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CH647511A5 - Process for the preparation of hydantoin derivatives - Google Patents

Process for the preparation of hydantoin derivatives Download PDF

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Publication number
CH647511A5
CH647511A5 CH576/84A CH57684A CH647511A5 CH 647511 A5 CH647511 A5 CH 647511A5 CH 576/84 A CH576/84 A CH 576/84A CH 57684 A CH57684 A CH 57684A CH 647511 A5 CH647511 A5 CH 647511A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
group
alkyl
groups
hydrogen
Prior art date
Application number
CH576/84A
Other languages
German (de)
Inventor
Albert Gordon Caldwell
Norman Whittaker
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CH647511A5 publication Critical patent/CH647511A5/en

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Abstract

The hydantoin derivatives of the formula I are prepared by alkylating a compound of the formula X using an active ester derivative of an alcohol of the formula J<3>-OH. The substituents in formulae I and X have the definitions given in Patent Claim 1. The compounds of the formula I have pharmacological properties which are related to those of the natural prostaglandins. <IMAGE>

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Hydantoin-Derivaten. The invention relates to the production of hydantoin derivatives.

Die Hydantoin-Derivate, welche nachfolgend genauer als Verbindungen der Formel I definiert werden, weisen pharmakologische Eigenschaften auf, welche mit denen der natürlichen Prostaglandine verwandt sind. Dies zeigt sich in ihrer Fähigkeit, die physiologischen Wirkungen der natürlichen Prostaglandine in verschiedenen biologischen Präparaten nachzuahmen oder ihnen entgegenzuwirken. Insbesondere hat es sich herausgestellt, dass bestimmte Verbindungen der Formel I ebenso wirksam die Aggregation von Thrombozyten hemmen wie das Prostaglandin Ei. The hydantoin derivatives, which are defined in more detail below as compounds of the formula I, have pharmacological properties which are related to those of the natural prostaglandins. This is reflected in their ability to mimic or counteract the physiological effects of natural prostaglandins in various biological preparations. In particular, it has been found that certain compounds of the formula I inhibit platelet aggregation as effectively as the prostaglandin egg.

Bei den Verbindungen der Formel I In the compounds of formula I

0 0

Z-N Z-N

N. N.

0 0

bedeuten mean

Z Alkyl; eine der Gruppen Z alkyl; one of the groups

Z' und Z2 die Gruppe -CH2-X-X'-X2, worin Z 'and Z2 are the group -CH2-X-X'-X2, wherein

X Phenylen, -C=C-, eis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CQ2-, worin jedes Q unabhängig Wasserstoff und Alkyl, wie beispielsweise Äthyl, oder die beiden Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4,5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellen; X is phenylene, -C = C-, ice or trans-CH = CH- or -CH2-CQ2-, where each Q is independently hydrogen and alkyl, such as ethyl, or the two Q together are an alkylene group with 4, 5 or 6 Represent carbon atoms;

XI eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigt-kettige Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin gegebenenfalls eine ihrer Methylengruppen durch eine XI is a covalent bond or a straight-chain or branched-chain alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, in which one of its methylene groups may be replaced by a

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

647 511 647 511

0xa(-0-)gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass mindestens ein Kohlenstoffatom die Oxagruppe von einer -C=C-, -CH=CH- oder -CO-Gruppe trennt; und X: 5-Tetrazolyl, Carboxyl, Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und die andere der Gruppen Z1 und Z2 die Gruppe -Y-Y'-Y2-Y3, worin 0xa (-0-) group is replaced, provided that at least one carbon atom separates the oxa group from a -C = C-, -CH = CH- or -CO group; and X: 5-tetrazolyl, carboxyl, carboxamide, hydroxymethylene or alkoxycarbonyl, and the other of the groups Z1 and Z2 the group -Y-Y'-Y2-Y3, wherein

Y -CR.2-CH:-, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff und Methyl ist; Y -CR.2-CH: -, where each R is independently hydrogen and methyl;

Y1 Carbonyl, Methylen, eine durch Hydroxy oder durch Hydroxy und Alkyl substituierte Methylengruppe; Y1 carbonyl, methylene, a methylene group substituted by hydroxy or by hydroxy and alkyl;

Y: eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigt-kettige Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls an dem Y1 benachbarten Kohlenstoffatom durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Alkyl-, Bicy-cloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert sein kann; Y3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, worin jede der Gruppen Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy im Benzolring durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Acylamino, Alkenyl, Alkoxy, Phenyl und Alkyl substituiert sein können, welche wiederum durch eine oder mehrere Halogene substituiert sein können; oder Y: a covalent bond or a straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 7 carbon atoms, which may optionally be substituted on the carbon atom adjacent to Y1 by one or two independent alkyl, bicycloalkyl or cycloalkyl groups; Y3 is hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 7, preferably 1 to 4, carbon atoms, cycloalkyl, bicycloalkyl, phenyl, benzyl, phenoxy or benzyloxy, wherein each of the groups phenyl, benzyl, phenoxy and benzyloxy in the benzene ring through one or more of the groups hydroxy , Halogen, nitro, amino, acylamino, alkenyl, alkoxy, phenyl and alkyl, which in turn can be substituted by one or more halogens; or

Y eine Bindung, -CH:- oder -CH2-CH2-; und Y is a bond, -CH: - or -CH2-CH2-; and

Y1, Y2 und Y3 zusammen eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylgruppe bilden, die vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome aufweist, die sie von dem Hydantoinring trennt, bedeuten. Y1, Y2 and Y3 together form a cycloalkyl group substituted by a hydroxyl group, which preferably has 3 carbon atoms which separate them from the hydantoin ring.

Wenn nichts anderes angegeben ist, bedeuten in der vorliegenden Beschreibung in den Verbindungen der Formel I und in Verbindungen der anderen Formeln die Alkylgruppen vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, einschliesslich all ihrer Isomere. So bedeuten beispielsweise in den Definitionen von Y1 und Y2 die Alkylgruppen insbesondere Methyl und der Alkylanteil der Alkoxycarbonyl-gruppe insbesondere Methyl oder Äthyl. So sind gleicherweise Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Vinyl, bevorzugt. Unless otherwise stated, in the present description, in the compounds of the formula I and in compounds of the other formulas, the alkyl groups preferably denote methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl, including all of their isomers. For example, in the definitions of Y1 and Y2, the alkyl groups in particular methyl and the alkyl portion of the alkoxycarbonyl group in particular methyl or ethyl. So alkenyl groups with 2 to 4 carbon atoms, for example vinyl, are likewise preferred.

In der Verbindung der Formel I besitzen die Cycloalkylgruppen vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome und die Bicycloalkylgruppen vorzugsweise 4 bis 10 Kohlenstoff-atome, beispielsweise Adamantyl. In the compound of formula I, the cycloalkyl groups preferably have 3 to 10 carbon atoms and the bicycloalkyl groups preferably 4 to 10 carbon atoms, for example adamantyl.

