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CH648315A5 - Pyridazino(4,5-b)chinoxalin-5,10-dioxyd-derivate, verfahren zur herstellung derselben, diese verbindungen enthaltende praeparate und sie verwendende verfahren. - Google Patents

Pyridazino(4,5-b)chinoxalin-5,10-dioxyd-derivate, verfahren zur herstellung derselben, diese verbindungen enthaltende praeparate und sie verwendende verfahren. Download PDF

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Publication number
CH648315A5
CH648315A5 CH4828/81A CH482881A CH648315A5 CH 648315 A5 CH648315 A5 CH 648315A5 CH 4828/81 A CH4828/81 A CH 4828/81A CH 482881 A CH482881 A CH 482881A CH 648315 A5 CH648315 A5 CH 648315A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
general formula
compound
acid addition
suitable acid
alkyl
Prior art date
Application number
CH4828/81A
Other languages
English (en)
Inventor
Pal Dr Benko
Daniel Bozsing
Janos Gundel
Karoly Magyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to CA000408336A priority Critical patent/CA1200755A/en
Publication of CH648315A5 publication Critical patent/CH648315A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die Erfindung betrifft Pyridazino-[4,5-b]-chinoxalin-5,10-dioxyd-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Präparate, insbesondere Futterkonzentrate, Futterzusätze bzw. Futtermittel.
Es ist bekannt, dass bestimmte Chinoxalin-l,4-dioxyd-Derivate antimikrobielle und gewichtssteigernde Eigenschaften besitzen. Derartige Verbindungen werden in der US Patentschrift Nr. 3 371 090, belgischen Patentschrift Nr. 764 088 und in der BRD Patentschrift Nr. 1 670 935 beschrieben. Kondensierte Chinoxalin-l,4-dioxyd-Derivate sind in der britischen Patntschrift Nr. 1 303 372 offenbart.
Gegenstand der Erfindung sind Pyridazino-[4,5-b]-chin-oxalin-5,10-dioxyd-Derivate (worin R Ci-20-Alkyl, C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Ce-io-Aryl, Phenyl-[Ci-3-Alkyl], C3-7-Cycloalkyl oder eine 5- oder ógliedrige, ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-atom(e) enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet).
Unter dem Ausdruck «Ci-20-Alkyl» sind geradkettige oder verzweigte gesättigte unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Decyl, n-Dodecyl, Stearyl usw.). Die «Ci-6-Alkoxy-Gruppen» können ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isoprop-oxy usw.). Die «Cö-io-Aryl-Gruppe» kann die Phenyl- oder Naphthylgruppe sein und gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten tragen (z.B. C1-6-Alkoxy-, Ci-6-Alkylgruppe(n), Nitro-, Amino- und/oder Hydroxygruppe(n) und/oder Halogenatom(e)). Die «Phenyl-[Ci-3-Alkyl]-Gruppe» kann z.B. für Benzyl, a-Phenyl-äthyl, ß-Phenyl-äthyl, ß,ß-Diphenyl-äthyl stehen. Die 5- oder ógliedrige, ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatome enthaltende heterocyclische Gruppe kann z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl usw. darstellen. Die «C3-7-Cycloalkyl-Gruppe» kann z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein. Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
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s
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CO-R
(I)
basischen Charakters können Säureadditionssalze bilden. Zur Salzbildung können biologisch geeignete anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Hydrogenbromid, Schwefelsäure usw.) oder organische Säuren (z.B. Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure usw.) eingesetzt werden.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindung der allgemeinen Formel I sind die in den Beispielen erwähnten Derivate. Die folgenden Verbindungen besitzen insbesondere wertvolle biologische Eigenschaften:
2-Methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 -oxo-1 H-pyrid-azino-[4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd;
2-Isonicotinoyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1-oxo-1 H-pyridazino-[4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd und biologisch geeignete Säureadditionssalze der letzteren Verbindung.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und biologisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CO- Y
(II)
(worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und X für Halogen steht) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
NH2-NH-CO-R
(worin R die obige Bedeutung hat) umsetzt; oder b) die Verbindung der Formel IV
(III)
0
0
OO* &
(IV)
mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel V
R-CO-Y' (V)
umsetzt (worin Y' eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat); oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
10
0
ryT "1
j^CH2-HH-NH-CO-R 0
(worin Y eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat) cyclisiert; oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
0 !
