The pseudodipeptide unit is Arg ip Gly.
Dieser Inhibitor wird in einem intravaginalen Schaum, ähnlich wie Delfin, angewendet. This inhibitor is used in an intravaginal foam, similar to dolphin.
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Langlebiges Oxytocin Long-lived oxytocin
Oxytocin verursacht Uterus-Kontraktionen und wird in der Geburtshilfe zur Einleitung der Wehen verwendet. Es. besitzt folgende Struktur: Oxytocin causes uterine contractions and is used in obstetrics to induce labor. It. has the following structure:
NH0 NH0
I I.
Cys-Tyr-Ile Cys-Tyr-Ile
S I S I
S S
I I.
Cys-Asn-Gln Cys-Asn-Gln
I I.
Pro-Leù-Gly-NH2 Pro-Leù-Gly-NH2
Die Struktur des entsprechenden erfindungsgemässen Pseudo-Oxytocins, das eine längere biologische Halbwertzeit besitzt, ist: The structure of the corresponding pseudo-oxytocin according to the invention, which has a longer biological half-life, is:
nh9 nh9
I * I *
Cys-Try ^ Ile Cys-Try ^ Ile
S S
I I.
S I S I
Cys-Asn - Gin I Cys-Asn - Gin I
Pro-Leu Y Gly-NH^ Pro-Leu Y Gly-NH ^
Als Pseudodipeptide dienen Tyr ^ Ile und Leu M* Gly-NH2. Tyr ^ Ile and Leu M * Gly-NH2 serve as pseudodipeptides.
Langlebiges Vasopressin Long-lived vasopressin
Vasopressin wird in der Medizin zur Chirurgie-Schock-behandlung als Hilfsmittel angewendet, um den Blutdruck zu erhöhen. Ausserdem dient es zur Behandlung von verzögerten Postpartum-Blutungen und bei Entbindungen zur Behebung von Uterusschwächen («Inertia»). Vasopressin is used in medicine for surgical shock treatment as an aid to increase blood pressure. In addition, it is used to treat delayed postpartum bleeding and, in the case of childbirth, to remedy uterine weakness (“inertia”).
Vasopressin besitzt folgende Struktur: Vasopressin has the following structure:
Cys-Tyr-Phe Cys-Tyr-Phe
! !
S S
Cys-Asn-Gln I Cys-Asn-Gln I
Pro-Arg-Gly-NH2 Pro-Arg-Gly-NH2
Die erfindungsgemäss geeigneten Pseudodipeptide sind z.B. Arg Gly-NH2, Tyr Phe, Pro Arg. Ein Pseudo-vasopressin, das diese Kombinationen enthält, ist: The pseudodipeptides suitable according to the invention are e.g. Arg Gly-NH2, Tyr Phe, Pro Arg. A pseudo-vasopressin that contains these combinations is:
Cys-Tyr Y Phe I Cys-Tyr Y Phe I
S S
5 I 5 I
S I S I
Cys-Asn - Gin io-I Cys-Asn - Gin io-I
10 Pro V Arg y Gly-NH2 10 per V Arg y Gly-NH2
Das Produkt kann intravenös oder intranasal gegeben werden. The product can be given intravenously or intranasally.
15 Der Einfachheit halber werden alle oben beschriebenen physiologischen Zustände als metabolische Störungen bezeichnet. Einige von ihnen sind jedoch keine metabolischen Abweichungen, obwohl sie metabolische Reaktionen ein-schliessen. Bei der Schmerzlinderung, z.B., kann man nicht 20 davon sprechen, dass eine metabolische Reaktion falscü verlaufen ist. 15 For the sake of simplicity, all of the physiological conditions described above are referred to as metabolic disorders. However, some of them are not metabolic abnormalities, although they involve metabolic reactions. When it comes to pain relief, for example, it cannot be said that a metabolic reaction has gone wrong.
Ein gemeinsames Merkmal aller oben beschriebenen Zustände ist, dass an irgendeinem Punkt in der Reaktionsfolge, die zu dem jeweiligen Zustand führt, ein Substrat gespalten 25 wird, das eine natürliche Peptidbindung aufweist. Durch die 'erfindungsgemässen Verbindungen kann nun die Gesamtmenge an Spaltungsprodukten reduziert werden, indem an der Reaktionsstelle ein Pseudopeptid eingeführt wird, das entweder in Konkurrenz mit dem Substrat oder mit dem, die 30 Reaktion beeinflussenden Katalysator tritt, indem es sich für einen dieser Teilnehmer ausgibt bzw. an seine Stelle tritt. A common feature of all the states described above is that at some point in the sequence of reactions leading to the respective state, a substrate 25 which has a natural peptide bond is cleaved. The compounds according to the invention can now be used to reduce the total amount of cleavage products by introducing a pseudopeptide at the reaction site, which either competes with the substrate or with the catalyst influencing the reaction by pretending to be one of these participants or takes its place.
Seit der Entwicklung des genetischen Codes wurde klar, dass Polymerisate, wie z.B. DNS, RNS und Proteine sowie 35 Peptide Informationen enthaltende Produkte sind. Im Falle von Nukleinsäuren liegt die Information in der Reihenfolge, mit der Purin- und Pyrmidinbasen auftreten. «Übersetzt» man diese Information nun für Protein- und Peptidstrukturen, so sind es die Aminosäure-Seitenketten, die die Unter-40 scheidungsmerkmale des Proteins oder Peptids liefern. Die Funktion der Peptid-Hauptkette entspricht im wesentlichen der einer verbindenden Struktur. So fehlen z.B. in Poly-glycin praktisch alle Information. Es ist das Auftreten dieser einzigartigen Seitenketten, die durch den genetischen 45 Code ins Spiel gebracht wurden, das die Art und Weise, in der ein Peptid oder Protein gefaltet ist, und damit auch das räumliche Verhältnis zwischen den verschiedenen Atomen und Molekularsegmenten bestimmen, insbesondere den Seitenketten an der Grundstruktur. Die hieraus resultierende, so drei-dimensionale Struktur gestattet eine cooperative Wechselwirkung zwischen verschiedenen Proteinen, z.B. Enzymen und Substraten, und bestimmt dadurch ihre biologische Wirkung. Since the development of the genetic code, it has become clear that polymers such as DNA, RNA and proteins as well as 35 peptides are products containing information. In the case of nucleic acids, the information is in the order in which purine and pyrmidine bases occur. “Translating” this information for protein and peptide structures, it is the amino acid side chains that provide the distinguishing features of the protein or peptide. The function of the main peptide chain corresponds essentially to that of a connecting structure. For example, in poly-glycine practically all information. It is the appearance of these unique side chains, brought into play by the genetic code, that determine the way in which a peptide or protein is folded, and hence the spatial relationship between the different atoms and molecular segments, especially the one Side chains on the basic structure. The resulting three-dimensional structure allows a cooperative interaction between different proteins, e.g. Enzymes and substrates, and thereby determines their biological effect.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist nun eine protein-55 oder peptid-ähnlichen Struktur, die praktisch die gleiche Molekular-Geometrie aufweist wie die entsprechende natürliche Substanz. Dieses Ziel wird erreicht, indem man eine Peptidbindung durch eine Thiomethylenbindung ersetzt. Produkte, die um solche Thiomethylenbindungen aufgebaut 60 wurden, zeigen im wesentlichen die gleiche Molekular-Geometrie wie die natürlichen Produkte. Sie können an der gleichen Art von Reaktionen teilnehmen. Da die Thiomethylenbindung jedoch resistent gegenüber Hydrolyse ist, wird durch Erhöhen der Konzentration an Pseudopeptid in Anwesen-65 heit des natürlichen Produktes Und seines natürlichen Partners bei der Reaktion bewirkt, dass die Konzentration des normalen Reaktionsproduktes abnimmt, da das Pseudopeptid die richtige geometrische Konfiguration aufweist, um den The aim of the present invention is now a protein-55 or peptide-like structure which has practically the same molecular geometry as the corresponding natural substance. This goal is achieved by replacing a peptide bond with a thiomethylene bond. Products built around such thiomethylene bonds 60 show essentially the same molecular geometry as the natural products. You can participate in the same type of reactions. However, since the thiomethylene bond is resistant to hydrolysis, increasing the concentration of pseudopeptide in the presence of the natural product and its natural partner in the reaction causes the concentration of the normal reaction product to decrease because the pseudopeptide has the correct geometric configuration, to the
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natürlichen Partner zu binden. Wegen der Widerstandsfähigkeit des Pseudopeptids gegenüber Hydrolyse können die so gebundenen Materialien dann nicht mehr so leicht gespalten werden. to bind natural partners. Because of the resistance of the pseudopeptide to hydrolysis, the materials bound in this way can then no longer be cleaved so easily.
Ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass sich die Ergebnisse praktisch genau vorherbestimmen lassen. Ist das wesentliche Merkmal einer natürlichen Reaktion bekannt, so kann auch ein Pseudopeptid konstruiert werden, das mit Sicherheit wirksam ist. Wenn z.B. bekannt ist, dass bei der Reaktion zwischen einem Enzym und einem Substrat eine Bindung von bestimmten Peptidbindungen jedes Reaktionsteilnehmers beteiligt ist, so kann diese Reaktion gesteuert werden, indem man mit einem Pseudopeptid behandelt, das den Teil des Enzyms oder Substrats, der die Peptidbindung aufweist, genau wiedergibt, bei dem jedoch die Peptidbindung durch eine Thiomethylengruppe ersetzt wurde. Um den besten Verabreichungsmodus oder andere Parameter zu bestimmen, können einfache, in bekannter Weise durchgeführte Versuche erforderlich sein. Die Grundreaktion ist jedoch mit Sicherheit vorhersehbar. A particular advantage of the present invention is that the results can be predicted practically precisely. If the essential characteristic of a natural reaction is known, a pseudopeptide can also be constructed which is certainly effective. If e.g. it is known that the reaction between an enzyme and a substrate involves binding of certain peptide bonds of each reaction participant, this reaction can be controlled by treating with a pseudopeptide which contains the part of the enzyme or substrate which has the peptide bond, reproduces exactly, but in which the peptide bond was replaced by a thiomethylene group. In order to determine the best mode of administration or other parameters, simple tests performed in a known manner may be required. The basic reaction is, however, predictable with certainty.
Die erfindungsgemässen Produkte sind gute therapeutische Mittel für Menschen und Säugetiere und können die hydrolytische Spaltung von Protein- oder Peptidsubstraten selbst bei ausserordentlich niedrigen Dosierungen inhibieren. Die für die jeweilige Verabreichung am besten geeignete Dosierung kann von dem Arzt bzw. Tierarzt bestimmt werden. Sie kann von Patient zu Patient variieren und hängt vom Gewicht des Patienten, der zu behandelnden Störung und anderen leicht feststellbaren Faktoren ab. Sollen Patienten mit mehr oder weniger chronischen metabolischen Störungen über längere Zeiträume kontinuierlich behandelt werden, so werden die Produkte anfangs oft in relativ grossen Dosierungseinheiten gegeben, um sofort eine bestimmte Konzentration im Blut aufzubauen, und danach in relativ kleinen Dosierungseinheiten, um eine wirksame Konzentration aufrechtzuerhalten. Zur vorübergehenden Behandlung akuter oder chronischer Zustände können verschiedene Dosierungsformen vorgesehen werden. Die Produkte können in sehr grossen Mengen verabreicht werden, sogar bis zu 2 g oder mehr pro Tag. Normalerweise werden sie in Dosierungseinheiten hergestellt, die etwa 250 mg Wirkstoff enthalten, und der Arzt kann verschreiben, wieviele Dosierungseinheiten pro Tag für die zu behandelnde Störung benötigt werden. The products according to the invention are good therapeutic agents for humans and mammals and can inhibit the hydrolytic cleavage of protein or peptide substrates even at extremely low doses. The most suitable dosage for the respective administration can be determined by the doctor or veterinarian. It can vary from patient to patient and depends on the patient's weight, the disorder to be treated and other factors that are easy to determine. If patients with more or less chronic metabolic disorders are to be treated continuously over longer periods of time, the products are often given initially in relatively large dosage units in order to immediately build up a certain concentration in the blood, and then in relatively small dosage units in order to maintain an effective concentration. Various dosage forms can be provided for the temporary treatment of acute or chronic conditions. The products can be administered in very large quantities, even up to 2 g or more per day. They are usually made in dosage units containing about 250 mg of active ingredient and the doctor can prescribe how many dosage units a day are needed for the disorder to be treated.
Die erfindunngsgemässen Produkte können allein verabreicht werden, im allgemeinen jedoch zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren, nicht-toxischen Träger, dessen Menge von der Eignung und chemischen Art des gewählten Trägers, dem Verabreichungsmodus und üblichen pharmazeutischen Praktiken abhängt. Zur Behandlung bestimmter Störungen oder zur Aufrechterhaltung therapeutisch wirksamer Konzentration im Blut oder in den Geweben können die Produkte z.B. oral in Form von Tabletten oder Kapseln eingenommen werden, die solche Träger, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton und dgl., enthalten. Sie können mit einem im Darm löslichen Überzug versehen werden, damit sie widerstandsfähiger gegenüber der Säure und den Verdauungsenzymen des Magens sind. Für intravenöse und intramuskuläre Injektionen können sie in Form einer sterilen Lösung hergestellt werden, die andere gelöste Stoffe enthält, z.B. ausreichende Mengen an Kochsalzlösung oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen. The products of the invention can be administered alone, but generally together with a pharmaceutically acceptable, non-toxic carrier, the amount of which depends on the suitability and chemical nature of the carrier selected, the mode of administration and common pharmaceutical practices. For the treatment of certain disorders or to maintain therapeutically effective concentration in the blood or in the tissues, e.g. to be taken orally in the form of tablets or capsules containing such carriers as starch, lactose, certain types of clay and the like. They can be coated with a gut-soluble coating to make them more resistant to the acid and digestive enzymes in the stomach. For intravenous and intramuscular injections, they can be prepared in the form of a sterile solution containing other solutes, e.g. sufficient amounts of saline or glucose to make the solution isotonic.