In einer Verbindung der Formel I kann die Bindung der divalenten Phenylengruppe ortho, meta oder para sein und die Oxagruppe steht vorzugsweise in Nachbarstellung zum Phenylen oder, wenn X etwas anderes als Phenylen bedeutet, istX1 bevorzugt-CH2-O-CH2-. In a compound of formula I the bond of the divalent phenylene group can be ortho, meta or para and the oxa group is preferably adjacent to phenylene or, if X is other than phenylene, X1 is preferably -CH2-O-CH2-.

Die Verbindungen der Formel I umfassen auch die Salze der entsprechenden Carbonsäuren und Tetrazole, wenn X2 Carboxyl oder Tetrazolyl bedeutet. Besonders wertvolle Salze für medizinische Zwecke sind Salze, welche ein pharmazeutisch annehmbares Kation aufweisen, wie beispielsweise Ammonium, oder ein Kation eines Alkalimetalls, wie beispielsweise Natrium oder Kalium, eines Erdalkalimetalls, wie beispielsweise Calcium und Magnesium, oder einer organischen Base, insbesondere eines Amins, wie beispielsweise Äthanolamin. Salze ohne pharmazeutisch annehmbares Kation fallen auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung, da sie als Zwischenprodukte für pharmazeutisch annehmbare Salze oder Säuren oder Ester der Verbindung der Formel I von Nutzen sind. The compounds of formula I also include the salts of the corresponding carboxylic acids and tetrazoles when X2 is carboxyl or tetrazolyl. Particularly valuable salts for medical purposes are salts which have a pharmaceutically acceptable cation, such as ammonium, or a cation of an alkali metal, such as sodium or potassium, an alkaline earth metal, such as calcium and magnesium, or an organic base, in particular an amine. such as ethanolamine. Salts without a pharmaceutically acceptable cation also fall within the scope of the present invention since they are useful as intermediates for pharmaceutically acceptable salts or acids or esters of the compound of formula I.

Wenn nichts anderes ausdrücklich erwähnt ist, so sind bei den Verbindungen der Formel I und allen anderen in der Beschreibung genannten Verbindungsformeln sämtliche Stereoisomere miteingeschlossen. Im besonderen umfassen diese Formeln die enantiomeren Formen, diese Gemische werden als Racemate bezeichnet, und die Diastereoisomere. Unless expressly stated otherwise, all stereoisomers are included in the compounds of the formula I and all other compound formulas mentioned in the description. In particular, these formulas include the enantiomeric forms, these mixtures are called racemates, and the diastereoisomers.

Man hat gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, It has been found that the compounds of the formula I

worin wherein

Z Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl oder Butyl; eine der Gruppen Z1 und Z2 -CH2-X-X1 -X2-, worin 5 X und X1 zusammen ein Alkylen mit 3 bis 7, vorzugsweise 5, Kohlenstoffatomen; und Z alkyl having 1 to 4 carbon atoms, for example methyl or butyl; one of the groups Z1 and Z2 -CH2-X-X1 -X2-, in which 5 X and X1 together are an alkylene having 3 to 7, preferably 5, carbon atoms; and

X2 Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder ein Salz davon, darstellen, und die andere der Gruppen Z1 und Z2-Y-Y'-Y2-Y3-, worin 10 Y, Y1 und Y2 die Bedeutung wie oben aufweisen; und Y3 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl darstellt, bedeuten, Verbindungen sind, welche besonders interessante prostaglandinverwandte Eigenschaften besitzen. X2 represents alkoxycarbonyl, carboxyl or a salt thereof, and the other of the groups Z1 and Z2-Y-Y'-Y2-Y3-, wherein 10 Y, Y1 and Y2 have the meaning as above; and Y3 represents hydrogen, cycloalkyl having 4 to 7 carbon atoms, phenyl or benzyl, are compounds which have particularly interesting properties related to prostaglandin.

15 Die Verbindungen der Formel I können auf die für Verbindungen analoger Struktur bekannten Weisen hergestellt werden. 15 The compounds of formula I can be prepared in the manner known for compounds of analogous structure.

Erfindungsgemäss werden die Hydantoine der Formel I durch Alkylierung einer Verbindung der Formel X According to the invention, the hydantoins of the formula I are obtained by alkylating a compound of the formula X

20 20th

0 0

25 25th

J-N Y-N

(X) (X)

30 30th

worin wherein

J Wasserstoff oder Alkyl; J is hydrogen or alkyl;

35 und J2 Wasserstoff oder Z2 35 and J2 is hydrogen or Z2

bedeuten, mit einem aktiven Esterderivat eines Alkohols der Formel J3 • OH, worin J3 Alkyl oderZ2 mean with an active ester derivative of an alcohol of the formula J3 • OH, where J3 is alkyl or Z2

40 bedeutet, vorausgesetzt, dass eine der Gruppen J und J2 Wasserstoff ist und J3 nicht dieselbe Bedeutung wie J oder J2 aufweist, hergestellt. Geeignete aktive Esterderivate sind unter anderem Chloride, Bromide und Jodide und Sulfonate, wie beispielsweise p-Toluolsulfonat, Methansulfonat und Ben-45 zolsulfonat. Die Alkylierung kann unter bekannten geeigneten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids, eines Alkalimetallamids oder eines Alkalimetallalkoxyds, häufig Natriumhydrid oder eines 50 Natriumalkoxyds, z.B. Natriummethoxyd oder Natrium-äthoxid. 40 means provided one of the groups J and J2 is hydrogen and J3 does not have the same meaning as J or J2. Suitable active ester derivatives include chlorides, bromides and iodides and sulfonates such as p-toluenesulfonate, methanesulfonate and benzene sulfonate. The alkylation can be carried out under known suitable reaction conditions, e.g. in the presence of a base, e.g. an alkali metal hydride, an alkali metal amide or an alkali metal alkoxide, often sodium hydride or a 50% sodium alkoxide, e.g. Sodium methoxide or sodium ethoxide.

Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, das einfach als Verdünnungsmittel für die Reaktionsteilnehmer dient, z.B. Toluol, 55 Dioxan, Äther, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, The reaction is usually carried out in an inert solvent which simply acts as a diluent for the reactants, e.g. Toluene, 55 dioxane, ether, dimethylformamide, tetrahydrofuran,

Dimethylsulfoxyd oder Acetonitril. Ist die Base ein Alkalimetallalkoxyd, so kann der entsprechende Alkanol verwendet werden. Dimethyl sulfoxide or acetonitrile. If the base is an alkali metal alkoxide, the corresponding alkanol can be used.

Ferner sei noch daraufhingewiesen, dass die Zwischenpro-60 dukte der Formel X, worin J Wasserstoff bedeutet, ebenfalls pharmakologisch wirksame Verbindungen sind. Die Verbindungen der Formel X können durch Adaption bereits bekannter Verfahren (siehe z.B. Chemical Reviews 46 (1950), Seiten 403-425) hergestellt werden. It should also be pointed out that the intermediate products of the formula X, in which J is hydrogen, are also pharmacologically active compounds. The compounds of formula X can be prepared by adapting already known methods (see e.g. Chemical Reviews 46 (1950), pages 403-425).

es Bei der Herstellung der Hydantoine der Formel I mit einer Hydroxylgruppe in einer Seitenkette kann es wünschenswert sein, diese während des Reaktionsverlaufes zu schützen. Dies kann einfach auf bekannte Weise durch eine Schutzgruppe When preparing the hydantoins of the formula I with a hydroxyl group in a side chain, it may be desirable to protect them during the course of the reaction. This can easily be done in a known manner by a protecting group

647511 647511

4 4th

erfolgen, z.B. durch Acyl, Aroyl, Tetrahydropyran-2-yl, 1-ÄthoxyäthyI oder Aralkyl, z.B. Benzyl. take place, e.g. by acyl, aroyl, tetrahydropyran-2-yl, 1-ethoxyethyI or aralkyl, e.g. Benzyl.