/ H^CÖ-H-OQ-E
20
25
IH-Z
(VII)
jt^h3
(worin Z eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat) an der Methylgruuppe halogeniert und das erhaltene Halogenmethyl-derivat - ohne oder nach Isolierung -einer Cyclisation unterwirft; oder 30 e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
40 (worin R die obige Bedeutung hat) oxydiert und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
Nach der Methode a) des erfindungsgemässen Verfahrens 45 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt. Das in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II anwesende Symbol X steht bevorzugt für ein Chlor- oder Bromatom. Das Symbol Y kann eine übliche austretende Gruppe sein, so z.B. eine Ci-6-Alkoxygruppe (z.B. Methoxy oder Äthoxy),
eine Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom), eine Sulfonyloxy-gruppe (z.B. Ci-6-Alkylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyl, wie p-Methyl-phenyl-sulfonyloxy oder p-Brom-phenyl-sulfonyl-55 oxy), Amino oder substituiertes Amino (z.B. mono- oder di-[Ci-6-Alkyl]-amino wie Methylamino, Äthylamino, Dimethyl-amino usw.). Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können anorganische oder organische Basen einge-60 setzt werden, wie Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydro-xide, Alkalimetallbicarbonate, Triäthylamin, Dimethylanilin usw. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei etwa 20-70°C durchgeführt werden. Man arbeitet 65 zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel. Als Reaktionsmedium können vorteilhafte Äther (z.B. Di-äthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuranusw.), niedere Dialkyl-formamide (z.B. Dimethylformamid), aliphatische oder aro-
matische Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Heptan, Benzol, Toluol oder Xylol, usw.), halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid, Chlorbenzol usw.), nitrierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Nitromethan, Nitrobenzol usw.), niedere Alkylnitrile (z.B. Acetonitril), heteroaromatische Verbindungen (z.b. Pyridin, Chinolin usw.), aliphatische Alkanole (z.B. Isopropanol usw.) oder deren Gemische dienen.
Nach der Verfahrensvariante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel V acy-liert. Als Acylierungsmittel könen die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V (Y' steht für Hydroxy), die entsprechenden Säurehalogenide ( Y' steht für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom), Ester (Y' ist niederes Alkoxy, vorteilhafte Methoxy oder Äthoxy), Anhydride (Y' steht für niederes Alkanoyloxy), gemischte Anhydride oder Amide (Y' steht für Amino, mono- oder di-[Ci-6-Alkyl]-amino usw.) oder andere übliche reaktionsfähige Säurederivate eingesetzt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Basen - vorteilhaft Triäthylamin - verwendet werden. Verwendet man die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel V (Y' ist Hydroxy) als Acylierungsmittel, wird die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels (wie Dicyclohe-xylcarbodiimid) durchgeführt.
Bei der Anwendung von Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel V, in welcher R eine basische Gruppe bedeutet, ist die Zugabe eines Säurebindemittels nicht notwendig. Die Acylierung kann vorteilhaft unter Erwärmen durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten inerten Lösungsmittel dienen.
Nach der Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI cyclisiert. Das in den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI anwesende Symbol Y steht für eine, bei der Verfahrensvariante a) erwähnte austretende Gruppe, vorteilhaft Ci-6-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Äthoxy. Der Ringschluss kann unter den bei den intramolekularen Cyclisierungen üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Bei der Anwendung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI, in welchen Y eine austretende Gruppe sauren Charakters darstellt (z.B. Halogen),
wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels gearbeitet. Bei der Anwendung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI, in welcher Y eine neutrale austretende Gruppe (z.B. eine Sulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonyl-oxy) bedeutet, kann vorteilhaft in basischem Medium gearbeitet werden. Sollte in den eingesetzten Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI Y eine basische austretende Gruppe (z.B. Amino) bedeuten, ist die Anwendung eines Säurebindemittels nicht erforderlich.