Ein besonderer Vorzug der erfindungsgemässen Produkte ist, dass sie — im Gegensatz zu vielen anderen, eine Peptidbindung aufweisenden therapeutischen Mitteln — oral verabreicht werden können, da sie erheblich widerstandsfähiger gegenüber enzymatischer Hydrolyse durch die Enzyme des unteren Verdauungstraktes sind. Da sie amphoter sind, können sie zur oralen Verabreichung auf nicht-toxischen Ionenaustauscherharzen adsorbiert werden, die entweder anionisch oder kationisch sein können; auf diese Weise wird der Wirkstoff in Magen und/oder Darm langsam freigesetzt. Aus-5 serdem wird die Widerstandsfähigkeit der Produkte gegenüber enzymatischem Abbau durch Adsorption auf solchen Harzen noch verbessert. A particular advantage of the products according to the invention is that, in contrast to many other therapeutic agents which have a peptide bond, they can be administered orally, since they are considerably more resistant to enzymatic hydrolysis by the enzymes of the lower digestive tract. Because they are amphoteric, they can be adsorbed for oral administration on non-toxic ion exchange resins, which can be either anionic or cationic; in this way the active ingredient is slowly released in the stomach and / or intestine. In addition, the resistance of the products to enzymatic degradation is further improved by adsorption on such resins.
Ein weiterer, durch die amphotere Natur der erfindungsgemässen Produkte bewirkter Vorteil ist, dass die Produkte, io wie bereits oben ausgeführt, in Form ihrer pharmakologisch brauchbaren Salze angewendet werden können, und zwar entweder als Metallsalze oder als Säureadditionssalze. Diese Salze sind wasserlöslich und eignen sich besonders zu parenteralen Verabreichung. Die Metallsalze, insbesondere die 15 Alkalisalze, sind relativ stabil und werden daher den Säureadditionssalzen vorgezogen. Besonders bevorzugt werden Natriumsalze, da sie sehr leicht hergestellt werden können. Another advantage brought about by the amphoteric nature of the products according to the invention is that the products, as already stated above, can be used in the form of their pharmacologically acceptable salts, either as metal salts or as acid addition salts. These salts are water soluble and are particularly suitable for parenteral administration. The metal salts, especially the 15 alkali salts, are relatively stable and are therefore preferred to the acid addition salts. Sodium salts are particularly preferred since they can be prepared very easily.
Die Säuren, die zur Herstellung der erfindungsgemässen, pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze verwendet 20 werden können, umfassen nicht-toxische Anionen und sind z B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsteinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Gluconsäure, Zuckersäure und dgl. The acids which can be used to prepare the pharmacologically acceptable acid addition salts according to the invention comprise non-toxic anions and are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, gluconic acid, sugar acid and the like
Eine Vielzahl nicht-toxischer Derivate der erfindungs-25 gemässen Pseudopeptide ist ebenfalls geeignet. Die pharmakologisch brauchbaren Salze wurden bereits oben beschrieben. Amide, Ester, acylierte Derivate und dgl. können ebenfalls verwendet werden. A large number of non-toxic derivatives of the pseudopeptides according to the invention are also suitable. The pharmacologically acceptable salts have already been described above. Amides, esters, acylated derivatives and the like can also be used.
Weitere brauchbare Derivate werden erhalten, indem man 30 die freien funktionellen Gruppen an der Pseudopeptid-Haupt-kette modifiziert, z.B. die freien Hydroxyl- oder freien Aminogruppen. Eine sehr geeignete Klasse von Derivaten sind Derivate, bei denen eine freie Hydroxylgruppe, z.B. die freie Hydroxylgruppe von Threonin oder Tyrosin, mit 35 einer Alkanoyl- oder Alkenoylgruppe mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen oder mehr verestert wurde. Es kann auch eine Aminogruppe, wie z.B. die Aminogruppe von Threonin oder Lysin, mit einer Alkanoyl- oder Alkenoylgruppe mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen acyliert 40 werden. In beiden Fällen werden die Derivate bevorzugt, bei denen die Derivatgruppen etwa 11 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten, denn die längeren Kohlenwasserstoffketten verleihen den Molekülen eine bessere Lipoid-Löslichkeit und verbessern ihren Transport durch die Zell-Trennwände. 45 Beide Arten von Derivaten können entweder unmittelbar aus dem Pseudopeptid hergestellt werden; vorzugsweise werden sie jedoch während der Synthese hergestellt, indem man eine Aminosäure mit der gewählten Gruppe, z.B. der bereits vorhandenen Alkanoylgruppe, umsetzt. 50 Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine Reihe besonderer Merkmale. Ein, für ihren therapeutischen Wert besonders wichtiges Merkmal ist die enge Analogie in bezug auf Konfiguration und chemische Zusammensetzung zwischen den erfindungsgemässen Produkten und den natür-55 liehen Verbindungen, die sie ersetzen sollen. Bei ihrer Verwendung ist daher kaum mit Antigen-Reaktionen zu rechnen. Ausserdem scheinen sie nur wenig oder überhaupt nicht toxisch zu sein. Schliesslich können sie ohne Gefahr in den Stoffwechsel eingeführt und wieder ausgeschieden werden. 60 Die natürlichen Substrate, die durch die erfindungsgemässen Pseudopeptide ersetzt werden sollen, werden bei Ausübung ihrer normalen physiologischen Funktion an einer bestimmten, natürlichen Peptidbindungs-Stelle hydrolysiert. Die Aminosäuresegmente zu beiden Seiten dieser Stelle sind 65 bekannt. Das Pseudopeptid wird normalerweise so aufgebaut, dass es eine Teilstruktur enthält, in der die natürliche Stelle durch eine Thiomethylengruppe ersetzt worden ist, und diese Teilstruktur weist auf wenigstens einer Seite eine wei Other useful derivatives are obtained by modifying the free functional groups on the main pseudopeptide chain, e.g. the free hydroxyl or free amino groups. A very suitable class of derivatives are derivatives in which a free hydroxyl group, e.g. the free hydroxyl group of threonine or tyrosine has been esterified with an alkanoyl or alkenoyl group of up to about 18 carbon atoms or more. An amino group, e.g. the amino group of threonine or lysine can be acylated with an alkanoyl or alkenoyl group having up to about 18 carbon atoms. In both cases, the derivatives in which the derivative groups contain about 11 to 18 carbon atoms are preferred, since the longer hydrocarbon chains give the molecules better lipoid solubility and improve their transport through the cell dividing walls. 45 Both types of derivatives can either be prepared directly from the pseudopeptide; however, they are preferably prepared during synthesis by adding an amino acid with the selected group, e.g. the existing alkanoyl group. 50 The compounds according to the invention have a number of special features. A feature which is particularly important for its therapeutic value is the close analogy with regard to configuration and chemical composition between the products according to the invention and the natural compounds which they are intended to replace. When used, antigen reactions can therefore hardly be expected. They also appear to be little or not toxic at all. Finally, they can be introduced into the metabolism and excreted without any risk. 60 The natural substrates which are to be replaced by the pseudopeptides according to the invention are hydrolyzed at a certain natural peptide binding site when they perform their normal physiological function. The amino acid segments on either side of this site are known 65. The pseudopeptide is normally constructed so that it contains a partial structure in which the natural site has been replaced by a thiomethylene group, and this partial structure has a white on at least one side
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8 8th
tere Teilstruktur auf, die der entsprechenden Struktur des natürlichen Substrats ähnelt bzw. gleich ist. tere substructure that is similar to the corresponding structure of the natural substrate.
Ein Beispiel für die geringe Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen sind die Ergebnisse, die durch die Behandlung von Mäusen mit Gly Leu erzielt wurden. Bei diesen Versuchen erhielten Mäuse (Swiss Wistar) intraparenterale Injektionen mit Gly *P Leu in den unten angegebenen Dosierungen. Für jede Dosierungsmenge wurden fünf Mäuse verwendet. In keinem Falle zeigten die Mäuse Anzeichen akuter Toxizität. Das Verhalten der Mäuse wurde auf die Dauer von 7 Tagen nach der Injektion beobachtet. In keinem Falle waren schädliche Wirkungen festzustellen. An example of the low toxicity of the compounds according to the invention are the results obtained by treating mice with Gly Leu. In these trials, mice (Swiss Wistar) received intraparenteral injections with Gly * P Leu in the dosages given below. Five mice were used for each dose amount. In no case did the mice show signs of acute toxicity. The behavior of the mice was observed for 7 days after the injection. In no case were there any harmful effects.
TABELLE I TABLE I
Gewichtszunahmen von Swiss-Wistar-Mäusen (N ~ 5), die mit Gly ip Leu injiziert wurden Weight gains of Swiss-Wistar mice (N ~ 5) injected with Gly ip Leu
Dosis dose
44 mg/kg 94 mg/kg 208 mg/kg 432 mg/kg 23 44 mg / kg 94 mg / kg 208 mg / kg 432 mg / kg 23
Kochsalzlösung als Vergleich 18 Saline as a comparison 18
Mögliche mutagene Wirkungen der Pseudodipeptide wurden auf zwei verschiedene Weisen untersucht. Eine Möglichkeit für metabolische Komplikationen ist die Wirkung von Methioninadenosyltransferase (MAT). Äthionin (das eine Thiomethylenbindung enthält) ist bekanntlich sowohl carcinogen wie auch ein Substrat für MAT. Obwohl die 5 Spezifitäts-Erfordernisse für MAT sehr streng sind, bestand die Möglichkeit, dass Gly ip Leu entweder ein Substrat oder ein konkurrierender Inhibitor wäre. Die unten aufgeführten, mit dem Verfahren von Hoffman aus «Arch. Biochem. and Biophys.» 179, 136 (1977), erzielten Ergebnisse zeigen je-10 doch, dass weder Gly ^P Leu noch Gly ip D-Leu einen merklichen Einfluss auf die MAT-Aktivität ausübt. Possible mutagenic effects of the pseudodipeptides were investigated in two different ways. One possibility for metabolic complications is the effect of methionine adenosyl transferase (MAT). Ethionine (which contains a thiomethylene bond) is known to be both carcinogenic and a substrate for MAT. Although the 5 specificity requirements for MAT are very strict, there was a possibility that Gly ip Leu would be either a substrate or a competing inhibitor. The ones listed below, using the Hoffman method from «Arch. Biochem. and Biophys. » 179, 136 (1977), however, results show that neither Gly ^ P Leu nor Gly ip D-Leu exert a noticeable influence on the MAT activity.
TABELLE II Einfluss von Gly \P Leu und Gly *p D-Leu auf MAT TABLE II Influence of Gly \ P Leu and Gly * p D-Leu on MAT
15 15
Substanz Konzentration Zahl/Min. Substance concentration number / min.
keine — 15 760 none - 15 760
Gly ^P Leu 12 mM 16 620 Gly ^ P Leu 12 mM 16 620
Gly ^ D-Leu 12 mM 16 760 Gly ^ D-Leu 12 mM 16 760
keine — 7 380 none - 7 380
Gly ip Leu 80 mM 7 990 Gly ip Leu 80mM 7,990
Gly ip D-Leu 80 mM 7 710 Gly ip D-Leu 80mM 7 710
Die mutagene Wirkung von Gly ^ Leu und Gly \P Ile wurde untersucht anhand einer Modifizierung des Ames-30 Versuchs, bei dem «repair-deficient» Stämme von Bacillus subtilis verwendet wurden. The mutagenic effects of Gly ^ Leu and Gly \ P Ile were investigated using a modification of the Ames-30 experiment, in which "repair-deficient" strains of Bacillus subtilis were used.
Die Ergebnisse der Tabelle IIa zeigen, dass weder Gly *P Leu noch Gly "*P Ile als Mutagen wirkt. The results in Table IIa show that neither Gly * P Leu nor Gly "* P Ile acts as mutagen.
% Gewichtszunahme Versuch I nach 3 Tagen % Weight gain trial I after 3 days
20 20th
17 17th
Versuch II Trial II
20 25 20 25
TABELLE IIa Ergebnisse des Mutagen-Versuches TABLE IIa Results of the mutagen experiment
Wachstumsinhibierung der Bakterienstämme in mm Verbindung Konzentration «Wild» Typ MC-1 Hcr-9 FB-13 Pol A Growth inhibition of the bacterial strains in mm compound concentration «Wild» type MC-1 Hcr-9 FB-13 Pol A
Gly xp Leu Gly xp Leu
0,1 M 0.1M
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
Gly D-Leu Gly D-Leu
0,1 M 0.1M
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
Gly W Ile Gly W Ile
0,1 M 0.1M
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
Gly W D-Ile Gly W D-Ile
0,1 M 0.1M
0 0
0 0
0 0
0 0
0 0
Cloracetaldehyd Chloroacetaldehyde
0,6 M 0.6 m
8 8th
16 16
4 4th
1 1
5 5
Die Verfahren, mit deren Hilfe die obigen Versuche durchgeführt wurden, sind in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben: The methods by which the above experiments were carried out are described in the following publications:
55 1. Launibach, A.D., Lee, S., Wong, J., und Streips, U.N., Studies on the Mutagenicity of Vinyl Chloride Metabolites and Related Chemicals. In: The Prevention and Detection of Cancer, Part 1, Prevention, Vol. 1, Etiology, Edited by H. E. Nieburgs, Marcel-Dekker, Inc., New York (1977). 55 1. Launibach, A.D., Lee, S., Wong, J., and Streips, U.N., Studies on the Mutagenicity of Vinyl Chloride Metabolites and Related Chemicals. In: The Prevention and Detection of Cancer, Part 1, Prevention, Vol. 1, Etiology, Edited by H.E. Nieburgs, Marcel-Dekker, Inc., New York (1977).
2. Kada, T., Tutikawa, K., und Sadaie, Y., Mutation ^Research 16 (1972), 165. 2. Kada, T., Tutikawa, K., and Sadaie, Y., Mutation ^ Research 16 (1972), 165.
Es sind bereits eine Reihe von Verfahren zur Synthese 65 von Pseudopeptiden bekannt. Diese Verfahren werden in den Figuren der beiliegenden Zeichnungen erläutert. In diesen Figuren steht R und Rj für die oben beschriebenen Amino-säure-Seitenketten, ALK ist eine Alkylgruppe mit bis zu A number of methods for the synthesis of pseudopeptides are already known. These methods are illustrated in the figures of the accompanying drawings. In these figures, R and Rj represent the amino acid side chains described above, ALK is an alkyl group of up to
9 9
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5 Kohlenstoffatomen, X ist Halogen, Y eine Aminoblockie-rungsgruppe und TOS die Tosylgruppe. 5 carbon atoms, X is halogen, Y is an amino blocking group and TOS is the tosyl group.