Das Entfernen der Schutzgruppen kann durch geeignete bekannte Methoden geschehen, so kann beispielsweise eine Acylgruppe durch Säure- oder Basenhydrolyse entfernt werden und eine Benzylgruppe durch reduzierende Spaltung. The protective groups can be removed by suitable known methods, for example an acyl group can be removed by acid or base hydrolysis and a benzyl group by reducing cleavage.

Darüber hinaus kann ein Keton der Formel I, worin Y1 Carbonyl bedeutet, in den entsprechenden sekundären Alkohol durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, übergeführt werden. Auch kann ein Alkohol der Formel I, worin Y1 -CH2OH- bedeutet, zu dem entsprechenden Keton unter Verwendung von Jones Reagens, Säuredichromat oder einem anderen geeigneten Reagens oxydiert werden. In addition, a ketone of formula I, wherein Y1 is carbonyl, can be incorporated into the corresponding secondary alcohol by reduction with a suitable reducing agent, e.g. Sodium borohydride. An alcohol of formula I, wherein Y1 is -CH2OH-, can also be oxidized to the corresponding ketone using Jones reagent, acid dichromate or another suitable reagent.

Auf gleiche Weise können die Verbindungen der Formel I, welche eine -C=C- oder -CH=CH-Bindung aufweisen, mittels herkömmlicher Hydrierungsverfahren, beispielsweise nach Lindlar oder mit einem Adams-Katalysator, in die entsprechenden Äthylen- oder gesättigten Verbindungen übergeführt werden. In the same way, the compounds of the formula I which have a —C = C or —CH = CH bond can be converted into the corresponding ethylene or saturated compounds by means of conventional hydrogenation processes, for example according to Lindlar or with an Adams catalyst .

Die Hydantoinderivate der Formel I weisen ein asymmetrisches 5-Kohlenstoffatom auf und in den Verbindungen der Formel I, worin Y1 eine Hydroxylgruppe enthält, liegt ein weiteres asymmetrisches Zentrum vor. Diese Alkohole existieren deshalb als vier Isomere, welche mittels Dünnschichtchromatographie oder Hochleistungs-Flüssigkeits-chromatographie (HPLC) in zwei Diastereomere trennbar sind, von denen jedes ein racemisches Gemisch aus zwei Isomeren ist. Bei der Trennung der Diastereomere kann ein Dia-stereomer in ein Gemisch der vier Isomere durch Versetzen mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd, übergeführt werden und anschliessend wieder zu zwei Diaste-reomeren «resepariert» werden. Wiederholte Anwendung dieser Technik ermöglicht die tatsächliche Umwandlung eines Diasteromers in das andere. Dies kann dann wünschenswert sein, wenn ein Diastereomer eine gegenüber dem anderen bevorzugte biologische Wirksamkeit besitzt. The hydantoin derivatives of the formula I have an asymmetric 5-carbon atom and in the compounds of the formula I in which Y1 contains a hydroxyl group there is another asymmetric center. These alcohols therefore exist as four isomers, which can be separated into two diastereomers by means of thin layer chromatography or high performance liquid chromatography (HPLC), each of which is a racemic mixture of two isomers. When the diastereomers are separated, a di-stereomer can be converted into a mixture of the four isomers by adding a base, for example an alkali metal hydroxide, and then “reseparated” to form two diastereomers. Repeated use of this technique enables the actual conversion of one diasteromer into the other. This may be desirable if one diastereomer has a preferred biological activity over the other.

Bei all den vorhergegangenen chemischen Vorgängen ist es natürlich klar, dass die Wahl des Reaktionsteilnehmers zum Teil von den in dem Material vorliegenden funktionellen Gruppen bestimmt wird und dass bei Bedarf Reaktionsteilnehmer verwendet werden müssen, welche eine geeignete selektive Wirkungsweise besitzen. With all the preceding chemical processes, it is of course clear that the choice of the reactant is determined in part by the functional groups present in the material and that if necessary, reactants must be used which have a suitable selective mode of action.

Die Hydantoinderivate der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die mit denen der natürlichen Prostaglandine verwandt sind. Dies bedeutet, dass die Hydantoinderivate die biologischen Wirkungen der Prostaglandine (PG) «A», «B», «C», «D», «E» und «F»-Reihen nachahmen oder aber ihnen entgegenwirken. Es hat sich herausgestellt, dass die Hydantoinderivate der Formel I dieselbe Hemm wirkung auf die Aggregation von Thrombozyten wie das PGE haben und dass sie der durch PGE2 oder PGF2 induzierten Kontraktion an der glatten Muskulatur aus Rattenmagen, Rattendarm, dem Rectum von Hühnern und der Luftröhre von Meerschweinchen entgegenwirken. Im allgemeinen wurden die antagonistischen Eigenschaften, im Gegensatz zu den nachahmenden, dann beobachtet, wenn grössere Dosen der Hydantoinderivate verwendet werden. Das pharmakologische «Profil», unter dem man die relativen Wirkungsweisen versteht, nämlich die nachahmenden oder die antagonistischen, verglichen mit den natürlichen Prostaglandinen, variiert natürlich je nach dem in Betracht kommenden spezifischen Hydantoinderivat. The hydantoin derivatives of the formula I have valuable pharmacological properties which are related to those of the natural prostaglandins. This means that the hydantoin derivatives mimic or counteract the biological effects of prostaglandins (PG) "A", "B", "C", "D", "E" and "F" series. It has been found that the hydantoin derivatives of the formula I have the same inhibitory effect on the aggregation of platelets as the PGE and that they inhibit the contraction induced by PGE2 or PGF2 on the smooth muscles of rat stomach, rat intestine, the rectum of chickens and the trachea of Counteract guinea pigs. In general, the antagonistic properties, as opposed to the mimicking ones, were observed when larger doses of the hydantoin derivatives were used. The pharmacological "profile", by which one understands the relative modes of action, namely the mimicking or the antagonistic, compared to the natural prostaglandins, naturally varies depending on the specific hydantoin derivative under consideration.

Aufgrund ihrer prostaglandin-verwandten Eigenschaften sind die Hydantoinderivate der Formel I bei der pharmakologischen Charakterisierung und Differenzierung der biologischen Wirkungsweisen der natürlichen Prostaglandine und ihrer Rezeptoren von Nutzen. Das weitere Verstehen der physiologischen Wirkung der Prostaglandine ist natürlich bei der Suche nach neuen und verbesserten therapeutischen Substanzen von grossem Wert. Due to their prostaglandin-related properties, the hydantoin derivatives of the formula I are useful in the pharmacological characterization and differentiation of the biological effects of the natural prostaglandins and their receptors. Understanding the physiological effects of prostaglandins is of great value when looking for new and improved therapeutic substances.