Der Ringschluss kann unter Erwärmen, vorteilhaft zwischen etwa 60°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können die bei der Verfahrensvariante a) aufgeführten inerten Lösungsmittel dienen. Es kann jedes, unter den angewendeten Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel eingesetzt werden.
Nach der Verfahrensvariante d) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII halogeniert und das erhaltene Halogenmethylderivat -ohne oder nach Isolierung - cyclisiert. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII steht Z für eine übliche Aminoschutzgruppe, z.B. eine Acylgruppe, vorteilhaft eine niedere Alkanoylgruppe (z.B. Acetyl oder Propionyl). Die
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Halogenierung kann nach an sich bekannten Methoden (belgische Patentschrift Nr. 697 976 und britische Patentschrift Nr. 1 303 372) mit Hilfe von elementaren Halogenen (z.B. Chlor oder Brom) oder N-Halogensukcinimiden (z.B. N-Chlor- oder N-Brom-sukcinimid)durchgeführt werden. Die so erhaltenen Halogenmethylderivate können in analoger Weise zum Ringschluss der Verbindungen der allgemeinen Formel VI cyclisiert werden.
Nach der Verfahrensvariante e) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII oxydiert. Die Oxydation wird in an sich bekannter Weise, z.B. unter Anwendung von Persäuren (z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlor-perbenzoesäure usw.), durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 10 und 80°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I basischen Charakters können in ihre biologisch geeigneten Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung einer Base der allgemeinen Formel I mit einer etwa moläquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen (britische Patentschrift Nr. 1 303 372). Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III und V sind ebenfalls bekannt [Ber. 84,4771 (1951); Zs. Obscs. Him. 25,16 (1955); Zabiczky, Jacob: The Chemistry of Amides Ch 10,515 (Interscience Pubi. 1970)]. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind neu und können in Analogie zu dem in der britischen Patentschrift Nr. 1 303 372 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln VI und VII sind ebenfalls neu; ihre Herstellung erfolgt nach in den belgischen Patentschriften Nr. 697 976,721 724 und 721 728 beschriebenen Verfahren. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII sind neu oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf Grund ihrer gewichtssteigernden und antibakteriellen Eigenschaften in der Tierzucht Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können für die Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen bakteriellen Infektionen - entweder lokal oder systematisch - eingesetzt werden. Diese Verbindungen sind gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen Bakterien wirksam, z.B. gegenüber den folgenden Bakterienarten: Enterobacteriaceae, wie Escherichia, z.b. E. coli Pseu-domonadaceae, wie Pseudomonas aeruginosa; Micrococca-ceae, wie Staphylococcus aureus.
Die minimale hemmende Konzentration der verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber den obigen Bakterienstämmen liegt zwischen 0,5 und 128 a/ml.
Die gewichtszunahmesteigernde Wirksamkeit der erfindungsgemässen neuen Verbindungen wird durch den nachstehenden Test nachgewiesen. Als Versuchstiere werden Schweine verwendet. Für jeden Versuch werden aus je 6 Tieren bestehende Gruppen eingesetzt, und jeder Versuch mit je 6 Schweinen wurde dreimal wiederholt. Das zur Fütterung der Schweinegruppen verwendete Futter enthielt 50 mg/kg Chinoxalin-l,4-dioxyd-Derivat der allgemeinen Formel I. Die Mästung der Tiere erfolgte unter identischen Umständen, und sämtliche Tiergruppen verzehrten ansonsten dieselbe Menge des Futters identischer Zusammensetzung. Die Kontrollgruppe erhielt Futter in derselben Menge, aber ohne Chinoxalin-1,4-dioxyd-Derivat der allgemeinen Formel I. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden
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Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Test-Verbindung
Auf die Kontrollgruppe
Auf die Kontrollgruppe
(Beispiel Nr.)