Der Fachmann wird erkennen, dass verschiedene der in den Zeichnungen dargestellten Reaktionsfolgen auf der Bildung einer Thiomethylen-Verbindungsgruppe durch Umsetzung eines primären Halogenids mit einem sekundären Thiol oder eines sekundären Halogenids mit einem primären Thiol beruhen. Die einzelnen Synthesen unterscheiden sich voneinander durch die Verfahren, durch die die entscheidenden Reaktionsteilnehmer hergestellt werden. Those skilled in the art will recognize that various of the reaction sequences shown in the drawings are based on the formation of a thiomethylene linking group by reacting a primary halide with a secondary thiol or a secondary halide with a primary thiol. The individual syntheses differ from one another in the processes by which the decisive reaction participants are produced.
Fig. 2 zeigt eine Synthese, bei der ein primäres Thiol, hergestellt über ein Mercaptothiazolin-Zwischenprodukt, mit einer a-Halogencarbonsäure umgesetzt wird, die ein sekundäres Halogenid ist. Fig. 2 shows a synthesis in which a primary thiol, prepared via a mercaptothiazoline intermediate, is reacted with an a-halocarboxylic acid, which is a secondary halide.
Die Ausgangsmaterialien für diese Synthese sind Aminosäuren, die zu Aminoalkoholen reduziert wurden. Eine Reihe solcher Aminoalkohole ist bereits bekannt und im Handel erhältlich. Andere können durch Reduktion mit Boran gemäss dem Verfahren von Yoon et al in Journal of Organic Chemistry, Band 38, Nr. 16, Seite 2786 (1973), hergestellt werden. The starting materials for this synthesis are amino acids that have been reduced to amino alcohols. A number of such amino alcohols are already known and commercially available. Others can be made by reduction with borane according to the method of Yoon et al in Journal of Organic Chemistry, Volume 38, No. 16, page 2786 (1973).
Im allgemeinen wendet man ein Verfahren an, bei dem die zu reduzierende Aminosäure mit Boran in Berührung gebracht wird, üblicherweise mit einem molaren Überschuss an Boran in einem Lösungsmittel des Äther-Typs. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur kann etwa 15° bis 40°C betragen und die Reaktionszeit von H Stunde bis 24 Stunden. In general, a method is used in which the amino acid to be reduced is brought into contact with borane, usually with a molar excess of borane in an ether-type solvent. The preferred solvent is tetrahydrofuran. The reaction temperature can be about 15 ° to 40 ° C and the reaction time from H hour to 24 hours.
Das Reaktionsprodukt kann mit Hilfe beliebiger Isolierungsverfahren gewonnen werden. Ein geeignetes Verfahren besteht darin, dass man das überschüssige Reduktionsmittel durch Zugabe von kaltem Wasser, das mit einer kleinen Menge Lösungsmittel verdünnt sein kann, zersetzt. The reaction product can be obtained using any isolation method. A suitable method is to decompose the excess reducing agent by adding cold water, which can be diluted with a small amount of solvent.
Die Umwandlung des Aminoalkohols in das gewünschte Mercaptothiazolin erfolgt in einem reaktions-inerten, organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines stark alkalischen Reagenz, wobei Schwefelkohlenstoff als Cyclisierungsmittel verwendet wird. Typischerweise arbeitet man mit einem molaren Überschuss an Schwefelkohlenstoff, z.B. einem molaren Überschuss bis zu etwa 30%, um eine möglichst vollständige Reaktion sicherzustellen. Die zweckmässigsten alkalischen Reagentien sind Alkalihydroxyde, z.B. Natriumoder Kaliumhydroxyd. Es kann eine Vielzahl reaktions-iner-ter, polarer organischer Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt werden zur Zeit die niederen aliphatischen Alkohole, insbesondere Methyl- und Äthylalkohol. The amino alcohol is converted into the desired mercaptothiazoline in a reaction-inert organic solvent in the presence of a strongly alkaline reagent, carbon disulfide being used as the cyclizing agent. A molar excess of carbon disulfide, e.g. a molar excess of up to about 30% to ensure the most complete reaction possible. The most convenient alkaline reagents are alkali hydroxides, e.g. Sodium or potassium hydroxide. A variety of reaction-inert, polar organic solvents can be used. The lower aliphatic alcohols, in particular methyl and ethyl alcohol, are currently preferred.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 30°C und 45°C bei normalen atmosphärischen Bedingungen variieren. Die Reaktion ist meist nach etwa 6 bis 12 Stunden beendet. The reaction temperature can vary between about 30 ° C and 45 ° C under normal atmospheric conditions. The reaction usually ends after about 6 to 12 hours.
Das gewünschte Produkt kann durch einfaches Abdampfen des Schwefelkohlenstoffs und des Lösungsmittels gewonnen werden. Der Rückstand wird mit kalter verdünnter Säure gewaschen, z.B. mit 2%iger wässriger Salzsäure. Er kann gegebenenfalls zur Reinigung umkristallisiert werden, wobei meistens eine l:l-Mischung aus Wasser und Alkohol verwendet wird. The desired product can be obtained by simply evaporating the carbon disulfide and the solvent. The residue is washed with cold dilute acid, e.g. with 2% aqueous hydrochloric acid. If necessary, it can be recrystallized for purification, usually using a 1: 1 mixture of water and alcohol.
Obgleich Boran bisher das bevorzugte Reduktionsmittel ist, können auch andere Reduktionsmittel angewendet werden. Wie aus Fig. 2 ersichtlich, kann auch mit Alkalibortetrahydriden gearbeitet werden, wobei Natriumborhydrid im allgemeinen bevorzugt wird. Although borane has been the preferred reducing agent to date, other reducing agents can also be used. As can be seen from FIG. 2, it is also possible to work with alkali boron tetrahydrides, sodium borohydride being generally preferred.
Das Mercaptothiazolin kann, wie in Fig. 2 angedeutet, zu einem primären Thiol hydrolysiert werden. Bei der bisher beschriebenen Reaktionsfolge wird also die Carboxylgruppe eines Aminosäure-Ausgangsmaterials durch eine Mercapto-gruppe ersetzt. The mercaptothiazoline can, as indicated in Fig. 2, be hydrolyzed to a primary thiol. In the reaction sequence described so far, the carboxyl group of an amino acid starting material is therefore replaced by a mercapto group.
Das Mercaptothiazolin lässt sich leicht durch eine Ring-öffnungs-Reaktion mit einer Halogensäure, zweckmässigerweise wässriger Salzsäure, in ein primäres Thiol umwandeln. Die Reaktionstemperatur kann etwa 60° bis 160°C betragen und wird 8 bis 20 Stunden aufrechterhalten. Ein sehr einfaches Verfahren besteht darin, dass man die Reaktionsmischung, die einen normalen Überschuss an 6n-Salzsäure enthält, 10 bis 72 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. The mercaptothiazoline can easily be converted into a primary thiol by a ring-opening reaction with a halogen acid, expediently aqueous hydrochloric acid. The reaction temperature can be about 60 ° to 160 ° C and is maintained for 8 to 20 hours. A very simple procedure is to reflux the reaction mixture, which contains a normal excess of 6N hydrochloric acid, for 10 to 72 hours.
Am Ende der Reaktionsperiode kann das gewünschte Produkt als Hydrochloridsalz durch Eindampfen bei 50° bis 80°C unter reduziertem Druck gewonnen werden. Isolierung des Produktes in Form des Salzes ist besonders zweckmässig, da das Salz unmittelbar in den folgenden Reaktionen verwendet werden kann. Ist jedoch aus irgendeinem Grund die freie Base erwünscht, so kann sie erhalten werden, indem man mit z.B. verdünntem Kaliumcarbonat bis zum isoelektrischen Punkt titriert und anschliessend mit einem wasser-unmischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. At the end of the reaction period, the desired product can be obtained as the hydrochloride salt by evaporation at 50 ° to 80 ° C under reduced pressure. Isolation of the product in the form of the salt is particularly expedient since the salt can be used directly in the subsequent reactions. However, if for some reason the free base is desired it can be obtained by using e.g. diluted potassium carbonate titrated to the isoelectric point and then extracted with a water-immiscible organic solvent.
Die a-Halogencarbonsäuren, d.h. die sekundären Halogenide, die erfindungsgemäss verwendet werden, werden mittels bekannter Verfahren hergestellt. The a-halocarboxylic acids, i.e. the secondary halides used in the present invention are made by known methods.
Die Reaktion eines primären Thiols mit einem sekundären Halogenid oder die Reaktion eines primären Halogenids mit einem sekundären Thiol kann beendet werden, indem man wenigstens äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer in verdünnten, wässrigen Medien unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20° bis 60°C verwendet und etwa 10 bis 30 Stunden umsetzt. Um eine möglichst vollständige Reaktion zu gewährleisten und insbesondere Störungen durch konkurrierende Reaktionen einzuschränken, z.B. die Reaktion, bei der eine Amingruppe anstelle einer Mercaptogruppe das Halogenid ersetzt, empfiehlt es sich, einen molaren Überschuss an Thiol zu verwenden. Selbst die Verwendung eines Überschusses von 2 bis 3 Mol dieses Reaktionsteilnehmers ist nicht ungewöhnlich. The reaction of a primary thiol with a secondary halide or the reaction of a primary halide with a secondary thiol can be terminated by at least equimolar amounts of the reactants in dilute aqueous media under an inert atmosphere at a temperature of about 20 ° to 60 ° C used and reacted for about 10 to 30 hours. In order to ensure the most complete possible reaction and in particular to limit disturbances caused by competing reactions, e.g. the reaction in which an amine group replaces the halide instead of a mercapto group, it is advisable to use a molar excess of thiol. Even using an excess of 2 to 3 moles of this reactant is not uncommon.
Das zu Zeit bevorzugte Verfahren zur Isolierung des so entstandenen Pseudodipeptids ist die Entsalzung unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes; siehe das Verfahren von Dreze et al in Anal. Chin. Acta 11, Seite 554 (1954). Als Harz wird im allgemeinen «Dowex 2-X8» bevorzugt. The currently preferred method for isolating the resulting pseudodipeptide is desalination using an ion exchange resin; see the Dreze et al method in Anal. Chin. Acta 11, page 554 (1954). "Dowex 2-X8" is generally preferred as the resin.
Fig. 3 zeigt eine Reaktionsfolge, bei der ein amino-sub-stituiertes, primäres Halogenid mit einer a-Mercaptocarbon-säure, d.h. einem sekundären Thiol, umgesetzt wird. Fig. 3 shows a reaction sequence in which an amino-substituted primary halide with an a-mercaptocarboxylic acid, i.e. a secondary thiol.
Der als Ausgangsmaterial dienende Aminoalkohol kann in der oben beschriebenen Weise hergestellt und dann in ein primäres Halogenid umgewandelt werden. The starting amino alcohol can be prepared in the manner described above and then converted to a primary halide.
Um die primären Halogenide herzustellen, werden die wie oben beschrieben hergestellten Aminoalkohole mit Halo-gen-Substituierungsmitteln umgesetzt. Als Halogen-Substitu-ierungsmittel können beliebige, bekannte Mittel verwendet werden; bevorzugt werden jedoch die in Fig. 3 angegebenen Mittel, d.h. Thionylchlorid, Thionylbromid oder 48%iger wässriger Bromwasserstoff. In order to produce the primary halides, the amino alcohols prepared as described above are reacted with halogen-substituting agents. Any known agents can be used as halogen substitution agents; however, the means given in Fig. 3, i.e. Thionyl chloride, thionyl bromide or 48% aqueous hydrogen bromide.
Die Reaktion mit dem Thionylhalogenid kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; zur besseren Regelung findet die Reaktion jedoch im allgemeinen in einem reaktionsinerten, polaren Lösungsmittel statt, vorzugsweise in wasserfreiem Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Reaktion ist normalerweise nach etwa 1 bis 3 Stunden unter Rückflussbedingungen beendet, wobei wenigstens eine molare Menge an Thionylhalogenid, zweckmässigerweise jedoch ein molarer Überschuss von wenigstens 10% des Reagenz, verwendet wird. The reaction with the thionyl halide can be carried out without a solvent; for better control, however, the reaction generally takes place in an inert polar solvent, preferably in anhydrous dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. The reaction is normally complete after about 1 to 3 hours under reflux conditions, using at least a molar amount of thionyl halide, but advantageously a molar excess of at least 10% of the reagent.
Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige Thionylhalogenid durch Zugabe von Wasser zersetzt. Die so erhaltene Mischung wird mit verdünntem, wässrigem Na-triumbicarbonat neutralisiert und mit einem wasser-unmisch-baren, organischen Lösungsmittel extrahiert, z.B. mit Di- After the reaction has ended, the excess thionyl halide is decomposed by adding water. The mixture thus obtained is neutralized with dilute aqueous sodium bicarbonate and extracted with a water-immiscible, organic solvent, e.g. with di
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
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45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
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10 10th
äthyläther. Die nicht-wässrige Schicht wird getrocknet, zweckmässigerweise über wasserfreiem Magnesiumsulfat, und filtriert, worauf das gewünschte Produkt durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen wird. ethyl ether. The non-aqueous layer is dried, advantageously over anhydrous magnesium sulfate, and filtered, whereupon the desired product is obtained by evaporating the solvent in vacuo.
Die Reaktion mit Bromwasserstoff kann in einem wässrigen Medium unter Verwendung eines molaren Überschusses an HBr bei Rückflussbedingungen innerhalb eines Zeitraumes von etwa 1 bis 3 Stunden durchgeführt werden. Das gewünschte Reaktionsprodukt kann auf die oben beschriebene Weise gewonnen werden, wobei jedoch selbstverständlich kein überschüssiges Reagenz zersetzt werden muss. The reaction with hydrogen bromide can be carried out in an aqueous medium using a molar excess of HBr at reflux conditions within a period of about 1 to 3 hours. The desired reaction product can be obtained in the manner described above, but of course no excess reagent has to be decomposed.
Das sekundäre Thiol wird aus einem sekundären Halogenid hergestellt, das z.B. durch ein bekanntes Diazotisie-rungsverfahren erhalten wurde. The secondary thiol is made from a secondary halide, e.g. was obtained by a known diazotization method.
Das sekundäre Halogenid kann in das gewünschte Thiol umgewandelt werden, indem man es mit Thioharnstoff in einem wässrigen Alkanolmedium und in Anwesenheit verdünnter Base umsetzt. Typischerweise erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 70° bis 100°C in 95%igem wässrigem Äthanol und dauert etwa 1 bis 4 Stunden. Es können äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet werden; im allgemeinen wird jedoch ein Überschuss an Thioharnstoff bevorzugt, um eine möglichst vollständige Reaktion sicherzustellen. Das bevorzugte alkalische Reagenz ist Natriumhydroxyd, und es wird in praktisch katalytischen Mengen angewendet, z.B. bis zu etwa 5 Mol-%. The secondary halide can be converted to the desired thiol by reacting it with thiourea in an aqueous alkanol medium and in the presence of dilute base. Typically, the reaction takes place at a temperature of about 70 ° to 100 ° C in 95% aqueous ethanol and takes about 1 to 4 hours. Equimolar amounts of the reactants can be used; however, an excess of thiourea is generally preferred to ensure the most complete reaction possible. The preferred alkaline reagent is sodium hydroxide and is used in practical catalytic amounts, e.g. up to about 5 mole%.