Die Hydantoinderivate der Formel I sind auch als therapeutische Wirkstoffe von grossem Nutzen. Insbesondere sind die oben beschriebenen Hydantoinderivate mit einer Hemmwirkung auf die Aggregation von Thrombozyten dann von Nutzen, wenn die Thrombozyten-Aggregation gehemmt werden soll oder um die Verklebbarkeit der Thrombozyten zu reduzieren. Sie können zur Behandlung oder zur Vorbeugung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschliesslich beim Menschen verwendet werden. So sind die vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung und Verhütung von Myocard-infarkten, zur Behandlung und Verhütung von Thrombosen sowie zur Verbesserung der Durchgängigkeit von Gefässtrans-plantaten nach chirurgischen Eingriffen von Nutzen. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Arteriosklerose und Zuständen wie Atherosklerose, Störungen der Blutgerinnung in Folge von Lipämi und anderen klinischen Zuständen, bei denen die Krankheitsursache im Zusammenhang mit einem gestörten Lipidhaushalt oder mit Hyperlipidämie steht. The hydantoin derivatives of the formula I are also of great use as therapeutic active ingredients. In particular, the hydantoin derivatives described above with an inhibitory effect on the aggregation of platelets are useful when platelet aggregation is to be inhibited or to reduce the ability of the platelets to stick. They can be used to treat or prevent thrombosis in mammals, including humans. For example, the present compounds are useful in the treatment and prevention of myocardial infarction, for the treatment and prevention of thrombosis, and for improving the patency of vascular grafts after surgery. They are also suitable for the treatment of arteriosclerosis and conditions such as atherosclerosis, disorders of blood clotting as a result of lipaemia and other clinical conditions in which the cause of the disease is related to an impaired lipid balance or with hyperlipidemia.

Weiter können diese Verbindungen als Zusätze zu Blut und anderen Flüssigkeiten, welche zur künstlichen Aufrechterhaltung eines Kreislaufs ausserhalb des Körpers oder zur Durchspülung isolierter Körperteile verwendet werden. Furthermore, these compounds can be used as additives to blood and other fluids, which are used for the artificial maintenance of a circulation outside the body or for flushing through isolated parts of the body.

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel X, welche sich ebenfalls wertvoll als Hemmer der Aggregation von Thrombozyten herausgestellt haben, sind die Verbindungen der Formel X, worin J Wasserstoff und Z1 Carboxylalkylen bedeuten, worin der Alkylenteil 3 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist, und J2 Z2, wobei Z2 eine Gruppe —(CH:): • CH • OH • Y2 • Y2, worin Y2 ein verzweigtkettiges Alkylen mit einem tertiären Kohlenstoffatom, benachbart an dem Hydroxy-substituierten Kohlenstoff, aufweist und Y3 die Bedeutung wie in der Formel I hat, bedeuten. Als besonders wirksam haben sich in dieser Gruppe die Verbindungen erwiesen, bei denen Z1 Carboxyhexyl und Y3 ein Cycloalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. A group of compounds of the formula X which have also been found to be valuable as inhibitors of platelet aggregation are the compounds of the formula X, in which J is hydrogen and Z1 is carboxylalkylene, in which the alkylene part has 3 to 9 carbon atoms, and J2 Z2, where Z2 is a group - (CH :): • CH • OH • Y2 • Y2, wherein Y2 has a branched chain alkylene with a tertiary carbon atom adjacent to the hydroxy-substituted carbon, and Y3 has the meaning as in formula I. The compounds in which Z1 is carboxyhexyl and Y3 is a cycloalkyl having 4 to 7 carbon atoms have proven particularly effective in this group.

Ferner hat man gefunden, dass die Hydantoinderivate der Formel I eine Erschlaffung der vasculären glatten Muskulatur auf ähnliche Weise bewirken, wie die Prostaglandine der Gruppen «A» und «E». Diese Eigenschaft zeigen auch einige Verbindungen der Formel X, z.B. das 5-(6-Carboxy-hexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-dimethyloctyl)-hydantoin und das 5-(6-Carboxyhexyl)-1 -(3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyl-pentyl)-hydantoin. Die Verbindungen, welche die vasculäre glatte Muskulatur entspannen, weisen deshalb eine vasodila-torische Wirkung und somit antihypertensive Eigenschaften auf und können deshalb zur Blutdrucksenkung bei Säugetieren sowie am Menschen verwendet werden. Dabei können sie entweder allein oder mit einem die Adrenalin-ß-Rezep-toren blockierenden Mittel oder einem anderen blutdrucksenkenden Wirkstoff zur Behandlung aller Arten und Stärken des erhöhten Blutdrucks einschliesslich der essentiellen, malignen und sekundären Hypertension verabreicht werden. It has furthermore been found that the hydantoin derivatives of the formula I bring about a relaxation of the vascular smooth muscles in a similar way to the prostaglandins of the groups "A" and "E". This property is also shown by some compounds of formula X, e.g. the 5- (6-carboxy-hexyl) -l- (3-hydroxy-4,4-dimethyloctyl) hydantoin and the 5- (6-carboxyhexyl) -1 - (3-hydroxy-4,4-dimethyl-5 -phenyl-pentyl) -hydantoin. The compounds that relax the vascular smooth muscles therefore have a vasodilatory effect and thus antihypertensive properties and can therefore be used to lower blood pressure in mammals and humans. They can be administered either alone or with an agent blocking the adrenaline-ß receptors or another antihypertensive agent for the treatment of all types and strengths of elevated blood pressure including essential, malignant and secondary hypertension.

Eine Verbindung der Formel X, nämlich die Verbindung 5-(6-Carboxyhexyl)-1 -(3-hydroxy-4,4-dimethyloctyI)-hydan-toin besitzt auch die gleiche Wirkung wie PGE, nämlich der durch Histamin hervorgerufenen Bronchialverengung entgegenzuwirken. Die Hydantoinderivate der Formel I, welche diese Eigenschaft ebenfalls besitzen, können zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Bronchialasthma und Bronchitis verwendet werden, indem sie die Bronchialverengung, die mit diesen Krankheitsbildern verbunden ist, aufheben. A compound of formula X, namely the compound 5- (6-carboxyhexyl) -1 - (3-hydroxy-4,4-dimethyloctyI) -hydan-toin also has the same effect as PGE, namely to counteract the bronchoconstriction caused by histamine. The hydantoin derivatives of the formula I, which also have this property, can be used for the treatment or prophylaxis of bronchial asthma and bronchitis by eliminating the bronchial constriction which is associated with these clinical pictures.