bezogene durchschnittliche bezogene, 1 kg
tägliche Gewichtssteigerung
Gewichtszunahme
bewirkende Futtermenge
1
124,3%
81,9%
6
125,2%
88,6%
Es ist aus den obigen Versuchsergebnissen ersichtlich, dass die unter Anwendung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen gefütterten Tiere eine wesentlich höhere Gewichtszunahme zeigen als die Tiere der Kontrollgruppe. Gleichzeitig kann dieselbe Gewichtszunahme mit einer erheblich geringeren Menge des Futters erreicht werden, was auf eine wesentlich verbesserte Futterverwertung hinweist.
Ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemässen neuen Verbindungen besteht darin, dass sie sich aus dem tierischen Organismus viel leichter entleeren, d.h. den Organismus binnen viel kürzerer Zeit verlassen als die bekannten Chin-oxalin-l,4-dioxyd-Derivate. Das bedeutet, dass die Verweilzeit der erfindungsgemässen neuen Verbindungen im Organismus wesentlich kürzer ist, als die der bekannten Chin-oxalin-l,4-dioxyd-Derivate, was bei der Tierzucht von grosser Wichtigkeit ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gegenüber Nutztieren so wenig toxisch, dass sie praktisch als atoxisch angesehen werden können.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Präparate zur Anwendung in der Tierzucht, welche in einer wirksamen Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R die obige Bedeutung hat, oder ein biologisch geeignetes Salz davon und inerte, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemässen Präparate können in Form von in der Tiermedizin üblichen Präparaten vorliegen, z.B. als Tabletten, Dragées, Bolus usw. Diese Präparate können die üblichen inerten Träger oder Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe enthalten und nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Futterkonzentrate, Futterzusätze und Futter, welche in einer wirksamen Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R die obige Bedeutung hat, oder ein biologisch geeignetes Salz davon und in der Futterkonzentrat- bzw. Futterbereitung übliche essbare, feste oder flüssige Trägersubstanzen und Hilfsstoffe enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Futterkonzentraten, Futterzusätzen und Futtermitteln, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R die obige Bedeutung hat, oder ein biologisch geeignetes Salz davon mit den in der Futterkonzentrat- und Futterbereitung üblichen, essbaren, festen oder flüssigen Trägersubstanzen und Hilfsstoffen vermischt.
Als Trägersubstanz ist jede Substanz pflanzlichen oder tierischen Ursprungs geeignet, die zur Fütterung dient. Als Trägersubstanz werden zweckmässig Weizengriess, Gerste, Roggen, Hafermehl, Reiskleie, Weizenkleie, Sojamehl, Maiskeimlingsmehl, Knochenmehl, Luzernenmehl, Sojagriess, Fleischmehl, Fischmehl oder ihre Gemische verwendet. Eine besonders vorteilhafte Trägersubstanz ist ein faserfreies Grünpflanzenfutterkonzentratmit erhöhtem Eiweissgehalt, z.B. VEPEX®.
Als Hilfsstoff können z.B. Siliciumdioxyd, Benetzungsmittel, Antioxydante, Stärke, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat, Sorbinsäure usw. verwendet werden. Das Benetzungsmittel kann z.B. irgendein nicht-toxisches Öl, vorteilhaft Soja-, Mais- oder Mineralöl sein. Als vorteilhaftes Benetzungsmittel haben sich die verschiedenen Alkylengly-5 kole erwiesen. Als Stärke wird Mais-, Weizen- oder Kartoffelstärke angewandt.
Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemässen Präparate kann innerhalb von breiten Grenzen variieren. Die Futterkonzentrate können im allgemeinen etwa 5-80 Gew.%, vor-io teilhaft etwa 10-80 Gew.%, insbesondere 20-50 Gew.% Wirkstoff der allgemeinen Formel I enthalten. Der Wirkstoffgehalt des gebrauchsfertigen verdünnten Futters kann etwa 1-400 ppm, insbesondere 10-100 ppm betragen. Die Futterzusätze bzw. Konzentrate können übliche Vitamine (z.B. ls Vitamine A, Bi, B2, B3, B6, B12, E, K) und Spurenelemente (z.B. Mn, Fe, Zn, Cu, J) enthalten.