Es wird ein Isothioharnstoffhalogenid als Zwischenprodukt erhalten, das aber nicht isoliert werden muss. Statt dessen wird zusätzliches wässriges Alkali in das Reaktionsmedium gegeben und die so erhaltene Reaktionsmischung weitere 1 bis 4 Stunden auf etwa 70° bis 100°C erhitzt. An isothiourea halide is obtained as an intermediate, but does not have to be isolated. Instead, additional aqueous alkali is added to the reaction medium and the reaction mixture thus obtained is heated at about 70 ° to 100 ° C. for a further 1 to 4 hours.
Das so erhaltene Produkt wird zweckmässigerweise isoliert, indem man es nach der Neutralisierung mit verdünnter Säure, z.B. verdünnter Salzsäure, mit einem wasser-unmisch-baren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äther, extrahiert. Das Produkt wird aus der organischen Lösung gewonnen, nachdem es über einem wasserfreien Reagenz getrocknet, filtriert und im Vakuum von Lösungsmittel befreit wurde. Dieses Verfahren ist in Org. Syn. Coli. Vol. 4, Seite 401 (1963), näher beschrieben. The product so obtained is conveniently isolated by, after neutralization with dilute acid, e.g. dilute hydrochloric acid, with a water-immiscible organic solvent, e.g. Ether, extracted. The product is obtained from the organic solution after it has been dried over an anhydrous reagent, filtered and freed from solvent in vacuo. This procedure is described in Org. Syn. Coli. Vol. 4, page 401 (1963).
Anschliessend wird das primäre Halogenid in der oben beschriebenen Weise mit dem sekundären Thiol umgesetzt. The primary halide is then reacted with the secondary thiol in the manner described above.
Fig. 4 zeigt ein weiteres Verfahren zur Herstellung eines primären Thiols, das mit einem sekundären Halogenid umgesetzt wird. Vorzugsweise wird hierbei ein Halogenatom eines primären Halogenids durch Trithiocarbonat ersetzt und der erhaltene Thioester anschliessend mit Säure zersetzt. Dieses sehr zweckmässige Verfahren wird von Martin et al in J. Org. Chem. 33, Seite 1275 (1968), beschrieben. Fig. 4 shows another process for producing a primary thiol which is reacted with a secondary halide. Preferably, a halogen atom of a primary halide is replaced by trithiocarbonate and the thioester obtained is subsequently decomposed with acid. This very expedient method is described by Martin et al in J. Org. Chem. 33, page 1275 (1968).
Das Trithiocarbonat wird normalerweise durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff und Natriumsulfid in wässrigem Alkali, z.B. 10%igem Natriumhydroxyd, gebildet. Das primäre Halogenid wird bei einer Temperatur von etwa 20° bis 60°C zu dem Trithiocarbonat gegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung etwa 5 bis 15 Stunden auf etwa 20° bis 60°C gehalten, um den Thioester zu bilden. The trithiocarbonate is normally made by reacting carbon disulfide and sodium sulfide in aqueous alkali, e.g. 10% sodium hydroxide. The primary halide is added to the trithiocarbonate at a temperature of about 20 ° to 60 ° C. Then the reaction mixture was held at about 20 to 60 ° C for about 5 to 15 hours to form the thioester.
Der Thioester braucht nicht isoliert zu werden. Es ist sogar zweckmässig, ihn nicht zu isolieren. Statt dessen wird der pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zusatz einer Säure, zweckmässigerweise einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, auf etwa 2 bis 3 reduziert. Das so entstehende primäre Thiol kann isoliert werden, indem man es mit einem wasser-unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äther, extrahiert, über einem wasserfreien Reagenz trocknet, filtriert und im Vakuum von Lösungsmittel befreit. The thioester does not need to be isolated. It is even advisable not to isolate it. Instead, the pH of the reaction medium is adjusted by adding an acid, suitably a mineral acid, e.g. Hydrochloric acid, reduced to about 2 to 3. The resulting primary thiol can be isolated by mixing it with a water-immiscible organic solvent such as e.g. Ether, extracted, dried over an anhydrous reagent, filtered and freed from solvent in vacuo.
Das Verfahren zur Umsetzung des primären Thiols mit dem sekundären Halogenid wurde bereits oben beschrieben. The process for reacting the primary thiol with the secondary halide has already been described above.
Fig. 6 zeigt etwas spezifischer ein Beispiel einer Reaktionsfolge, die die letzte Stufe des Syntheseweges von Fig. 2 sein kann. Es wird die Herstellung eines sekundären Halogenids durch Diazotierang und die Umwandlung zu einem 5 Pseudodipeptid durch Umsetzung mit einem primären Thiol erläutert. FIG. 6 shows, more specifically, an example of a reaction sequence that may be the last step in the synthetic route of FIG. 2. The preparation of a secondary halide by diazotization and conversion to a pseudodipeptide by reaction with a primary thiol is explained.
Die Schlüssel-Reaktion in der Synthese der Fig. 5 ist die Umwandlung eines primären Halogenids in ein primäres Thiol unter Verwendung von Thioharnstoff. Wird das pri-10 märe Thiol auf diesem Wege hergestellt, so sind die Reaktionsbedingungen praktisch die gleichen wie bei der Herstellung eines sekundären Thiols. The key reaction in the synthesis of Figure 5 is the conversion of a primary halide to a primary thiol using thiourea. If the primary thiol is prepared in this way, the reaction conditions are practically the same as for the preparation of a secondary thiol.
Fig. 7 stellt einen Rückschluss aus der Reaktionsfolge der Fig. 4 dar. Sie erläutert die Herstellung eines sekundä-15 ren Thiols mit Hilfe des gleichen Verfahrens, das gemäss Fig. 4 zur Herstellung eines primären Thiols angewendet wurde. FIG. 7 represents a conclusion from the reaction sequence of FIG. 4. It explains the production of a secondary thiol using the same method that was used according to FIG. 4 for the production of a primary thiol.
Die Synthese gemäss Fig. 8 wurde als Rückschluss aus der Synthese nach Fig. 5 entwickelt; Fig. 5 zeigt, dass das 20 Thioharnstoff-Verfahren zur Herstellung primärer Thiole auch auf die Herstellung sekundärer Thiole angewendet werden kann. The synthesis according to FIG. 8 was developed as a conclusion from the synthesis according to FIG. 5; 5 shows that the 20 thiourea process for the production of primary thiols can also be applied to the production of secondary thiols.
Fig. 9 zeigt ein Verfahren, bei dem ein Aminoalkohol, dessen Aminogruppe blockiert ist, mit Tosylchlorid umge-25 setzt wird, worauf man das so erhaltene Produkt mit dem Dialkalisalz einer a-Mercaptocarbonsäure umsetzt. Als Blok-kierungsgruppe kann eine Vielzahl bekannter Amino-Blok-kierungsgruppen dienen, z.B. die tert.-Butoxygruppe oder die Carbobenzoxygruppe. Diese Gruppen werden bevorzugt, 30 aber man kann auch mit anderen Gruppen arbeiten. Die Wahl der Blockierungsgruppe erfolgt in bekannter Weise und in Abhängigkeit von den anschliessenden Reaktionen, an denen das so erhaltene Dipeptid teilnehmen soll. Fig. 9 shows a method in which an amino alcohol whose amino group is blocked is reacted with tosyl chloride, whereupon the product obtained in this way is reacted with the dialkali salt of an a-mercaptocarboxylic acid. A variety of known amino blocking groups can serve as the blocking group, e.g. the tert-butoxy group or the carbobenzoxy group. These groups are preferred, 30 but you can also work with other groups. The blocking group is selected in a known manner and depending on the subsequent reactions in which the dipeptide thus obtained is to participate.
Zur Herstellung des Tosylesters wird der blockierte 35 Aminoalkohol mit einem Tosylhalogenid, vorzugsweise Tosylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel 1 bis 100 Stunden bei einer Temperatur von —20°C bis 10°C umgesetzt. To prepare the tosyl ester, the blocked amino alcohol is reacted with a tosyl halide, preferably tosyl chloride, in a suitable solvent for 1 to 100 hours at a temperature of from -20 ° C. to 10 ° C.
Zweckmässig wird ein molarer Überschuss an Tosylver-bindung eingesetzt, um eine möglichst vollständige Reak-40 tion zu gewährleisten. Die Tosylverbindung kann daher in äquimolarer Menge bis zu einem Überschuss von wenigstens 2 Mol, bezogen auf die Anzahl an Mol Aminoalkohol, verwendet werden. A molar excess of tosyl compound is expediently used in order to ensure that the reaction is as complete as possible. The tosyl compound can therefore be used in an equimolar amount up to an excess of at least 2 moles, based on the number of moles of amino alcohol.
Bei der Reaktion wird eine Halogensäure erzeugt, und 45 sie wird daher zweckmässig in Anwesenheit eines basischen Reagenz durchgeführt, das die entstehende Säure sofort neutralisiert. Im allgemein wird ein alkalisches Reagenz verwendet, das in dem gewählten Lösungsmittel löslich ist. Dem Fachmann ist klar, dass das gewählte Lösungsmittel reak-50 tions-inert sein muss. Somit können weder Wasser noch Äthylalkohol oder andere, aktiven Wasserstoff enthaltende Löungmittel verwendet werden, da sie mit dem Tosylchlorid reagieren würden. A halogen acid is generated in the reaction and it is therefore expedient to carry it out in the presence of a basic reagent which immediately neutralizes the acid formed. Generally an alkaline reagent is used which is soluble in the chosen solvent. It is clear to the person skilled in the art that the solvent selected must be inert to the reaction. Thus, water, ethyl alcohol, or other active hydrogen-containing solvents cannot be used since they would react with the tosyl chloride.
Das besonders bevorzugte Lösungsmittel ist Pyridin, da 55 diese Flüssigkeit sowohl den Halogenwasserstoff neutralisieren wie auch die Reaktionsteilnehmer lösen kann. Ausserdem lässt sich Pyridin nach Beendigung der Reaktion leicht entfernen, da es in Wasser löslich ist. Die Isolierung des Reaktionsproduktes ist also sehr einfach, denn das Lösungs-60 mittel ist wasserlöslich, während das Reaktionsprodukt in organischen Lösungsmittel löslich ist. The most preferred solvent is pyridine, since this liquid can both neutralize the hydrogen halide and dissolve the reactants. In addition, pyridine can be easily removed after the reaction has ended, since it is soluble in water. The isolation of the reaction product is therefore very simple, since the solvent is water-soluble, while the reaction product is soluble in organic solvents.
Das Tosylderivat wird in ein Pseudodipeptid umgewandelt, indem man es z.B. mit dem Dinatrium- oder Di-kaliumsalz von Glycin, Alanin, Leucin oder Isoleucin in 65 einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter alkalitischen Bedingungen auf einer Temperatur von etwa 20°C bis 75°C und etwa 2 bis 12 Stunden lang umsetzt. Zweckmässig wird ein molarer Überschuss an Mercaptoverbindung verwendet, The tosyl derivative is converted to a pseudodipeptide by e.g. with the disodium or potassium salt of glycine, alanine, leucine or isoleucine in 65 a reaction inert solvent under alkaline conditions at a temperature of about 20 ° C to 75 ° C and for about 2 to 12 hours. A molar excess of mercapto compound is expediently used,
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Fig. 11 ist die Herstellung von Boc-Phe ip Leu und in Fig. 12 die Herstellung von Leu *P Gly dargestellt. FIG. 11 shows the production of Boc-Phe ip Leu and FIG. 12 shows the production of Leu * P Gly.
Bei der Synthese von Boc-Phe ^P Leu wird zuerst Phenylalanin mit Boran zu dem entsprechenden Aminoalkohol 5 reduziert, und die Aminogruppe wird mit einem t-Boc-Rest blockiert. Der blockierte Aminoalkohol wird dann in das O-Tosylderivat umgewandelt und mit dem Dinatriumsalz von Des-NH2-a-mercapto-Leucin umgesetzt. In the synthesis of Boc-Phe ^ P Leu, phenylalanine is first reduced with borane to the corresponding amino alcohol 5, and the amino group is blocked with a t-Boc residue. The blocked amino alcohol is then converted to the O-tosyl derivative and reacted with the disodium salt of Des-NH2-a-mercapto-leucine.
Bei dem in Fig. 12 dargestellten Verfahren wird Leucin io in 4-Isobutyl-2-mercaptothiazolin umgewandelt, indem es 24 Stunden mit Schwefelkohlenstoff in KOH-EtOH bei 40°C umgesetzt wird. Der Thiazolin-Ring wird mit Säure geöffnet, um das Thioleucinolsäuresalz zu bilden, und diese Verbindung wird mit a-Jodessigsäure zu dem gewünschten Pro-15 dukt umgesetzt. In the process shown in Figure 12, leucine io is converted to 4-isobutyl-2-mercaptothiazoline by reacting with carbon disulfide in KOH-EtOH at 40 ° C for 24 hours. The thiazoline ring is opened with acid to form the thioleucinoleic acid salt, and this compound is reacted with a-iodoacetic acid to the desired product.
Dem Fachmann dürfte klar sein, dass bei einigen der Reaktionen, die im Zusammenhang mit den Syntheseverfahren der Fig. 2 bis 12 beschrieben wurden, eine Inversion stattfinden kann. Der Verlauf der einzelnen Reaktionen kann 20 in bekannter Weise verfolgt werden. Soll daher ein erfin-dungsgemässes D-Pseudopeptid hergestellt werden, so kann es erforderlich sein, eine Ausgangsverbindung mit L-Konfi-guration zu verwenden. In ähnlicher Weise kann die Herstellung eines L-Pseudopeptids eine Ausgangsverbindung 25 mit D-Konfiguration erfordern. It will be clear to those skilled in the art that some of the reactions described in connection with the synthetic methods of FIGS. 2 to 12 can involve inversion. The course of the individual reactions can be followed in a known manner. Therefore, if a D-pseudopeptide according to the invention is to be produced, it may be necessary to use a starting compound with an L configuration. Similarly, preparation of an L-pseudopeptide may require a starting compound 25 with a D configuration.
Mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahren wurden «ahlreiche Pseudopeptide hergestellt. In Tabelle III sind einige dieser Pseudopeptide und ihre physikalischen Konstanten aufgeführt. A large number of pseudopeptides were produced using the methods described above. Table III lists some of these pseudopeptides and their physical constants.
TABELLE III TABLE III
Charakterisierung von Gly *P Leu, Gly *p Ile und ihren Stereo-Isomeren Characterization of Gly * P Leu, Gly * p Ile and their stereo isomers
Dipeptid-Analoges Dipeptide analog
Fp. °C Mp ° C
(unter Zersetg) (under decomposition)
[a]D22 [a] D22
(c = 2, H20) (c = 2, H20)
C C.
Analyse C8H17NO2S*, Gefunden • H N Analysis C8H17NO2S *, Found • H N
■% ■%
S S
Gly ip Leu Gly ip Leu
214-216 214-216
-23,2 ± 1,2° -23.2 ± 1.2 °
50,10 50.10
9,08 9.08
7,20 7.20
16,60 16.60
Gly tpR Leu Gly tpR Leu
221-224 221-224
+24,1 ± 1,3° +24.1 ± 1.3 °
50,56 50.56
9,13 9.13
7,37 7.37
16,45 16.45
Gly ip Ile Gly ip ile
218-220 218-220
-57,2 ± 1,0° -57.2 ± 1.0 °
50,57 50.57
9,04 9.04
7,35 7.35
16,65 16.65
Gly \PR alle Gly \ PR all
210-213 210-213
+37,9 ± 1,2° +37.9 ± 1.2 °
50,40 50.40
8,96 8.96
7,36 7.36
16,81 16.81
* Berechnet: C 50,23; H 8,96;-N 7,32; S 16,76%. 45 * Calculated: C 50.23; H 8.96; -N 7.32; S 16.76%. 45
Ein besonderes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, dass ein Pseudodipeptid, sobald es hergestellt worden ist, wie ein normales Peptid behandelt werden kann. So kann die so Kettenlänge sowohl an der Amino- wie auch an der Carb-oxyl-Endgruppe mittels der üblichen, bei der Peptid-Synthese angewendeten Verfahren erhöht werden. A particular feature of the present invention is that once a pseudodipeptide is made it can be treated like a normal peptide. The chain length at the amino as well as at the carboxyl end group can thus be increased by means of the customary methods used in peptide synthesis.
Am einfachsten ist wahrscheinlich das Merrifield-Verfahren, bei dem eine Aminosäure, ein Peptid oder Pseudopeptid 55 über eine Esterbindung an ein Harzteilchen gebunden wird. Weitere Aminosäuren, Peptide oder Pseudopeptide werden dann in bekannter Weise an das wachsende Molekül angefügt. Sobald das gewünschte Molekül erhalten worden ist, wird es von dem Harz abgespalten. Ein geeignetes Abspal-60 tungsmittel ist wasserfreier, flüssiger Fluorwasserstoff in einem reaktions-inerten Lösungsmittel bei 0°C. The simplest is probably the Merrifield method, in which an amino acid, a peptide or pseudopeptide 55 is bound to a resin particle via an ester bond. Further amino acids, peptides or pseudopeptides are then added to the growing molecule in a known manner. Once the desired molecule is obtained, it is cleaved from the resin. A suitable release agent is anhydrous, liquid hydrogen fluoride in an inert solvent at 0 ° C.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. The following examples illustrate the present invention.
Beispiel 1: Gly \P Leu 2-Brom-4-methylpentansäure Example 1: Gly \ P Leu 2-bromo-4-methylpentanoic acid
Es wurden insgesamt 50 g D-Leu in 1200 ccm 2,5n-Schwefelsäure aufgenommen, die 250 g Kaliumbromid ent- A total of 50 g of D-Leu was taken up in 1200 cc of 2.5N sulfuric acid, which contained 250 g of potassium bromide.
damit die Reaktion möglichst vollständig verläuft. Ist jedoch die Mercaptoverbindung der teuerere der beiden Reaktionsteilnehmer, so kann auch mit einem Überschuss an Tosyl-derivat gearbeitet werden. Daher kann, bezogen auf die Anzahl an Mol Tosylderivat, die TosylVerbindung in einer Menge von 0,5 bis 3 Mol pro Mol Mercaptoverbindung anwesend sein. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und niedere Alkanole, einschliesslich Methanol und Äthanol. so that the reaction is as complete as possible. However, if the mercapto compound is the more expensive of the two reactants, an excess of tosyl derivative can also be used. Therefore, based on the number of moles of tosyl derivative, the tosyl compound may be present in an amount of 0.5 to 3 moles per mole of mercapto compound. Examples of suitable organic solvents are polar solvents such as dimethylformamide and lower alkanols, including methanol and ethanol.
Fig. 10 zeigt ein Verfahren, bei dem das Tosylderivat des gewählten Aminoalkahols zu einem cyclischen Imin cyclisiert wird. Diese Cyclisierung erfolgt in einem wässrigen Medium unter stark alkalischen Bedingungen, d.h. einem pH-Wert von wenigstens 11 bis 13, bei einer Temperatur von 25° bis 75°C und dauert 1 bis 4 Stunden. Alkalihydroxyde sind geeignete alkalische Reagentien. Fig. 10 shows a process in which the tosyl derivative of the selected aminoalkanol is cyclized to a cyclic imine. This cyclization takes place in an aqueous medium under strongly alkaline conditions, i.e. a pH of at least 11 to 13, at a temperature of 25 ° to 75 ° C and lasts 1 to 4 hours. Alkali hydroxides are suitable alkaline reagents.
Das substituierte Imin wird an die gewählte a-Mercapto-säure gebunden, indem man die Reaktion 0,5 bis 3 Stunden in wässrigem Alkali bei einer Temperatur von 20° bis 50°C durchführt. Die Mischung wird am Ende der Reaktionszeit angesäuert, zweckmässigerweise mit einer Mineralsäure. Das Pseudopeptid kann durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus dem wässrigen Medium gewonnen werden. The substituted imine is bound to the selected a-mercapto acid by carrying out the reaction in aqueous alkali at a temperature of 20 ° to 50 ° C. for 0.5 to 3 hours. The mixture is acidified at the end of the reaction time, advantageously with a mineral acid. The pseudopeptide can be obtained from the aqueous medium by extraction with an organic solvent.
Fig. 11 und 12 erläutern die Anwendung der oben beschriebenen Reaktionen auf bestimmte Pseudopeptide. In Figures 11 and 12 illustrate the application of the reactions described above to certain pseudopeptides. In
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12 12
hielt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und gerührt, wobei innerhalb von 1% Stunden 65,5 g Natriumnitrit in kleinen Teilmengen zugegeben wurden. Die Lösung wurde eine weitere Stunde bei 0°C gerührt, auf 25°C erwärmt und nochmals eine Stunde gerührt. Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert; die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat zu dem gewünschten Produkt getrocknet. held. The mixture was cooled to 0 ° C. and stirred, 65.5 g of sodium nitrite being added in small portions over the course of 1% hours. The solution was stirred for a further hour at 0 ° C, warmed to 25 ° C and stirred for another hour. Then the mixture was extracted with ether; the ether layer was separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate to the desired product.
2-Mercapto-4-methylpentansäure 2-mercapto-4-methylpentanoic acid
Es wurden 1,25 g (6,5 mMol) des obigen Produktes in 2 ccm Wasser aufgenommen. Dann wurde eine ausreichende Menge ln-Natronlauge zugegeben, um die Bromsäure zu lösen. In diese Mischung wurden 5 ccm 40%iges Natrium-thiocarbonat gegeben, worauf das Gefäss verschlossen und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde. Nach dieser Zeit wurde die Lösung mit 18n-Schwefelsäure angesäuert und zweimal mit je 10 ccm Äthyläther extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf etwa die Hälfte seines Volumens konzentriert und an einer Silicagel-Kolonne (2,2 X 30 cm) chromatographiert. Die ursprüngliche Lösung wurde mit 150 ccm Äthyläther eluiert und das Produkt durch Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Eluat gewonnen. Die Ausbeute betrug etwa 34%. Die Rr-Werte (Dünnschicht-Chromatographie - TLC) waren 0,88 und 1,0 auf Silicagel- und Zelluloseplatten (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 12:3:5). 1.25 g (6.5 mmol) of the above product were taken up in 2 cc of water. A sufficient amount of sodium hydroxide solution was then added to dissolve the bromic acid. 5 cc of 40% sodium thiocarbonate was added to this mixture, whereupon the vessel was closed and left to stand at room temperature for 24 hours. After this time, the solution was acidified with 18N sulfuric acid and extracted twice with 10 cc of ethyl ether. The combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to about half its volume and chromatographed on a silica gel column (2.2 × 30 cm). The original solution was eluted with 150 cc of ethyl ether and the product was obtained from the eluate by evaporating off the solvent. The yield was about 34%. The Rr values (thin layer chromatography - TLC) were 0.88 and 1.0 on silica gel and cellulose plates (n-butanol / acetic acid / water = 12: 3: 5).
Gly ¥ Leu Gly ¥ Leu
Es wurden 30 mMol Äthylenimin zu 2,2 mMol des obigen Produktes in 10 ccm 0,5n-Natriumbicarbonat gegeben. Diese Lösung wurde 2 Stunden auf etwa 20°C gehalten und dann mit 12n-Salzsäure angesäuert. Sie wurde mehrfach mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde gemäss dem Verfahren von Dreze et al in einer Dowex-Kolonne (2 X 8) entsalzt. Die Essigsäure-Fraktionen wurden gewonnen und das Produkt durch Eindampfen isoliert. Der Rückstand wurde aus 50%igem Äthanol umkristallisiert und lieferte ein Produkt mit einem RrWert von 0.,82 durch TLC auf Zellulose in der oben beschriebenen Butanol/Essigsäure/Wasser-Mischung. Die spezifische Rotation [a]n22 betrug —16,3°. 30 mmoles of ethylene imine were added to 2.2 mmoles of the above product in 10 cc of 0.5N sodium bicarbonate. This solution was kept at about 20 ° C for 2 hours and then acidified with 12N hydrochloric acid. It was extracted several times with ether and the extracts were discarded. The aqueous solution was desalted in a Dowex column (2 × 8) according to the procedure of Dreze et al. The acetic acid fractions were recovered and the product isolated by evaporation. The residue was recrystallized from 50% ethanol and gave a product with an Rr value of 0., 82 by TLC on cellulose in the butanol / acetic acid / water mixture described above. The specific rotation [a] n22 was -16.3 °.
Gly ¥ Leu Gly ¥ Leu
Es wurden insgesamt 5,3 g (27 mMol) der obigen Bromsäure in 530 ccm, mit Stickstoff durchgespültem 0,5m-Na-triumbicarbonat gelöst und mit 9,2 g (81 mMol) 2-Mercapto-äthylaminhydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgefäss wurde 1 Stunde mit Stickstoff gespült und dann verschlossen. Es wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, und in dieser Zeit bildete sich das gewünschte Produkt. Die Lösung wurde mit 6n-HCl angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden verworfen und der wässrige Teil mit 2n-Natriumhydroxyd neutralisiert und mit 21 entionisiertem Wasser verdünnt. Die Lösung wurde in einer 5,5 X 30 cm grossen Kolonne mit Dowex2 X8-Harz gemäss dem Verfahren von Dreze et al entsalzt. Die Essigsäurefraktionen wurden zusammengegeben und durch Eindampfen unter reduziertem Druck getrocknet. Dann wurde der Rückstand mit 20 ccm Aceton angerieben und aus 47,5%igem Äthanol auskristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt in Form weisser Nadeln erhalten wurde. Ausbeute: 2,34 g, 44,5%; F = 205-210°C (unter Zersetzung). A total of 5.3 g (27 mmol) of the above bromic acid were dissolved in 530 ccm, 0.5m sodium bicarbonate flushed with nitrogen and 9.2 g (81 mmol) of 2-mercapto-ethylamine hydrochloride were added. The reaction vessel was flushed with nitrogen for 1 hour and then sealed. It was left to stand at room temperature for 24 hours, during which time the desired product was formed. The solution was acidified with 6N HCl and extracted twice with ether. The ether extracts were discarded and the aqueous portion was neutralized with 2N sodium hydroxide and diluted with 21 deionized water. The solution was desalted in a 5.5 X 30 cm column with Dowex2 X8 resin according to the procedure of Dreze et al. The acetic acid fractions were pooled and dried by evaporation under reduced pressure. Then the residue was triturated with 20 cc of acetone and crystallized from 47.5% ethanol, whereby the desired product was obtained in the form of white needles. Yield: 2.34 g, 44.5%; F = 205-210 ° C (with decomposition).
Die gleichen Verfahren wurden angewendet, um Gly ¥ Ile herzustellen, wobei D-Alloisoleucin anstelle von D-Leucin verwendet wurde. The same procedures were used to make Gly ¥ Ile using D-alloisoleucine instead of D-leucine.
Es wurde gefunden, dass im Verlaufe der obigen Reaktionen das Halogen die ursprüngliche Aminogruppe ohne Umkehr der Konfiguration ersetzte. Die Umkehr fand beim Austausch des Broms statt. Die Aminosäurereste der Pseudopeptide liegen also in L-Form vor. Analoge Pseudopeptide, deren Komponenten in D-Form vorliegen, werden erhalten, wenn man die entsprechende L-Form der Ausgangs-Amino-säuren verwendet. In the course of the above reactions, it was found that the halogen replaced the original amino group without reversing the configuration. The reversal took place when the bromine was replaced. The amino acid residues of the pseudopeptides are therefore in L form. Analogous pseudopeptides, the components of which are in D-form, are obtained if the corresponding L-form of the starting amino acids is used.
Beispiel 2: Phe ip His Example 2: Phe ip His
2-Mercapto-4-benzylthiazolin Es wurden 75 mMol Phe in 225 mMol Äthanol, die 300 mMol Schwefelkohlenstoff enthielten, mit 75 mMol festem Kaliumhydroxyd verrührt, während die Temperatur unter 40°C gehalten wurde. Dann wurde die Temperatur auf 40°C erhöht und die Reaktionsmischung 12 Stunden in einem geschlossenen Gefäss stehengelassen. Nach dieser Zeit wurden Alkohol und Schwefelkohlenstoff durch Drehverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge kalten Wassers suspendiert und das Produkt aus einer Wasser-Äthanol-Mischung umkristallisiert. 2-Mercapto-4-benzylthiazoline 75 mmoles of Phe in 225 mmoles of ethanol containing 300 mmoles of carbon disulfide were stirred with 75 mmoles of solid potassium hydroxide while the temperature was kept below 40 ° C. The temperature was then raised to 40 ° C. and the reaction mixture was left to stand in a closed vessel for 12 hours. After this time, alcohol and carbon disulfide were removed by rotary evaporation. The residue was suspended in a small amount of cold water and the product was recrystallized from a water-ethanol mixture.