Die Hydantoinderivate der Formel I, z.B. das 5-(6-Carbo-xyhexyl)-3-methyl-l-(3-oxooctyl)-hydantoin und auch einige der Verbindungen der Formel X, wie beispielsweise das 5-(6- The hydantoin derivatives of formula I, e.g. 5- (6-carboxy-xyhexyl) -3-methyl-1- (3-oxooctyl) -hydantoin and also some of the compounds of formula X, such as 5- (6-

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Carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin, das 5-(6-Car-boxyhexyl)-l-(3-oxo-octyl)-hydantoin und das 5-(6-Carbo-xyhexyl)-l-(4-phenoxybutyl)-hydantoin, welche die durch Pentagastrin verursachte Magensäuresekretion hemmen und die Bildung von Aspirin bedingten Magengeschwüren bei Ratten verringern, können dazu dienen, überschüssige Magensekretion zu reduzieren, ferner die Bildung von gastro-intestinalen Geschwüren zu verringern oder zu verhindern oder aber die Heilung derartiger Geschwüre und Schäden, die bereits im Gastrointestinaltrakt vorhanden sind, zu beschleunigen. Dies kann entweder bei spontanen Geschwüren oder bei Geschwüren, welche als Begleiterscheinung eines polyglandulären Adenom-Syndroms auftreten, erfolgen. Carboxyhexyl) -l- (3-hydroxyoctyl) -hydantoin, the 5- (6-car-boxyhexyl) -l- (3-oxo-octyl) -hydantoin and the 5- (6-carboxy-xyhexyl) -l- ( 4-phenoxybutyl) hydantoin, which inhibit gastric acid secretion caused by pentagastrin and reduce the formation of aspirin-related gastric ulcers in rats, can serve to reduce excess gastric secretion, furthermore to reduce or prevent the formation of gastrointestinal ulcers or else Accelerate healing of such ulcers and damage that is already present in the gastrointestinal tract. This can occur either with spontaneous ulcers or with ulcers that are associated with polyglandular adenoma syndrome.

Ferner hat sich herausgestellt, dass intravenöse Infusionen bestimmter Hydantoinderivate der Formel I oder bestimmter Verbindungen der Formel X, beispielsweise des 5-(6-Carbo-xyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoins, bei Hunden das Urin volumen erhöhen, was auf eine mögliche Verwendung dieser Derivate als Diuretica hinweist. Diese Anwendung ermöglicht eine Behandlung von Ödemen, wie sie beispielsweise bei Herzfehlern, Leber- oder Nierenschäden bei Menschen oder Säugetieren auftreten. It has also been found that intravenous infusions of certain hydantoin derivatives of the formula I or certain compounds of the formula X, for example 5- (6-carboxy-xyhexyl) -l- (3-hydroxyoctyl) hydantoin, increase the urine volume in dogs, which indicates a possible use of these derivatives as diuretics. This application enables the treatment of edema, such as those that occur in heart defects, liver or kidney damage in humans or mammals.

Eine weitere Verwendung der Hydantoinderivate der Formel I, wobei ihre Wirkung der Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus von PGE2 und PGF2a gleicht, ist die Wirkung als Antifertilitäts-Mittel, insbesondere als Abor-tivum. A further use of the hydantoin derivatives of the formula I, the effect of which is similar to the effect on the smooth muscles of the uterus of PGE2 and PGF2a, is the effect as an antifertility agent, in particular as an abortion.

Die für die Erzielung der gewünschten biologischen Wirkung erforderlichen Menge einer Verbindung der Formel I hängt natürlich von einer Vielzahl von Faktoren, beispielsweise von der Art der gewählten Verbindung, der jeweiligen Verwendung, der Darreichungsform und dem Empfänger, ab. Im allgemeinen können die Tagesdosen in dem Bereich von 1 [ig bis zu 20 mg/kg Körpergewicht liegen. So kann beispielsweise eine intravenöse Dosis im Bereich von 5 (ig bis zu 1 mg/kg Körpergewicht liegen, die im allgemeinen als Infusion von 0,01 bis 50 ug/kg und pro Minute verabreicht werden kann. Die für diesen Zweck geeigneten Infusionslösungen können im allgemeinen 0,001 bis 100, beispielsweise 0,01 bis 10 (i/ml enthalten. Einzeldosen enthalten im allgemeinen 10 [ig bis 100 mg einer Verbindung der Formel I. Ampullen zur Injektion können z.B. 0,01 bis 1 mg und oral verabreichbare Einzeldosenzubereitungen, wie beispielsweise Tabletten oder Kapseln, können im allgemeinen 0,1 bis 50 mg, z.B. 2 bis 20 mg, des Wirkstoffes enthalten. The amount of a compound of formula I required to achieve the desired biological effect depends, of course, on a number of factors, for example the type of compound chosen, the particular use, the dosage form and the recipient. In general, daily doses can range from 1 to 20 mg / kg body weight. For example, an intravenous dose may range from 5 µg to 1 mg / kg body weight, which can generally be administered as an infusion of 0.01 to 50 µg / kg and per minute generally contain 0.001 to 100, for example 0.01 to 10 (i / ml. Single doses generally contain 10 to 100 mg of a compound of the formula I. Ampoules for injection can be, for example, 0.01 to 1 mg and orally administrable single-dose preparations, such as for example tablets or capsules, can generally contain 0.1 to 50 mg, for example 2 to 20 mg, of the active ingredient.

Soll eine Verbindung der Formel I dazu verwendet werden, die Aggregation der Thrombozyten zu hemmen, so ist es im allgemeinen angezeigt, eine Konzentration in der entsprechenden Flüssigkeit, entweder im Blut des Patienten oder in einer Perfusionsflüssigkeit, von etwa 1 ug bis 10 mg, beispielsweise 10 (ig bis 1 mg, pro Liter, zu erzielen. If a compound of formula I is to be used to inhibit platelet aggregation, it is generally appropriate to, for example, have a concentration in the appropriate fluid, either in the patient's blood or in a perfusion fluid, of about 1 µg to 10 mg 10 (ig to 1 mg, per liter).

Die obengenannten Dosen beziehen sich auf die Säuren, Amide, Ester, Alkohole und Tetrazole der Formel I. Wird ein Salz verwendet, so sollte die Dosis bezogen auf das entsprechende Anion gewählt werden. The above doses relate to the acids, amides, esters, alcohols and tetrazoles of the formula I. If a salt is used, the dose should be chosen based on the corresponding anion.

Für die Behandlung oder Prophylaxe der oben beschriebenen Zustände können die Hydantoinderivate als Rohprodukt verarbreicht werden, jedoch ist ihre Verabreichung in Form von pharmazeutischen Zubereitungen mit einem geeigneten Trägerstoff bevorzugt. Der Trägerstoff muss natürlich in dem Sinne «annehmbar» sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich ist. Der Trägerstoff kann entweder fest oder flüssig sein und wird mit einem Hydantoinderivat, vorzugsweise als Einzeldosis-Zubereitung, beispielsweise als Tablette, die im allgemeinen 0,05 bis 95 Gew.-% des Hydan-toinderivates enthalten kann, hergestellt. Andere pharmakologisch wirksame Substanzen können in den vorliegenden Zubereitungen ebenfalls enthalten sein. Die Hydantoinderivate können in den Zubereitungen entweder in ihrer Säureform oder als Salz oder Ester verarbeitet werden. Die Zubereitungen können auf alle in der Pharmacie bekannten Weisen hergestellt werden, wobei im wesentlichen die Komponenten der Zubereitungen zusammengemischt werden. For the treatment or prophylaxis of the conditions described above, the hydantoin derivatives can be administered as a crude product, but their administration in the form of pharmaceutical preparations with a suitable carrier is preferred. The carrier must of course be "acceptable" in the sense that it is compatible with the other components of the preparation and is not harmful to the recipient. The carrier can be either solid or liquid and is produced with a hydantoin derivative, preferably as a single dose preparation, for example as a tablet, which can generally contain 0.05 to 95% by weight of the hydantoin derivative. Other pharmacologically active substances can also be present in the preparations. The hydantoin derivatives can be processed in the preparations either in their acid form or as a salt or ester. The preparations can be prepared in all ways known in pharmacy, essentially mixing the components of the preparations together.