Das Futterkonzentrat kann nach seiner Verdünnung zum Füttern der Tiere verwendet werden; mit dem Futter können dagegen die Tiere unmittelbar gefüttert werden. 20 Die erfindungsgemässen Futtermittel können zur Fütterung von verschiedenen Nutztieren - wie Schweinen,
Schafen, Rindern, Geflügel, insbesondere Schweinen - verwendet werden.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens 25 sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-30 oxo-lH-pyridazino[4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd a) 32,7 g (0,1 Mol)3-Brommethyl-chinoxalin-2-carbon-säureäthylester-l,4-dioxyd und 9 g (0,1 Mol) Carbazinsäure-methylester werden in 200 ml Methanol in Gegenwart von 35 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Ablaufen der schwach exothermen Reaktion werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert. Es werden 14,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 50%. F.: 254-256°C.
40 b) Man verfährt wie im Beispiel 1 a) mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3-Brommethyl-chinoxalin-2-car-bonsäure-(p-toluolsulfonyl)-ester verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 73% erhalten. F.: 253-254°C.
45
Beispiel 2
Herstellung von 2-(3',4',5'-Trimethoxy-benzoyl)-l,2,3,4-tetrahydro-1 -oxo-1 H-pyridazino[4,5-b]chinoxalin-5,10-50 dioxyd
16,4 g (0,05 Mol) 3-Brommethyl-chinoxalin-2-carbonsäure-äthylester-1,4-dioxyd und 11,3 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimeth-oxy-benzoesäurehydrazid werden in 150 ml Isopropanol in Gegenwart von 6,05 g (0,05 Mol) N,N-Dimethyl-anilin bei 55 Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 16 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 75%. F.: 200-201°C.
60 Beispiel 3
Herstellung von 2-Cyclopropancarbonyl-1,2,3,4-tetra-hydro- 1-oxo-1 H-pyridazino[4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd
Ein Gemisch von 14,1 g (0,05 Mol) 3-Chlormethyl-chin-oxalin-2-carbonsäureäthylester-l,4-dioxyd, 5 g (0,05 Mol) 65 Cyclopropancarbonsäurehydrazid, 5,06 g (0,05 Mol) Triäthylamin und 80 ml n-Butanol wird bei 60°C 3 Stunden lang gerührt. Es werden 10,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 239-240°C. Ausbeute 70%.
7
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Beispiel 4
Herstellung von 2-Benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-l H-pyridazino[4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd a) Ein Gemisch von 16,4 g (0,05 Mol) 3-Brommethyl-chinoxalin-2-carbonsäureäthylester-l,4-dioxyd, 6,8 g (0,05 Mol) Benzoesäurehydrazid, 5,06 g (0,05 Mol) Triäthylamin und 150 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Ablaufen der exothermen Umsetzung wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang stehengelassen, wonach die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden. Es werden 11 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 65,4%.
F.: 236-237°C.
b) Ein Gemisch von 19,1 g (0,05 Mol) 3-Benzoyl-hydrazinomethyl-chinoxalin-2-carbonsäureäthylester-1,4-di-oxyd, 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat und Benzol wird 12 Stunden lang bis zum Sieden erhitzt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 12,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 73,8%. F.: 236-237°C.
Beispiel 5
Herstellung von 2-Phenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-1 H-pyridazino[4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd a) Man verfährt wie im Beispiel 4a) mit dem Unterschied, dass man anstatt Benzoesäurehydrazid das Phenylessigsäure-hydrazid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 65% erhalten. F.: 230-231°C.
b) Ein Gemisch von 19,2 g (0,1 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-l-oxo-1 H-pyridazino[4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd, 15,4 g (0,1 Mol) Phenylacetylchlorid, 10,12 g (0,1 Mol) Triäthylamin und 70 ml Benzol wird so lang bis zum Sieden erhitzt, bis aus dem Reaktionsgemisch kein weiteres Produkt mehr ausfällt. Es werden 22,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 65%. F.: 231-232°C.