2-Mercapto-l-benzyläthylamin Insgesamt 4 g des Mercaptothiazolins wurden in 25 ccm 12n-HCl aufgenommen und 5 Stunden unter Rückfluss auf 155°C erhitzt. Dann wurde die überschüssige Säure in einem Drehverdampfer entfernt. Das gewünschte Produkt wurde als Hydrochlorid gewonnen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. 2-Mercapto-l-benzylethylamine A total of 4 g of the mercaptothiazoline were taken up in 25 cc of 12N HCl and heated to 155 ° C. under reflux for 5 hours. Then the excess acid was removed in a rotary evaporator. The desired product was obtained as the hydrochloride and recrystallized from aqueous ethanol.
Phe ip His Phe ip His
Dieses Produkt wurde aus a-Brom-ß-(5-imidazolyl)-pro-pionsäure und 2-Mercapto-l-benzyläthylamin durch Reaktion in Anwesenheit von Natriumcarbonat hergestellt, wobei das in Beispiel 1 für die analoge Reaktion von 2-Mer-captoäthylamin beschriebene Verfahren angewendet wurde. This product was prepared from a-bromo-ß- (5-imidazolyl) -propionic acid and 2-mercapto-l-benzylethylamine by reaction in the presence of sodium carbonate, which in Example 1 for the analogous reaction of 2-mer-captoethylamine described procedure was applied.
Das Pseudopeptid Leu ¥ Leu wird in ähnlicher Weise erhalten, wobei als Reaktionsteilnehmer ein isobutyl-sub-stituiertes Äthanolamin und ein Isobutyl-substituiertes 2-Mer-captoäthylamin dienen. The pseudopeptide Leu ¥ Leu is obtained in a similar manner, with an isobutyl-substituted ethanolamine and an isobutyl-substituted 2-mercaptoethylamine serving as reactants.
Ala ip Ala wird ebenfalls in gleicher Weise aus 4-Me-thyl-2-mercaptothiazolin (Gabriel und Ohle, Ber., 50, Seite 804, 1917) und a-Brompropionsäure gewonnen. Ala ip Ala is likewise obtained in the same way from 4-methyl-2-mercaptothiazoline (Gabriel and Ohle, Ber., 50, page 804, 1917) and a-bromopropionic acid.
Gemäss dem Verfahren dieses Beispiels wurden folgende Pseudodipeptide hergestellt: The following pseudodipeptides were produced according to the method of this example:
Trp Trp
¥ ¥
Gly Gly
Arg Arg
¥ ¥
Val Val
Phe Phe
¥ ¥
Tyr Tyr
Met Mead
¥ ¥
Lys Lys
Gin gin
¥ ¥
Lys Lys
Lys Lys
¥ ¥
His His
Arg Arg
¥ ¥
Gly Gly
Gly Gly
¥ ¥
Lys Lys
Gin gin
¥ ¥
Arg Arg
Arg Arg
¥ ¥
Val Val
Lys Lys
¥ ¥
Tyr Tyr
Lys Lys
¥ ¥
Arg Arg
Arg Arg
¥ ¥
Thr Thr
Arg Arg
¥ ¥
Lys Lys
Tyr Tyr
¥ ¥
Leu Leu
Phe Phe
¥ ¥
Arg Arg
Arg Arg
¥ ¥
Leu Leu
Arg Arg
¥ ¥
Val Val
Lys Lys
¥ ¥
Tyr Tyr
Arg Arg
¥ ¥
Pro Per
Tyr Tyr
¥ ¥
Gly Gly
Lys Lys
¥ ¥
Lys Lys
Tyr Tyr
¥ ¥
Leu Leu
Phe Phe
¥ ¥
Ser Ser
Phe Phe
¥ ¥
Met Mead
Lys Lys
¥ ¥
Leu Leu
Pro Per
¥ ¥
Arg Arg
Tyr Tyr
¥ ¥
Glu Glu
Phe Phe
¥ ¥
Leu Leu
Phe Phe
¥ ¥
Trp Trp
Tyr Tyr
¥ ¥
Phe Phe
Tyr Tyr
¥ ¥
Gly Gly
Beispiel 3 Example 3
Festphasen-Synthese von Ac-Pro-Gln-Gly ip Leu-Ala- Solid-phase synthesis of Ac-Pro-Gln-Gly ip Leu-Ala-
Gly-Leu ip Z Orn-Gly-NH2 Die Synthese dieser Pseudopeptide wird mit Hilfe der Peptid'-Schüttelvorrichtung mit Medium-Reaktionsgefäss durchgeführt, die von Stewart und Young beschrieben wurde (Solid Phase Peptide Synthesis, W. H. Freeman and Company, 1969). Gly-Leu ip Z Orn-Gly-NH2 The synthesis of these pseudopeptides is carried out using the peptide shaker with medium reaction vessel described by Stewart and Young (Solid Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman and Company, 1969).
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
13 13
641441 641441
Als Ausgangsmaterial dienten 4 g Boc-Gly-Harz, das 0,24 mMol Gly pro Gramm Harz enthielt. Das folgende Schema wurde bei jeder Folge von Boc-Aminosäure- oder Boc-Pseudodipeptid-Zugaben zu dem Harz angewendet. 4 g of Boc-Gly resin, which contained 0.24 mmol of Gly per gram of resin, served as starting material. The following scheme was applied to each series of Boc amino acid or Boc pseudodipeptide additions to the resin.
Stufe step
Reagenz o. Lösungsmittel Reagent or solvent
Anzahl d. Number d.
Zugaben Encores
Volumen, ccm Volume, ccm
Zeit, Minuten Time, minutes
1 1
CH2C12 CH2C12
3 3rd
40 40
1 1
2a 2a
40% TFA/CH2C12/ Anisol 40% TFA / CH2C12 / anisole
1 1
40 40
20 20th
2b 2 B
TFA/CH2C12/Anisol TFA / CH2C12 / anisole
1 1
40 40
1 1
3 3rd
CH2C12 CH2C12
5 5
40 40
1 1
4 4th
(i-Pr)2NEt/CH2Cl2 (i-Pr) 2NEt / CH2Cl2
2 2nd
40 40
2 2nd
5 5
CH2C12 CH2C12
4 4th
40 40
1 1
6 6
Boc-Aminosäure (3 Äqu.) Boc amino acid (3 eq.)
1 1
15 15
20 20th
7 7
Boc-Aminosäure Leitungsdurchspülung Boc-amino acid line flushing
1 1
5 5
— -
8 8th
DCC (2,7 Äqu.) DCC (2.7 eq.)
1 1
15 15
90 90
9 9
CH2C12 CH2C12
2 2nd
40 40
1 1
10 10th
EtOH EtOH
2 2nd
40 40
1 1
11 11
CH2C12 CH2C12
4 4th
40 40
1 1
12 12
Boc-Aminosäure + Boc amino acid +
1 1
15 15
— -
13 13
Boc-Aminosäure Leitungsdurchspülung Boc-amino acid line flushing
1 1
15 15
14 14
DCC DCC
1 1
15 15
— -
15 15
DCC Leitungsdurchspülung und Kupplung 1 DCC line flushing and coupling 1
5 5
90 90
16 16
CH2C12 CH2C12
3 3rd
40 40
1 1
17 17th
EtOH EtOH
3 3rd
40 40
1 1
18 18th
DMF DMF
3 3rd
40 40
2 2nd
19 19th
Ac20 4 ccm Ac20 4 cc
1 1
50 50
50 50
20 20th
DMF DMF
2 2nd
40 40
2 2nd
21 21st
EtOH EtOH
3 3rd
40 40
2 2nd
Das obige Schema zeigt, dass bei dieser Synthese eine Doppelkupplung mit Acetylierung etwa verbleibender Ami-nogruppen angewendet wurde. In jeder Stufe wurden 3 Äquivalente Aminosäure oder Pseudodipeptid pro Äquivalent Boc-Gly-Harz verwendet. The above scheme shows that a double coupling with acetylation of any remaining amino groups was used in this synthesis. In each step, 3 equivalents of amino acid or pseudodipeptide were used per equivalent of Boc-Gly resin.
Bevor Boc-Leu ¥ Z Orn und Boc-Gly ¥ Leu gekuppelt wurden, wurden diese Substanzen aus ihren entsprechenden Dicyclohexylaminsalzen freigesetzt, indem man 2,5 g des Salzes in 10 ccm Wasser suspendierte. Zitronensäure (1 Mol) wurde langsam zugegeben, bis das Pulver verflüssigt war. Dann wurde ein gleiches Volumen an Äther zugesetzt. Nach sorgfältigem Mischen wurden die Ätherschicht abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter reduziertem Druck entfernt und die Probe über Nacht getrocknet; sie lieferte das freie Pseudodipeptid. Boc-Pseudodipeptide werden in gleicher Weise angekuppelt wie die Aminosäuren. Before Boc-Leu ¥ Z Orn and Boc-Gly ¥ Leu were coupled, these substances were released from their corresponding dicyclohexylamine salts by suspending 2.5 g of the salt in 10 cc of water. Citric acid (1 mole) was added slowly until the powder was liquefied. Then an equal volume of ether was added. After thorough mixing, the ether layer was separated, washed once with water and dried over sodium sulfate. The ether was removed under reduced pressure and the sample dried overnight; it provided the free pseudodipeptide. Boc pseudodipeptides are coupled in the same way as the amino acids.
Bei Gin-Zugabe wurde der Boc-Gln-p-Nitrophenylester in 4fachem molaren Überschuss angewendet. DMF wurde anstelle von Methylenchlorid in den Kupplungs-, Wasch-und Acetylierungsstufen verwendet. Die Kupplungszeit für 5 jeden Nitrophenylester-Kreislauf betrug 19 Stunden. Nachdem Pro zugesetzt worden war, wurden die Schutzgruppen-abspaltungs- und Acetylierungsstufen durchgeführt, und das fertige, mit Harz gekuppelte Peptid wurde mit MeOH und Triäthylamin von dem Harz befreit und lieferte den Methyl-10 ester, der dann durch Behandlung mit wasserfreiem Ammoniak in trockenem Methanol in das entsprechende Amid umgewandelt wurde. When adding gin, the Boc-Gln-p-nitrophenyl ester was used in a 4-fold molar excess. DMF was used in place of methylene chloride in the coupling, washing and acetylation stages. The coupling time for 5 of each nitrophenyl ester cycle was 19 hours. After Pro was added, the deprotection and acetylation steps were performed and the finished resin-coupled peptide was freed from the resin with MeOH and triethylamine to provide the methyl-10 ester, which was then dried by treatment with anhydrous ammonia Methanol was converted into the corresponding amide.
Umwandlung von Ac-Pro-Gln-Gly ¥ Leu-Ala-Gly-Leu ¥ Z 15 Orn-Gly-NH2 in Ac-Pro-Gln-Gly ¥ Leu-Ala-Gly-Leu ¥ Arg-Gly-NHZ Das Leu ¥ Z Orn enthaltende Peptidamid wurde im Vakuum vollständig getrocknet und dann 30 Minuten bei 0°C unter Rühren mit wasserfreiem, flüssigem Fluorwasser-20 stoff in Anwensenheit von 100 Äquivalenten Methyläthylsulfid behandelt. Das Peptid wurde in einer Sephadex-G--100-Kolonne in 10%iger wässriger Essigsäure chromato-graphiert. Die, das nicht mehr geschützte Peptid enthaltenden Fraktionen wurden zusammengegeben und lyophilisiert 25 und lieferten Ac-Pro-Gln-Gly ¥ Leu-Ala-Gly-Leu ¥ Orn--Gly-NHj. Conversion of Ac-Pro-Gln-Gly ¥ Leu-Ala-Gly-Leu ¥ Z 15 Orn-Gly-NH2 to Ac-Pro-Gln-Gly ¥ Leu-Ala-Gly-Leu ¥ Arg-Gly-NHZ Das Leu ¥ Peptide amide containing Z orn was dried completely in vacuo and then treated for 30 minutes at 0 ° C. with stirring with anhydrous liquid hydrofluoric acid in the presence of 100 equivalents of methyl ethyl sulfide. The peptide was chromatographed in a Sephadex-G - 100 column in 10% aqueous acetic acid. The fractions containing the no longer protected peptide were pooled and lyophilized 25 and yielded Ac-Pro-Gln-Gly ¥ Leu-Ala-Gly-Leu ¥ Orn - Gly-NHj.
Durch Behandlung dieses Peptids mit O-Methylisoharn-stoff gemäss dem Verfahren von Merrifield (Cosand und Merrifield, Proc. Nati. Acad. Sei. USA 74, Seiten 2771-2775, 30 1977) wurde das gewünschte Ac-Pro-Gln-Gly ¥ Leu-Ala--Gly-Leu W Arg-Gly-NH2 erhalten. Treatment of this peptide with O-methylisourea according to the method of Merrifield (Cosand and Merrifield, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 74, pages 2771-2775, 30 1977) gave the desired Ac-Pro-Gln-Gly ¥ Leu-Ala - Gly-Leu W Arg-Gly-NH2 obtained.
Beispiel 4 Example 4
35 Ac-Pro-Gln-Gly Leu-Ala-Gly-Leu-Arg-NH2 35 Ac-Pro-Gln-Gly Leu-Ala-Gly-Leu-Arg-NH2
Die nachfolgende Tabelle fasst die Reaktionen zur Herstellung der obengenannten Verbindung zusammen. Die Werte in der rechten Spalte zeigen die Aminosäure-Zusammensetzung in jeder Stufe der Synthese. Die Werte für das 40 Pseudodipeptid, das in der Phe-Stellung eluiert wird, wenn ein 4,5stündiges Zitratpuffer-Eluierungsprogramm angewendet wird, wurden nach der HCl-Propionsäure-Hydrolyse unter Verwendung von Cysteamin als Scavenger bestimmt. Zum Vergleich wurden geeignete Analysen in Abwesenheit 45 von Pseudopeptid durchgeführt. The table below summarizes the reactions to produce the above compound. The values in the right column show the amino acid composition at each stage of the synthesis. The values for the 40 pseudodipeptide eluted in the Phe position when a 4.5 hour citrate buffer elution program was used were determined after HCl propionic acid hydrolysis using cysteamine as a scavenger. For comparison, suitable analyzes were carried out in the absence of 45 pseudopeptide.