Geeignete Zubereitungen sind beispielsweise solche für die orale, rectale, lokale (z.B. buccale, wie sub-linguale), parenterale (das bedeutet die subcutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung, wobei die jeweils geeignete Darreichungsform von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit und von der Art des Hydantoinderivates abhängt. Suitable preparations are, for example, those for oral, rectal, local (for example buccal, such as sub-lingual), parenteral (that is to say subcutaneous, intramuscular and intravenous) administration, the suitable administration form in each case depending on the type and severity of the disease to be treated and depends on the type of hydantoin derivative.

Zubereitungen für die orale Darreichung können in abgeteilten Einzeldosen, wie beispielsweise Kapseln, Cachets, Pastillen oder Tabletten vorliegen, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge des Hydantoinderivates enthält. Ferner können die Zubereitungen in Form von Pulvern oder Granulaten, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit vorliegen, ferner als Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Formulierungen können auf jede in der Pharmacie bekannte Weise hergestellt werden, wobei das Hydantoinderivat mit dem Trägerstoff, der aus einem oder mehreren Ingredienzien besteht, vermischt wird. Im allgemeinen werden sie durch einheitliches und inniges Vermischen des Hydantoinderivates mit dem flüssigen oder feinverteilten festen Trägerstoff oder mit beiden hergestellt und sodann je nach Bedarf in die gewünschte Darreichungsform gebracht. Beispielsweise können Tabletten durch Pressen oder Ausformen eines Pulvers oder Granulats des Hydantoinderivates, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen der aktiven Komponente in frei fliessender Form, z.B. als Pulver oder in Form eines Granulats, gegebenenfalls vermischt und mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel unter Verwendung einer geeigneten Maschine verpresst werden. Geformte Tabletten können durch Formen des gepulverten Hydantoinderivates, welches mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, unter Verwendung einer geeigneten Maschine ausgeformt werden. Preparations for oral administration can be in divided single doses, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each unit containing a predetermined amount of the hydantoin derivative. Furthermore, the preparations can be in the form of powders or granules, as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, furthermore as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil emulsion. These formulations can be prepared in any manner known in pharmacy, the hydantoin derivative being mixed with the carrier which consists of one or more ingredients. In general, they are prepared by uniformly and intimately mixing the hydantoin derivative with the liquid or finely divided solid carrier or with both, and then brought into the desired dosage form as required. For example, tablets can be produced by pressing or molding a powder or granulate of the hydantoin derivative, optionally with one or more auxiliaries. Pressed tablets can be obtained by pressing the active component in a free-flowing form, e.g. as a powder or in the form of granules, optionally mixed and pressed with a binder, lubricant, inert diluent, surface-active agent or dispersant using a suitable machine. Shaped tablets can be shaped by molding the powdered hydantoin derivative moistened with an inert liquid diluent using a suitable machine.

Zubereitungen zur buccalen (sub-lingualen) Darreichung sind zumeist Lutschtabletten, welche ein Hydantoinderivat in einer Geschmacksgrundlage, für gewöhnlich Sacharose, Gummiarabicum oder Tragacanth enthalten. Ferner können für diese Darreichung auch Pastillen vorliegen, welche das Hydantoinderivat in einer inerten Grundlage, wie beispielsweise Gelatine und Glycerin, oder Sacharose und Gummiarabicum, enthalten. Preparations for buccal (sub-lingual) administration are mostly lozenges which contain a hydantoin derivative in a flavor base, usually sucrose, gum arabic or tragacanth. Furthermore, for this administration, lozenges can also be present which contain the hydantoin derivative in an inert basis, such as, for example, gelatin and glycerol, or sucrose and gum arabic.

Die für die parenterale Darreichungsform bestimmten Zubereitungen enthalten sterile wässrige Präparate einer Hydantoinverbindung, welche vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl die Darreichung ebenso als subcutane oder intramuskuläre Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können für gewöhnlich durch Mischen des Hydantoinderivates mit Wasser und Sterilisieren und durch Herstellung der Isotonie mit dem Blut zubereitet werden. The preparations intended for the parenteral dosage form contain sterile aqueous preparations of a hydantoin compound, which are preferably isotonic with the blood of the recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration can also take place as a subcutaneous or intramuscular injection. These preparations can usually be prepared by mixing the hydantoin derivative with water and sterilizing and by producing the isotonicity with the blood.

Zubereitungen für die rectale Verabreichung liegen vorzugsweise in Einzeldosis-Suppositorien vor. Diese können durch Vermischen des Hydantoinderivates mit einem oder mehreren der herkömmlichen festen Trägerstoffe, wie beispielsweise Kakaobutter, und Ausformen des resultierenden Gemisches hergestellt werden. Preparations for rectal administration are preferably in single dose suppositories. These can be prepared by mixing the hydantoin derivative with one or more of the conventional solid carriers, such as cocoa butter, and shaping the resulting mixture.

Zusammenfassend seien an dieser Stelle noch einmal die wesentlichen Wirkungen der neuen Verbindungen der In summary, the main effects of the new compounds of the

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Formel I aufgeführt: Blutdrucksenkung bei Säugern einschliesslich beim Menschen, Behandlung oder Prophylaxe von Thrombosen bei Menschen und Säugetieren oder Säugetiergeweben, Gefässerweiterung bei Menschen und Säugetieren, Behandlung und Prophylaxe von Läsionen im Magen/Darmtrakt bei Menschen und Säugetieren, Erweiterung der Bronchien bei Menschen und Säugetieren, Behandlung und Prophylaxe von allergischen Zuständen bei Menschen und Säugetieren, Abtreibung eines Fötus bei Menschen und Säugetieren, Unfruchtbarmachung von Menschen und Säugetieren, bei Verabreichung einer nicht-toxischen, wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I. Formula I listed: lowering blood pressure in mammals including humans, treatment or prophylaxis of thrombosis in humans and mammals or mammalian tissues, vasodilation in humans and mammals, treatment and prophylaxis of gastrointestinal lesions in humans and mammals, bronchial dilation in humans and mammals , Treatment and prophylaxis of allergic conditions in humans and mammals, abortion of a fetus in humans and mammals, infertility in humans and mammals, upon administration of a non-toxic, effective amount of a compound of formula I.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken. The following examples serve to illustrate the invention without restricting it.