Beispiel 6
Herstellung von 2-Isonicotinoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-1 H-pyridazino[4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd
Man verfährt wie im Beispiel 2 mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff anstatt 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-hydrazid das Isonicotinsäurehydrazid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 60% erhalten. F.: 237-238°C.
Beispiel 7
Es wird für Ferkel ein Premix folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente Menge
Vitamin A 3 000 000 IE
Vitamin D3 600 000 IE
Vitamin E 4 000 IE
Vitamin K3 400 mg
Vitamin Bi 600 mg
Vitamin B2 800 mg
Vitamin B3 2 000 mg
Vitamin Bs 800 mg
Vitamin B12 10 mg
Nyacin 4 000 mg
Cholinchlorid 60 000 mg
Wirkstoff nach Beispiel 1 10 000 mg
Butylhydroxytoluol (Antioxydant) 30 000 mg
Aromastoffe 8 000 mg
Komponente
Menge
Natriumsaccharat
30 000 mg
Spurenelemente:
Mn
8 000 mg
Fe
30 000 mg
Zn
20 000 mg
Cu
6 000 mg
J
100 mg
Zweimal gemahlene Kleie ad
1 000 g.
Dieses Vitamin- und Spurenelementenpremix wird dem Basisfutter in einer Konzentration von 0,5 kg pro 100 kg zugemischt.
Beispiel 8
Es wird für Ferkel ein Premix folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente Menge
Vitamin A 1 200 000 IE
Vitamin D3 300 000 IE
Vitamin E 2 000 IE
Vitamin B2 600 mg
Vitamin B3 2 000 mg
Vitamin B12 5 mg
Nyacin 3 000 mg
Cholinchlorid 40 000 mg
Wirkstoff nach Beispiel 1 10 000 mg
Butylhydroxytoluol (Antioxidant) 30 000 mg Spurenelemente:
Mn 6 000 mg
Fe 10 000 mg
Zn 15 000 mg
Cu 30 000 mg
J 100 mg
Zweimal gemahlene Kleie ad 1 000 g
Dieses Vitamin- und Spurenelementenpremix wird dem Basisfutter in einer Konzentration von 0,5 kg pro 100 kg zugesetzt.
Beispiel 9
0,5 kg des nach Beispiel 7 hegestellten Premixes werden 100,0 kg eines Grundfutters folgender Zusammensetzung beigemischt:
Komponente
Menge (kg)
Mais
37,6
Gerste
25,4
Weizen
6,0
Hafer
5,0
Soja
13,0
Fischmehl
6,0
Kleie
2,4
Fettpulver
1,5
Mineralienpremix*
1,0
Futterkalk
1,0
Natriumchlorid
0,5
Biolisin
0,1
Premix nach Beispiel 7 Gesamtgewicht
0,5
100,0 kg
/
5
10
15
2#
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 315
Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Ferkelfutters beträgt 50 ppm.
*Die Zusammensetzung des Mineralienpremixes ist wie folgt:
Komponente Menge (%)
Dicalciumphosphat 55,0
Monocalciumphosphat 40,0
Calciumcarbonat 5,0
Beispiel 10
0,5 kg des nach Beispiel 8 hergestellten Premixes werden einem Grundfutter folgender Zusammensetzung zugegeben:
Komponente
Menge (kg)
Mais
25,0
Weizen
34,0
Extrahierte Soja
18,0
Milchpulver
9,9
Fischmehl
4,0
Futterhefe
2,0
Fettpulver
3,4
Mineralienpremix nach Beispiel 9
1,8
Futterkalk
1,0
Natriumchlorid von Futterqualität
0,4
Premix nach Beispiel 8
0,5
Gesamtgewicht
100,0 kg
Der Wirkstoffgehalt des so erhaltenen Ferkelfutters beträgt 50 ppm.