Nach der Tabelle werden die verschiedenen Synthesestufen beschrieben. The various synthesis stages are described according to the table.
In der Tabelle und der Beschreibung steht «Aoc» für eine tert.-Amyloxycarbonylgruppe. 50 Die Collagenase-Aktivität wird durch die Anwesenheit dieses Pseudooctapeptids inhibiert, das das Segment des natürlichen Collagen-Moleküls ersetzt, wenn das Enzym unter Verwendung des Octapeptids als Substrat in der natürlichen Folge geprüft wird. In the table and the description, “Aoc” stands for a tert-amyloxycarbonyl group. 50 The collagenase activity is inhibited by the presence of this pseudooctapeptide, which replaces the segment of the natural collagen molecule when the enzyme is tested in the natural sequence using the octapeptide as a substrate.
55 55
60 60
65 65
641441 641441
14 14
TABELLE IV TABLE IV
Benz.-Harz Benz resin
Aoc-Arg(Tos), DCC Aoc-Arg(Tos)-Benz.-Harz Aoc-Arg (Tos), DCC Aoc-Arg (Tos) benz resin
Boc-Leu, DCC Boc-Leu-Arg(Tos)-Benz.-Harz Boc-Leu, DCC Boc-Leu-Arg (Tos) -Benz. Resin
•>v •> v
Leu 1,38 Arg 1,00 Leu 1.38 Arg 1.00
3 Stufen 3 steps
\!/ \! /
Boc-Gly ip Leu-Ala-Gly-Leu-Arg(Tos)-Benz.-Harz TFA 40%, 20 Minuten Boc-Gly ip Leu-Ala-Gly-Leu-Arg (Tos) -benz.-resin TFA 40%, 20 minutes
Gly ¥ Leu-Ala-Gly-Leu-Arg(Tos)-Benz.-Harz Gly ¥ Leu-Ala-Gly-Leu-Arg (Tos) -Benz. Resin
(1) Boc-Gln-NPE (1) Boc-Gln-NPE
(2) 40% TFA (2) 40% TFA
Gln-Gly ip Leu-Ala-Gly-Leu-Arg(Tos)-Benz.-Harz (0,276 mMol/g) Gln-Gly ip Leu-Ala-Gly-Leu-Arg (Tos) Benz resin (0.276 mmol / g)
Ac-Pro, DCC Ac-Pro, DCC
Ac-Pro-Gln-Gly ip Leu-Ala-Gly-Leu-Arg(Tos)-Benz.-Harz Ac-Pro-Gln-Gly ip Leu-Ala-Gly-Leu-Arg (Tos) -Benz. Resin
(0,243 mMol/g) HF/Anisol sk (0.243 mmol / g) HF / anisole sk
Ac-Pro-Gln-Gly ip Leu-Ala-Gly-Leu-Arg-NH2 Ac-Pro-Gln-Gly ip Leu-Ala-Gly-Leu-Arg-NH2
Verhältnis d. Reste Ratio d. Leftovers
Gly Gly
1,0 1.0
Ala Ala
0,99 0.99
Leu Leu
1,06 1.06
Gly ¥ Leu Gly ¥ Leu
1,12 1.12
Arg Arg
0,92 0.92
Gly Gly
1,0 1.0
Ala Ala
1,0 1.0
Leu Leu
1,01 1.01
Gly ^ Leu Gly ^ Leu
1,13 1.13
Arg Arg
0,94 0.94
Gin gin
0,88 0.88
Gly Gly
1,0 1.0
Ala Ala
1,0 1.0
Leu Leu
0,99 0.99
Gly ip Leu Gly ip Leu
1,10 1.10
Arg Arg
0,88 0.88
Gin gin
0,86 0.86
Pro Per
0,93 0.93
Gly Gly
1,0 1.0
Ala Ala
1,0 1.0
Leu Leu
1,01 1.01
Gly ip Leu Gly ip Leu
1,08 1.08
Arg Arg
0,96 0.96
Gin gin
0,86 0.86
Pro Per
0,87 0.87
Gly Gly
1,01 1.01
Ala Ala
0,97 0.97
Leu Leu
1,08 1.08
Gly ip Leu Gly ip Leu
0,73* 0.73 *
Arg Arg
1,00 1.00
* Bezogen auf Hydrolyse in Abwesenheit von Spülmittel («Scavenger»). * Based on hydrolysis in the absence of detergent («scavenger»).
Herstellung von Boc-Gly ip Leu Es wurden 5,4 g (Aldrich, 22 mMol) 2-(tert.-Butyloxy-carbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril bei Zimmertemperatur zu einer Mischung aus 3,81 g (20 mMol) Gly ip Leu, 4,1 ccm (30 mMol) Triäthylamin, 12 ccm Dioxan und 12 ccm Wasser gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren innerhalb 1 Stunde homogen, und das Rühren wurde 10 Stunden fortgesetzt. Dann wurden 30 ccm Wasser und 30 ccm Äthylacetat zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen (2 X 40 ccm). Die wässrige Schicht wurde mit 5%iger, wässriger Zitronensäurelösung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wurde zweimal mit gesättigtem, wässri- Preparation of Boc-Gly ip Leu 5.4 g (Aldrich, 22 mmol) of 2- (tert-butyloxycarbonyloxyimino) -2-phenylacetonitrile were added at room temperature to a mixture of 3.81 g (20 mmol) of Gly ip Leu , 4.1 cc (30 mmol) of triethylamine, 12 cc of dioxane and 12 cc of water. The mixture became homogeneous with stirring within 1 hour and stirring was continued for 10 hours. Then 30 cc of water and 30 ccm of ethyl acetate were added. The aqueous layer was separated and washed with ethyl acetate (2 X 40 ccm). The aqueous layer was acidified with 5% aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed twice with saturated, aqueous
55 55
gern Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Trocknungsmittels und Lösungsmittels wurden 1,1 g eines Öls erhalten. Dieses Öl wurde in 40 ccm Äthyläther gelöst und mit 7,4 g 60 (40 mMol) Dicyclohexylamin gemischt. Die so erhaltene Suspension wurde bei 40°C 4 Stunden gelagert, bevor das gewünschte Salz gesammelt wurde. Das Salz wurde mit Äther gewaschen und im Vakuum über Phòsphorpent-oxyd getrocknet; es wurden 10 g weisse Kristalle erhalten 65 (80%ige Ausbeute, bezogen auf Gly ip Leu). Das gereinigte Produkt wurde durch Umkristallisation des Dicyclohexyl-aminsalzes von Boc-Gly ip Leu aus Methanol/Äther (2:1 Vol.) erhalten; F = 143-144°C. like to wash sodium chloride and dry over anhydrous sodium sulfate. Removal of the drying agent and solvent gave 1.1 g of an oil. This oil was dissolved in 40 cc ethyl ether and mixed with 7.4 g 60 (40 mmol) dicyclohexylamine. The suspension thus obtained was stored at 40 ° C for 4 hours before the desired salt was collected. The salt was washed with ether and dried in vacuo over phosphorus pentoxide; 10 g of white crystals were obtained 65 (80% yield, based on Gly ip Leu). The purified product was obtained by recrystallization of the dicyclohexylamine salt of Boc-Gly ip Leu from methanol / ether (2: 1 vol.); F = 143-144 ° C.
15 15
641441 641441
Analyse C25H43N2O4S: Analysis C25H43N2O4S:
Ber., % Calculation,%
Gef., % Found,%
c c
63,5 63.5
63,73 63.73
H H
10,23 10.23
10,48 10.48
N N
5,93 5.93
5,66 5.66
S S
6,78 6.78
6,43 6.43
Einführung von Aminosäure mit endständiger C-Gruppe in das Harz Introduction of amino acid with terminal C group into the resin
Benzhydrylaminharz-HCl (2,0 g, 0,40 Milliäqu./g) wurde neutralisiert;, indem man sie 10 Minuten mit 50 ccm 25%-igem Triäthylamin in Methylenchlorid verrührte. Das Harz wurde abfiltriert und mit zusätzlichem Methylenchlorid (25 ccm pro g Harz) gewaschen. Dann wurde das Harz in 40 ccm Methylenchlorid suspendiert und 10 Stunden in Anwesenheit eines 2,5fachen molaren Überschusses an Aoc-Arg-(Tos) geschüttelt. Nach dem Waschen mit Methylenchlorid, wurden die verbleibenden, nicht-umgesetzten Aminogruppen des Harzes mit einer Mischung aus Essigsäureanhydrid und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid acetyliert. Die Aminosäure-Analysen einer abgewogenen Probe des hydroly-sierten Aoc-Arg(Tos)-harzes ergaben, dass 0,24 mMol Argi-nin pro Gramm Harz freigesetzt wurden. Benzhydrylamine resin HCl (2.0 g, 0.40 meq / g) was neutralized by stirring for 10 minutes with 50 cc of 25% triethylamine in methylene chloride. The resin was filtered off and washed with additional methylene chloride (25 cc per g resin). The resin was then suspended in 40 cc methylene chloride and shaken for 10 hours in the presence of a 2.5-fold molar excess of Aoc-Arg- (Tos). After washing with methylene chloride, the remaining, unreacted amino groups of the resin were acetylated with a mixture of acetic anhydride and N-methylmorpholine in dimethylformamide. Amino acid analysis of a weighed sample of the hydrolyzed Aoc-Arg (Tos) resin revealed that 0.24 mmol Argin-n per gram of resin was released.
Kettenverlängerung durch doppelte Anfügung und Acetylierung Chain extension through double addition and acetylation
Nachdem die erste Aminosäure an das Harz gekuppelt worden war, wurden die restlichen Aminosäuren nacheinander in folgender Weise angefügt: Das Harz wurde dreimal mit Methylenchlorid gewaschen und dann mit Trifluoressig-säure/Anisol/Methylenchlorid (40:2:60, Vol./Vol.) vorgewaschen. Die Aminogruppen wurden freigesetzt durch 20-minütiges Schütteln mit einer TFA-Lösung der gleichen Zusammensetzung. Nach fünfmaligem Waschen mit Methylenchlorid wurde zweimal mit 7% (Vol. /Vol.) N,N-Diisopro-pyläthylamin in Methylenchlorid gewaschen. Überschüssiges Amin wurde durch weiteres, fünfmaliges Waschen mit Methylenchlorid entfernt. Dann wurde tert.-Butyloxycarbo-nylaminosäure (2,5facher molarer Überschuss) in Methylenchlorid in das Reaktionsgefäss gegeben. Dicyclohexylcarbo-diimid (2,3facher molarer Überschuss) wurde in Methylenchlorid (Endvolumen 40 ccm) zugesetzt. Das Reaktionsgefäss wurde 2 Stunden geschüttelt. Nach 2 Wäschen mit Methylenchlorid wurde zweimal mit Äthanol gewaschen. Die fünf Methylenchlorid-Vorwäschen ebenso wie die Kupplungsstufen wurden wiederholt. Nach dreimaligem Waschen mit Dimethylformamid wurden die verbleibenden, nicht-acylierten Aminogruppen des Harzes 20 Minuten durch Schütteln mit einer Mischung aus 4 ccm Essigsäureanhydrid, 2 ccm N-Methylmorpholin und 34 ccm Dimethylformamid gewaschen. Die doppelte Kupplung war nach drei weiteren Wäschen mit Dimethylformamid und drei weiteren Wäschen mit Äthanol beendet. Die oben beschriebene, doppelte Acetylierungsfolge wurde zur Anfügung aller Aminosäurereste, einschliesslich Acetylprolin, jedoch mit Ausnahme von Gin, angewendet. Gin wurde eingeführt (doppelt) in Form des tert.-Boc-p-nitrophenylesters in Dimethylformamid (unter Vermeidung von Dicyclohexylcarbo-diimid), und die Reaktionszeit betrug 10 Stunden anstelle von nur 2 Stunden. Das Fortschreiten der Synthese wurde durch häufige Hydrolyse und Analyse des wachsenden Peptidhar-zes verfolgt. After the first amino acid was coupled to the resin, the remaining amino acids were added sequentially in the following manner: The resin was washed three times with methylene chloride and then with trifluoroacetic acid / anisole / methylene chloride (40: 2:60, v / v. ) pre-washed. The amino groups were released by shaking with a TFA solution of the same composition for 20 minutes. After washing five times with methylene chloride, the mixture was washed twice with 7% (v / v) N, N-diisopropylethylamine in methylene chloride. Excess amine was removed by further washing five times with methylene chloride. Then tert-butyloxycarbonylamino acid (2.5-fold molar excess) in methylene chloride was added to the reaction vessel. Dicyclohexylcarbodimide (2.3-fold molar excess) was added in methylene chloride (final volume 40 ccm). The reaction vessel was shaken for 2 hours. After 2 washes with methylene chloride, it was washed twice with ethanol. The five methylene chloride prewashes as well as the coupling steps were repeated. After washing three times with dimethylformamide, the remaining non-acylated amino groups of the resin were washed for 20 minutes by shaking with a mixture of 4 cc acetic anhydride, 2 ccm N-methylmorpholine and 34 ccm dimethylformamide. The double coupling was complete after three more washes with dimethylformamide and three more washes with ethanol. The double acetylation sequence described above was used to add all amino acid residues, including acetylproline, but with the exception of gin. Gin was introduced (twice) as the tert-Boc-p-nitrophenyl ester in dimethylformamide (avoiding dicyclohexylcarbodiimide) and the reaction time was 10 hours instead of 2 hours. The progress of the synthesis was followed by frequent hydrolysis and analysis of the growing peptide resin.
Addition von Boc-Gly ip Leu Addition of Boc-Gly ip Leu
Boc-Gly ip Leu wurde aus dem Dicyclohexylaminsalz freigesetzt, indem man 2 g des Salzes in 30 ccm einer Mischung aus Äthyläther und Wasser (1:1, Vol./Vol.) suspendierte. Dann wurde 1 Mol Zitronensäure zugegeben, bis der gesamte Feststoff gelöst war. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde abfiltriert 5 und der Äther in einem Drehverdampfer entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in einem Vakuum-Trockner auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Die Ausbeute betrug 1,45 g (97 %). Boc-Gly ip Leu wird dem Peptid-Harz in gleicher Weise angeführt wie oben für Boc-Aminosäuren beschrieben. Boc-Gly ip Leu was released from the dicyclohexylamine salt by suspending 2 g of the salt in 30 cc of a mixture of ethyl ether and water (1: 1, v / v). Then 1 mole of citric acid was added until all of the solid was dissolved. The ether layer was separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off 5 and the ether was removed in a rotary evaporator. The remaining oil was dried to constant weight in a vacuum dryer. The yield was 1.45 g (97%). Boc-Gly ip Leu is added to the peptide-resin in the same way as described above for Boc-amino acids.