Beispiel 1 example 1

Herstellung von 3-Butyl-5-(6-carboxyhexyl)-l-octylhydan-toin Preparation of 3-butyl-5- (6-carboxyhexyl) -l-octylhydan-toin

Zu einer Lösung von 308 mg Natrium in 40 ml Äthanol wurde 5-(6-äthoxycarbonylhexyl)-l-octylhydantoin, gefolgt von 1,8 g Butylbromid, zugesetzt und die Lösung 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, Wasser zugesetzt und das unlösliche Öl mit Äther extrahiert. Der ausgewaschene und getrocknete Extrakt wurde abgedampft und es resultierte 3-Butyl-5-(6-äthoxycar-bonylhexyl)-1 -octylhydantoin. To a solution of 308 mg sodium in 40 ml ethanol was added 5- (6-ethoxycarbonylhexyl) -l-octylhydantoin followed by 1.8 g butyl bromide and the solution was heated under reflux for 24 hours. The solvent was evaporated, water was added and the insoluble oil was extracted with ether. The washed-out and dried extract was evaporated and 3-butyl-5- (6-ethoxycarbonylhexyl) -1-octylhydantoin resulted.

3,2 g dieses Esters wurden in 15 ml Äthanol und 15 ml 2n-Natriumhydroxydlösung gelöst und bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang stehengelassen. Das saure Produkt wurde durch Extraktion mit Äther isoliert und mittels Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wonach das 3-Butyl-5-(6-carboxyhexyl)-l-octylhydantoin als farbloses Öl resultierte. 3.2 g of this ester was dissolved in 15 ml of ethanol and 15 ml of 2N sodium hydroxide solution and left to stand at room temperature for 1 hour. The acidic product was isolated by extraction with ether and purified by chromatography on silica gel, whereupon the 3-butyl-5- (6-carboxyhexyl) -l-octylhydantoin resulted as a colorless oil.

Das 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-1 -octylhydantoin, Schmelzpunkt 46 bis 48°C, wurde analog folgendem Verfahren zur Herstellung des 5-(6-Carboxyhexyl)-l-(5-phenyl-pentyl)-hydantoin unter Verwendung der entsprechenden Alkylhalogenide hergestellt: Ein Gemisch aus 25,9 g Diäthyl-2-aminononandioat und 22,7 g 5-Phenylpentylbromid wurde in einem Wasserbad bei 100°C 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 100 ml Äther zu dem Gemisch gegeben, welches sodann 2 Stunden lang bei 0°C stehengelassen wurde. 21,95 g des farblosen Feststoffes, der auskristallisierte, wurde gesammelt und getrocknet. Dieses Diäthyl-[2-(5-phenylpentvl)-amino]-nonandioat-hydrobromid schmolz bei 70 bis 72°C. The 5- (6-ethoxycarbonylhexyl) -1 -octylhydantoin, melting point 46 to 48 ° C, was analogous to the following procedure for the preparation of 5- (6-carboxyhexyl) -l- (5-phenylpentyl) hydantoin using the corresponding Alkyl halides prepared: A mixture of 25.9 g of diethyl 2-aminononanedioate and 22.7 g of 5-phenylpentyl bromide was heated in a water bath at 100 ° C. for 3 hours. After cooling, 100 ml of ether was added to the mixture, which was then left to stand at 0 ° C for 2 hours. 21.95 g of the colorless solid that crystallized out was collected and dried. This diethyl- [2- (5-phenylpentvl) amino] nonanedioate hydrobromide melted at 70 to 72 ° C.

Eine Lösung von 4,86 g dieses Hydrobromids in 20 ml Äthanol und 5 ml 2n-Salzsäure wurde in Eis gekühlt und während der stufenweisen Zugabe einer Lösung von 1,62 g Kaliumcyanat in 5 ml Wasser gerührt. Danach wurde die Lösung bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang stehengelassen. Der Alkohol wurde abgedampft, Wasser zugesetzt und das unlösliche Öl mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt getrocknet und abgedampft. Es resultierte ein schwach gelbes Öl. Dieses wurde auf einem Dampfbad 6 Stunden lang erhitzt und es resultierte das 5-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-l-(5-phe-nylpentyl)-hydantoin. A solution of 4.86 g of this hydrobromide in 20 ml of ethanol and 5 ml of 2N hydrochloric acid was cooled in ice and stirred while gradually adding a solution of 1.62 g of potassium cyanate in 5 ml of water. The solution was then left to stand at room temperature for 18 hours. The alcohol was evaporated, water was added and the insoluble oil extracted with ether, the ether extract dried and evaporated. A slightly yellow oil resulted. This was heated on a steam bath for 6 hours and the 5- (6-ethoxycarbonylhexyl) -1- (5-phenylpentyl) hydantoin resulted.

Beispiel 2 Example 2

A) Herstellung von l-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-5-octylhy-dantoin A) Preparation of l- (6-ethoxycarbonylhexyl) -5-octylhy-dantoin

16,0 g 2-Aminokaprinsäure (J. Am. Chem. Soc., 68 (1946), 450) wurde in Portionen zu einer gekühlten (— 10°C) Mischung aus 70 ml absolutem Äthanol und 6 ml Thionyl-chlorid unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur beiseite gestellt, sodann 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen und der pH-Wert der Lösung mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingeengt und destilliert. Es resultierte das Äthyl-2-aminodecanoat (75%) als farbloses Öl, Siedepunkt 82 bis 84°C/0,2 mm Hg. 16.0 g of 2-aminocapric acid (J. Am. Chem. Soc., 68 (1946), 450) was added in portions to a cooled (-10 ° C.) mixture of 70 ml of absolute ethanol and 6 ml of thionyl chloride with stirring added. The resulting solution was set aside for 2 hours at room temperature, then heated under reflux for 1 hour, cooled, poured into ice water, and the pH of the solution was adjusted to 9 with aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was extracted with ether, the extract was dried, concentrated and distilled. The ethyl 2-aminodecanoate (75%) resulted as a colorless oil, boiling point 82 to 84 ° C / 0.2 mm Hg.

Eine Lösung von 18 g des obigen Aminoesters und 20 g Äthyl-7-bromheptanoat in 50 ml absolutem Äthanol wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und sodann das Äthanol abgedampft. Durch Zugabe von Äther fiel ein Hydrobromidsalz, Schmelzpunkt 98°C, aus, das in wenig Dichlormethan gelöst wurde, mit einem Äquivalent Triäthyl-amin versetzt wurde, sorgfältig mit Wasser ausgewaschen und getrocknet wurde. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels resultierte das Äthyl-2-(6-äthoxycarbonylhexylamino)-decanoat (52%) als farbloses viskoses Öl, Siedepunkt 142 bis 144°C/0,001 mm Hg. A solution of 18 g of the above amino ester and 20 g of ethyl 7-bromheptanoate in 50 ml of absolute ethanol was heated under reflux for 24 hours and then the ethanol was evaporated. The addition of ether precipitated a hydrobromide salt, melting point 98 ° C., which was dissolved in a little dichloromethane, one equivalent of triethylamine was added, and the mixture was washed thoroughly with water and dried. After removing the solvent, the ethyl 2- (6-ethoxycarbonylhexylamino) decanoate (52%) resulted as a colorless viscous oil, boiling point 142 to 144 ° C / 0.001 mm Hg.