Beispiel 11
400 kg vorgemahlenes Sojamehl werden in den Mixer eingewogen, unter Rühren werden 3,1 kg Sojaöl zugefügt, und das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis das Mahlgut von Öl überzogen ist. Danach werden 9,1 kg des Wirkstoffes nach Beispiel 6 zugefügt, und das Rühren wird bis zur Beendigung der Homogenisierung fortgesetzt. Schliesslich wird das Gemisch nach der Zugabe von 9,0 kg Sojaöl homogenisiert.
Beispiel 12
Zu 40 kg Maismehl werden unter Rühren 0,5 kg Wirkstoff nach Beispiel 6 zugefügt, und inzwischen werden fortlaufend
3,0 kg Propylenglykol in das System zerstäubt. Nachher werden 1,4 kg Dicalciumphosphat dem Gemisch zugefügt, und es wird homogenisiert.
Beispiel 13
10 kg Luzernenmehl und 15 kg Vepex® werden 20 Minuten lang gerührt, sodann wird das Einstäuben von 1 kg Maisöl mit gleichmässiger Geschwindigkeit derart begonnen, dass die Dosierung während der ganzen Zeit der Zugabe der nachstehenden weiteren Komponenten andauern soll: 2,5 kg Wirkstoff nach Beispiel 1,10 kg Maisstärke, 2,5 kg des obigen Wirkstoffes, 0,3 kg Siliciumdioxyd, 0,6 kg Ascorbin-säure, 9 kg Maisstärke und 2,5 kg des obigen Wirkstoffes. Nachher wird das Gemisch weitere 5 Minuten lang gerührt.
Beispiel 14
Man geht auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise vor mit dem Unterschied, dass man als Benetzungsmittel Buty-lenglykol statt Sojaöl verwendet.
Beispiel 15
a) 3,5 kg Kartoffelstärke werden mit 2,9 kg Wirkstoff nach Beispiel 2 vermischt. In das Gemisch werden 0,05 kg Mineralöl gestäubt, sodann werden 0,2 kg Sorbinsäure, 0,4 kg Siliciumdioxyd und 0,1 kg Calciumpropionat zugefügt, und das Gemisch wird weitere 2 Minuten lang gerührt.
b) 4,2 kg Fischmehl und 22 kg Roggenkleie werden vermischt, 0,6 kg Mineralöl werden darauf gestäubt, sodann werden unter Rühren 4 kg des nach Punkt a) bereiteten Gemisches, 10 kg Maismehl, 4 kg des nach Punkt a) bereiteten Gemisches und 9 kg Maismehl zugefügt, schliesslich werden 0,6 kg Mineralöl eingestäubt.
Beispiel 16
100 kg Weizenkleie, 10 kg Wirkstoff nach Beispiel 5,2,5 kg Calciumcarbonat, 0,15 kg a-Tocoferol und 0,4 kg Calciumpropionat werden mit 4 kg Propylenglykol homogenisiert.
Beispiel 17
10 kg Sojamehl, 0,6 kg Wirkstoff nach Beispiel 3 und 2,5 kg Butylenglykol werden homogenisiert.
Beispiel 18
50 kg Sojamehl, 6 kg Wirkstoff nach Beispiel 1,0,5 kg Sili-ciumhioxyd, 1,6 kg Sojaöl und 0,2 kg Calciumpropionat werden homogenisiert.
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
B

Claims (21)

648 315 PATENTANSPRÜCHE 1. Pyridazino[4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd-Derivate der allgemeinen Formel I 0 CO-R 0 worin R Ci-20-Alkyl, Ci-6-Alkoxy, gegebenenfalls C6-io-Aryl, Phenyl-[Ci-3-Alkyl], C3-7-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6glied-rige, ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet und biologisch geeignete Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
1
worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und X für Halogen steht mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
NH2-NH-CO-R (III)
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und erwünschten-falls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
2
2. 2-Methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 -oxo-1 H-pyri-dazino[4,5-b]chinoxalin-5,l 0-dioxyd als Verbindung nach Anspruch 1.