10 10th
Freisetzung des Peptids von dem Benzhydrylaminharz-Pro-dukt und Abspaltung der Schutzgruppen des Peptids Das tosylierte Benzhydrylaminharz-Peptid (2,0 g) wurde 1 Stunde bei 0°C mit 20 ccm, über CoF3 getrocknetem HF in Anwesenheit von 2,0 ccm Anisol behandelt. Nachdem der HF unter reduziertem Druck entfernt worden war, wurde das Harz über Nacht im Vakuum getrocknet. Das freigewordene, von Schutzgruppen befreite Peptid wurde mit 60 ccm 7%iger Essigsäure aus dem Harz extrahiert. Der filtrierte Extrakt wurde nacheinander mit jeweils 30 ccm Äthyläther und Äthylacetat gewaschen, um das Anisol zu entfernen. Die Lösung wurde lyophilisiert und der Rückstand in 0,2m-Essigsäure gelöst und erneut lyophilisiert. Das rohe Peptidamid wurde auf Sephadex G-15 in 0,5m-Essig-säure chromatographiert. Die durch das Sakaguchi-Verfah-ren bestimmte Hauptkomponente wurde lyophilisiert und lieferte 334 mg Peptidamid (Ausbeute 80%). Das Produkt wurde durch Verteilungs- und/oder Carboxymethylzellulose-Chromatographie gereinigt. Release of the peptide from the benzhydrylamine resin product and deprotection of the peptide. The tosylated benzhydrylamine resin peptide (2.0 g) was HF at 20 ° C. for 1 hour at 20 ° C., dried over CoF3 in the presence of 2.0 cc anisole treated. After the HF was removed under reduced pressure, the resin was dried in vacuo overnight. The released, deprotected peptide was extracted from the resin with 60 cc of 7% acetic acid. The filtered extract was washed successively with 30 cc each of ethyl ether and ethyl acetate to remove the anisole. The solution was lyophilized and the residue dissolved in 0.2m acetic acid and lyophilized again. The crude peptide amide was chromatographed on Sephadex G-15 in 0.5m acetic acid. The main component determined by the Sakaguchi method was lyophilized and gave 334 mg of peptide amide (yield 80%). The product was purified by partition and / or carboxymethyl cellulose chromatography.
Verteilungs-Chromatographie auf Sephadex G-25 Eine Kolonne (73 X 2,5 cm), wurde mit Sephadex G-25 (feine Qualität), in Wasser gepackt. Die Kolonne wurde mit der unteren Phase einer Lösungsmittelmischung aus n-Buta-nol, Pyridin und 0,1 %iger, wässriger Essigsäure (5:3:11, 35 Vol./Vol.) (15) und anschliessend mit der oberen Phase des gleichen Lösungsmittelsystems (16) bei einer Fliessgeschwindigkeit von etwa 1 cm/Min. ins Gleichgewicht gebracht. Es wurden 55 g des Peptids in 5 ccm der oberen Phase gelöst und durch Eluieren mit der oberen Phase chromatographiert. 40 Die das Peptid enthaltenden Fraktionen wurden durch das quantitative Sakaguchi-Verfahren (17) ermittelt. Fraktionen der Hauptkomponente wurden zusammengegeben, mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und unter reduziertem Druck in einem Drehverdampfer konzentriert. 45 Das Konzentrat ergab nach der Lyophilisierung 32 mg eines weissen Pulvers (Ausbeute 58%). Distribution Chromatography on Sephadex G-25 A column (73 X 2.5 cm) was packed with Sephadex G-25 (fine quality) in water. The column was washed with the lower phase of a solvent mixture of n-buta-nol, pyridine and 0.1% aqueous acetic acid (5: 3: 11, 35 vol./vol.) (15) and then with the upper phase of the same solvent system (16) at a flow rate of about 1 cm / min. brought into balance. 55 g of the peptide were dissolved in 5 ccm of the upper phase and chromatographed by elution with the upper phase. 40 The fractions containing the peptide were determined by the quantitative Sakaguchi method (17). Fractions of the main component were pooled, diluted with an equal volume of water and concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure. 45 After lyophilization, the concentrate gave 32 mg of a white powder (yield 58%).
Beispiel 5 Example 5
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
50 50
55 55
Boc-Phe ip Gly-Dicyclohexylaminsalz Diese Verbindung kann von dem Dicyclohexylamin-Mo-lekülteil befreit und mit Hilfe der beschriebenen Verfahren in ein grösseres Peptid eingearbeitet werden. Falls erwünscht, kann die Boc-Gruppe auch durch die im letzten Absatz von Beispiel 4 beschriebene Behandlung mit HF entfernt werden. Das so erhaltene Pseudodipeptid kann als Surrogat für Phe-Cly dienen. Boc-Phe ip Gly-Dicyclohexylamine Salt This compound can be freed from the dicyclohexylamine molecule part and incorporated into a larger peptide using the methods described. If desired, the Boc group can also be removed by the HF treatment described in the last paragraph of Example 4. The pseudodipeptide thus obtained can serve as a surrogate for Phe-Cly.
Herstellung von Boc-Phenylalaninol In eine Mischung aus 10 ccm Wasser und 10 ccm Di-60 oxan wurden 3 g (20 mMol) Phenylalaninol und 20 mMol tert.-Butyloxycarbonylazid sowie eine ausreichende Menge ln-Natriumhydroxydlösung gegeben, um den pH-Wert auf 8,0 zu bringen. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden gerührt, mit 50 ccm Äthyläther versetzt und auf 0°C abge-65 kühlt. Feste Zitronensäure wurde zugegeben, bis der pH-Wert auf 3,5 gesunken war. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 25 ccm Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden zweimal mit je 25 ccm 5%iger Zi- Preparation of Boc-Phenylalaninol 3 g (20 mmol) of phenylalaninol and 20 mmol of tert-butyloxycarbonyl azide as well as a sufficient amount of in sodium hydroxide solution were added to a mixture of 10 ccm of water and 10 ccm of di-60 oxane, as well as a sufficient amount of sodium hydroxide solution to bring the pH to 8 To bring 0. The reaction mixture was stirred for 24 hours, 50 cc of ethyl ether was added and the mixture was cooled to 0.degree. Solid citric acid was added until the pH dropped to 3.5. The aqueous layer was extracted twice with 25 cc ether each. The combined ether extracts were extracted twice with 25 ccm 5% zi
16 16
641441 641441
tronensäure und dann dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden 5,,4 g Öl . erhalten. Das Öl wurde mit heissem Hexan behandelt und lieferte 4,1 g eines weissen Feststoffes (Nadeln; 81%). Das rohe Produkt wurde aus 100 ccm heissem Hexan umkristallisiert, das 10 Tropfen Äther enthielt. Es wurde ein weisser Feststoff erhalten; Gewicht —2,8 g, F = 93-94°C. tronic acid and then washed three times with saturated sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, 5.4 g of oil. receive. The oil was treated with hot hexane and gave 4.1 g of a white solid (needles; 81%). The crude product was recrystallized from 100 cc hot hexane containing 10 drops of ether. A white solid was obtained; Weight -2.8 g, F = 93-94 ° C.
Herstellung von Boc-Phenylalaninol-tosylat In eine, auf — 10°C abgekühlte Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Boc-Phenylalaninol in 10 ccm trockenem Pyridin wurden 3,8 g (0,02 Mol) Tosylchlorid gegeben. Die Lösung wurde über Nacht in einem Gefrierschrank stehengelassen, bis kein weisser Feststoff (Pyridiniumhydrochlorid) mehr ausgefällt wurde. Dann wurde die Mischung in jeweils 100 ccm Eis und Äther gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und je dreimal mit 5 %iger Zitronensäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt; es wurden 4,1 g weisser Feststoff erhalten; F = 92-93°C. Durch Umkristallisation aus Äther/Hexan konnte der Schmelzpunkt nicht weiter verbessert werden. Preparation of Boc-phenylalaninol tosylate 3.8 g (0.02 mol) of tosyl chloride were added to a solution of 2.5 g (0.01 mol) of Boc-phenylalaninol in 10 ccm dry pyridine, cooled to -10 ° C. The solution was left in a freezer overnight until no more white solid (pyridinium hydrochloride) precipitated. Then the mixture was poured into 100 cc of ice and ether. The organic layer was separated and washed three times each with 5% citric acid and saturated sodium chloride solution. The solution was then dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent removed; 4.1 g of white solid were obtained; F = 92-93 ° C. The melting point could not be improved further by recrystallization from ether / hexane.
Herstellung von Boc-Phe ip Gly/DCHA-Salz Zu 0,24 g (1,8 mMol) des Dinatriumsalzes von Mer-captoessigsäure in 2 ccm trockenem Methanol und 5 ccm Dimethylformamid wurden 0,6 g (2,4 mMol) Boc-Phenyl-alaninoltosylat gegeben. Die Lösung wurde 5 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, und dann wurde das Methanol unter reduziertem Druck entfernt. Die Lösung wurde auf —5°C abgekühlt und mit 25 ccm gekühltem Äthylacetat versetzt. Eine 25 %ige Zitronensäurelösung wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 2 zu senken. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit je 25 ccm Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden einmal mit 5%-iger Zitronensäure und dreimal mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde in Äthylacetat und einem Überschuss an Dicyclo-hexylamin gelöst. Die Zugabe von wasserfreiem Diäthyl-äther führte zur Ausfällung des Boc-Phe ip Gly/DCHA-Salzes in einer Menge von 0,54 g (Ausbeute 58%). Dieses Salz wurde aus Chloroform/Äther (4:1) umkristallisiert und lieferte 0,4 g weissen Feststoff; F = 140-141°C (Gesamtausbeute 43%). Preparation of Boc-Phe ip Gly / DCHA Salt To 0.24 g (1.8 mmol) of the disodium salt of mercaptoacetic acid in 2 ccm dry methanol and 5 ccm dimethylformamide, 0.6 g (2.4 mmol) Boc- Phenyl alaninol tosylate given. The solution was kept at room temperature for 5 hours and then the methanol was removed under reduced pressure. The solution was cooled to -5 ° C and 25 cc of chilled ethyl acetate was added. A 25% citric acid solution was added to bring the pH down to 2. The aqueous layer was extracted three times with 25 cc each of ethyl acetate. The combined organic extracts were washed once with 5% citric acid and three times with saturated sodium chloride. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The oily residue was dissolved in ethyl acetate and an excess of dicyclo-hexylamine. The addition of anhydrous diethyl ether led to the precipitation of the Boc-Phe ip Gly / DCHA salt in an amount of 0.54 g (yield 58%). This salt was recrystallized from chloroform / ether (4: 1) and gave 0.4 g of white solid; F = 140-141 ° C (overall yield 43%).
Beispiel 6 Example 6
5 5
Herstellung von Tabletten Es wurden 1000 g Gly ip Leu und 2000 g Laktose sorgfältig gemischt und durch ein 30-mesh-Sieb gegeben. Gleichzeitig wurde eine Paste aus 80 g Maisstärke und io 350 ccm destilliertem Wasser hergestellt. Preparation of tablets 1000 g Gly ip Leu and 2000 g lactose were carefully mixed and passed through a 30 mesh sieve. At the same time, a paste was made from 80 g corn starch and io 350 cc distilled water.
Die Mischung wurde nun sorgfältig mit der Paste verknetet und die Masse durch ein 4-mesh-Sieb passiert, worauf die so erhaltenen Kügelchen 15 Stunden bei 50°C getrocknet wurden. The mixture was then carefully kneaded with the paste and the mass passed through a 4-mesh sieve, whereupon the beads thus obtained were dried at 50 ° C. for 15 hours.
15 Nach dem Trocknen wurden die Kügelchen zuerst in einer Granuliervorrichtung zerkleinert und dann durch ein 16-mesh-Sieb gegeben. Die Körner wurden mit einer pul-verförmigen Mischung aus 30 g Kalziumstearat, 200 g Maisstärke und 80 g Talkum bedeckt und durch ein 40-mesh-20 Sieb gesiebt. 15 After drying, the beads were first crushed in a granulator and then passed through a 16 mesh screen. The granules were covered with a powdered mixture of 30 g calcium stearate, 200 g corn starch and 80 g talc and sieved through a 40 mesh 20 sieve.
Aus den erhaltenen Körnern wurden in üblicher Weise Tabletten hergestellt, die jeweils 250 mg Gly ip Leu enthielten. Tablets, each containing 250 mg Gly ip Leu, were prepared in the usual manner from the granules obtained.
Beispiel 7 Example 7
25 25th
Herstellung von Injektionslösungen Es wurden 100 g des Natriumsalzes Leu ip Leu in einem, speziell für diesen Zweck hergestellten, destillierten pyrogen-freien Wasser gelöst und auf 5 1 aufgefüllt. Die Lösung 30 wurde isotonisch gemacht, indem man eine vorherbestimmte Menge einer wässrigen, physiologischen Salzlösung zusetzte, und dann durch ein Mikroporen -Bakterienfilter filtriert. Preparation of injection solutions 100 g of the sodium salt Leu ip Leu were dissolved in a distilled, pyrogen-free water specially produced for this purpose and made up to 5 liters. Solution 30 was made isotonic by adding a predetermined amount of an aqueous physiological saline solution and then filtered through a microporous bacteria filter.
Beispiel 8 Example 8
35 35
Herstellung einer wässrigen Lösung zur oralen Verabreichung Eine Mischung aus Preparation of an aqueous solution for oral administration A mixture of
Gly ip Ile 40 Rohrzucker Glycerin Gly ip Ile 40 cane sugar glycerin
Äthyl-p-äthoxybenzoat künstliche Orangen-Essenz essentielles Orangenöl Ethyl p-ethoxybenzoate artificial orange essence essential orange oil
45 45
wurde mit destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 1000 ccm aufgefüllt. was made up to a final volume of 1000 ccm with distilled water.
20,0 g 100,0 g 100,0 ccm 1,5 g 0,2 ccm 1,0 ccm v 20.0 g 100.0 g 100.0 ccm 1.5 g 0.2 ccm 1.0 ccm v
2 Blätter Zeichnungen 2 sheets of drawings
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