7,4 g Äthyl-2-(6-äthoxycarbonylhexylamino)-decanoat wurde mit Kaliumcyanat und Salzsäure umgesetzt und es resultierte das l-(6-Äthoxycarbonylhexyl)-5-octylhydantoin, das aus Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80°C) farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 70°C bildete. 7.4 g of ethyl 2- (6-ethoxycarbonylhexylamino) decanoate was reacted with potassium cyanate and hydrochloric acid and the result was l- (6-ethoxycarbonylhexyl) -5-octylhydantoin, which consists of light petroleum (boiling point 60 to 80 ° C) colorless crystals with a melting point of 68 to 70 ° C.

B) Herstellung von 3-Butyl-l-(6-carboxyhexyl)-5-octylhy-dantoin B) Preparation of 3-butyl-l- (6-carboxyhexyl) -5-octylhy-dantoin

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurde l-(6-Äth-oxycarbonylhexyl)-5-octylhydantoin in das 3-Butyl-l-(6-äth-oxycarbonylhexyl)-5-octylhydantoin übergeführt, welches durch Hydrolyse in das 3-Butyl-l-(6-carboxyhexyl)-5-octyl-hydantoin als farbloses Öl übergeführt wurde. In the manner described in Example 1, 1- (6-ethoxycarbonylhexyl) -5-octylhydantoin was converted to 3-butyl-1- (6-ethoxycarbonylhexyl) -5-octylhydantoin, which was hydrolysed to 3-butyl -l- (6-carboxyhexyl) -5-octyl-hydantoin was converted as a colorless oil.

Nach den in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Verfahren können auch 5-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-l-(3-hydroxyoctyl)-hydantoin und l-(6-Carboxyhexyl)-3-methyl-5-octylhydantoin hergestellt werden. 5- (6-Carboxyhexyl) -3-methyl-l- (3-hydroxyoctyl) hydantoin and l- (6-carboxyhexyl) -3-methyl-5-octylhydantoin can also be prepared by the processes given in Examples 1 and 2 will.

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Claims (7)

647 511647 511 1 1 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten der Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of hydantoin derivatives of the formula I 0 0 Z-N Z-N 0 0 worin wherein Z Alkyl; eine der Gruppen Z alkyl; one of the groups 7) und Z2 die Gruppe -CHi-X-X'-X2, worin 7) and Z2 the group -CHi-X-X'-X2, wherein X Phenylen, -C=C-, eis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CQ2-, worin jedes Q unabhängig Wasserstoff und Alkyl oder die beiden Q zusammen eine Alkylengruppe mit 4,5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellen; X is phenylene, -C = C-, ice or trans-CH = CH- or -CH2-CQ2-, wherein each Q independently represents hydrogen and alkyl or the two Q together represent an alkylene group with 4.5 or 6 carbon atoms; XI eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigt-kettige Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin gegebenenfalls eine ihrer Methylengruppen durch eine 0xa(-0-)gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, dass mindestens ein Kohlenstoffatom die Oxagruppe von einer -OC-, -CH=CH- oder -CO-Gruppe trennt; und XI is a covalent bond or a straight-chain or branched-chain alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, in which one of its methylene groups may be replaced by a 0xa (-0-) group, provided that at least one carbon atom represents the oxa group of an -OC-, -CH = separates CH or -CO group; and X2 5-Tetrazolyl, Carboxyl, Carboxamid, Hydroxymethylen oder Alkoxycarbonyl bedeuten, und die andere der Gruppen Z1 und Z2 die Gruppe-Y-Y'-Y2-Y3, worin X2 is 5-tetrazolyl, carboxyl, carboxamide, hydroxymethylene or alkoxycarbonyl, and the other of the groups Z1 and Z2 is the group -Y-Y'-Y2-Y3, in which Y -CR2CH2-, wobei jedes Runabhängig Wasserstoff und Methyl ist; Y is -CR2CH2-, each run dependent hydrogen and methyl; Y1 Carbonyl, Methylen, eine durch Hydroxy oder durch Hydroxy und Alkyl substituierte Methylengruppe; Y1 carbonyl, methylene, a methylene group substituted by hydroxy or by hydroxy and alkyl; Y2 eine kovalente Bindung oder eine gerad- oder verzweigt-kettige Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls an dem Y1 benachbarten Kohlenstoffatom durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Alkyl-, Bicy-cloalkyl- oder Cycloalkylgruppen substituiert sein kann; Y3 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoff -atomen, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, worin jede der Gruppen Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy im Benzolring durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Acyl-amino, Alkenyl, Alkoxy, Phenyl und Alkyl substituiert sein können, welche wiederum durch eine oder mehrere Halogene substituiert sein können; oder Y2 is a covalent bond or a straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 7 carbon atoms, which may optionally be substituted on the carbon atom adjacent to Y1 by one or two independent alkyl, bicycloalkyl or cycloalkyl groups; Y3 is hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 7 carbon atoms, cycloalkyl, bicycloalkyl, phenyl, benzyl, phenoxy or benzyloxy, in which each of the groups phenyl, benzyl, phenoxy and benzyloxy in the benzene ring by one or more of the groups hydroxyl, halogen, nitro , Amino, acylamino, alkenyl, alkoxy, phenyl and alkyl can be substituted, which in turn can be substituted by one or more halogens; or Y eine Bindung, -CH2- oder -CH2 • CH2-; und Y is a bond, -CH2- or -CH2 • CH2-; and Y1, Y2 und Y3 zusammen eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Cycloalkylgruppe bilden, die sie von dem Hydantoinring trennt, bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X Y1, Y2 and Y3 together form a cycloalkyl group substituted by a hydroxyl group, which separates them from the hydantoin ring, and their salts, characterized in that a compound of the formula X 0 0 0 0 worin wherein J Wasserstoff oder Alkyl und J is hydrogen or alkyl and J2 Wasserstoff oder Z2 bedeuten, J2 is hydrogen or Z2, mit einem aktiven Esterderivat eines Alkohols der Formel with an active ester derivative of an alcohol of the formula J3-OH, worin J3-OH, wherein J3 Alkyl oder Z2 bedeutet, J3 means alkyl or Z2, vorausgesetzt, dass eine der Gruppen J und J2 Wasserstoff darstellt und J3 nicht dieselbe Bedeutung wie J oder J2 hat, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein anderes gewünschtes Salz der Formel I überführt. provided that one of the groups J and J2 represents hydrogen and J3 does not have the same meaning as J or J2, alkylates and, if appropriate, converts the compound of the formula I obtained into another desired salt of the formula I. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction in the presence of a base. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, -amids oder -alkoxyds durchführt. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one carries out the reaction in the presence of an alkali metal hydride, amide or alkoxide. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Natriumäthoxyd durchführt. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that one carries out the reaction in the presence of sodium ethoxide. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel ein Chlorid, Bromid, Jodid oder ein Sulfonat verwendet. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that a chloride, bromide, iodide or a sulfonate is used as the alkylating agent. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel ein Alkyl-bromid verwendet. 6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that an alkyl bromide is used as the alkylating agent. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(6-Carboxyhexyl)-3-methyI-l(3-hydantoinoxooctyl), deren Salze oder Ester herstellt. 7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that 5- (6-carboxyhexyl) -3-methyl-l (3-hydantoinoxooctyl), their salts or esters are prepared.
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