3. 2-IsonicotinoyI-1,2,3,4-tetrahydro- 1-oxo-1 H-pyrida-zino[4,5-b]chinoxalin-5,10-dioxyd als Verbindung nach Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von Pyridazino[4,5-b]-chin-oxalin-5,10-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R Ci-20-Alkyl, Ci-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Có-io-Aryl, Phenyl-[Ci-3-Alkyl], C3-7-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6gliedrige, ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet und biologisch geeigneten Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
0
5
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in welchen Y Ci-6-Alkoxy, Alkylsulfo-nyloxy, Arylsulfonyloxy, Amino oder substituiertes Amino bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in welchen Y Methoxy, Äthoxy, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurebindemittel ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallbicarbonat, Alkalimetallcarbonat, Triäthylamin oder Dimethylanilin verwendet.
9. Verfahren zur Herstellung von Pyridazino-[4,5-b]-chinoxalin-5,10-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R Q-20-Alkyl, Ci-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Có-io-Aryl, Phenyl-[Ci-3-Alkyl], C3-7-Cycloalkyl oder eine 5- oder 6gliedrige, ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet und biologisch geeigneten Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV
0
t mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel V
R-CO-Y' (V)
umsetzt, worin Y' eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
10
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet, in welchen Y' Halogen, Hydroxy, Ci-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Amino oder Acyloxy bedeutet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Verbindungen der allgemeinen Formel V verwendet, in welchen Y' Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder niederes Alkanoyl-oxy bedeutet.
12. Verfahren zur Herstellung von Pyridazino-[4,5-b]-chinoxalin-5,10-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R Ci-20-Alkyl, Ci-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Ce-io-Aryl, Phenyl-[Ci-3-Alkyl], C3-?-Cycloalkyl oder eine 5- oder ógliedrige, ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet und biologisch geeigneten Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
0
t
CHo-NH-NH-C0-R
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss unter Erwärmen in Gegenwart einer Base durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallalkoholat verwendet.
15. Verfahren zur Herstellung von Pyridazino-[4,5-b]-chinoxalin-5,10-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R Ci-20-Alkyl, Ci-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Câ-io-Aryl, Phenyl-[Ci-3-Alkyl], C3-7-Cycloalkyl oder eine 5- oder ógliedrige, ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet und biologisch geeigneten Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
0
CO-N-CO-R NH-Z
worin Z eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat, an der Methylgruppe halogeniert und das erhaltene Halogenmethyl-Derivat einer Cyclisation unterwirft und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
15
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung mit einem elementaren Halogen oder einem N-Halogen-succinimid durchführt und die erhaltene Halogenmethyl-Verbindung unter Erwärmen in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats cyclisiert.
17. Verfahren zur Herstellung von Pyridazino-[4,5-b]-chinoxalin-5,10-dioxyd-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R Ci-20-Alkyl, Ci-6-Alkoxy gegebenenfalls substituiertes Ce-io-Aryl, Phenyl-[Ci-3Alkyl], C3-7-Cycloalkyl oder eine 5- oder ógliedrige, ein oder zwei Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet und biologisch geeigneten Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
0
B
worin R die obige Bedeutung hat, oxidiert und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
18. Präparat zur Anwendung in der Tierzucht dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff in einer wirksamen
648315
Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
19. Futterkonzentrate, Futterzusätze oder Futter mit anti-mikrobiellen und/oder gewichtssteigernden Eigenschaften als Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,
dass diese als Wirkstoff in einer wirksamen Menge eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete, inerte, feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
20. Verfahren zur Herstellung von Futterkonzentraten, Futterzusätzen oder Futtermitteln nach Anspruch 19,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz davon mit essbaren, festen oder flüssigen Trägersubstanzen vermischt.
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
worin Y eine austretende Gruppe ist und R die obige Bedeutung hat, cyclisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene basische Verbindung der allgemeinen Formel I in ein biologisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
21. Verfahren zum Verbessern der Gewichtssteigerung und Futterverwertung von Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass man die Tiere mit einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 füttert.
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