CH645903A5

CH645903A5 - Composes de la penicilline.

Info

Publication number: CH645903A5
Application number: CH732380A
Authority: CH
Inventors: Osamu Makabe; Yasushi Murai; Tuneo Okonogi; Masahiro Onodera; Takashi Yoshida; Shunzo Fukatsu
Original assignee: Meiji Seika Kaisha
Priority date: 1979-10-02
Filing date: 1980-10-01
Publication date: 1984-10-31
Also published as: AU6290680A; GB2061270B; ZA805787B; ES495519A0; DE3037284A1; US4331597A; BR8006252A; ES8200688A1; DK412980A; NL8005461A; FR2466466A1; IT1143099B; SE450123B; DK159153B; AR228437A1; GR70030B; PH17165A; JPS5651488A; BE885484A; DK159153C

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de la pénicilline et aux sels et esters de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique. Plus particulièrement, cette invention concerne les composés de la pénicilline représentés par la formule (I):

Rl

R>»

,ch3

-CONH-CH-CONH

"CH3

cilline ont conduit au développement d'un composé utile contre les bactéries Gram négatives, plus particulièrement le Pseudomonas aeruginosa, et contre les bactéries qui comportent une lactamase. Toutefois, très peu de composés de la pénicilline présentent une activité 5 antibactérienne satisfaisante contre de telles bactéries. Par exemple, des composés ressemblant à ceux selon cette invention sont divulgués dans le «Journal of Antibiotics», vol. 32, N° 6, p. 621 (1979),

mais ne présentent pas une activité antibactérienne satisfaisante contre ces bactéries.

io On peut mettre en œuvre différents procédés pour la préparation des composés de formule (I). Plus particulièrement, une première méthode conduit à la préparation des composés de formule (I) où Rs est un groupe hydroxyle, et une seconde méthode conduit à l'obtention de composés de formule (I) où R5 est soit un atome d'hydro-15 gène, soit un groupe hydroxyle.

Dans la formule (I) ci-dessus, Rls R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, peuvent représenter un atome d'hydrogène; un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle et t-butyle; 20 un groupe alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy; un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué (où le noyau alcoxy a de 1 à 3 atomes de carbone et le substituant comprend un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène tel que le chlore et le 25 brome, un groupe nitro, un groupe formylamino, et un groupe alcoxy inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone) tel que phénylméthoxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, diméthoxybenzyloxy, méthoxybenzyloxy, formylaminobenzyloxy, et 3-méthoxy-4-formyl-aminobenzyloxy ; un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le 30 brome et l'iode, ou un groupe hydroxyle, R1; R2 et R3 ne pouvant pas tous être simultanément un atome d'hydrogène.

Le substituant R+ peut, par exemple, être un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle ou t-butyle. 35 Le composé de formule (III), décrit ci-après, à savoir un composé de formule (I) où R5 est un groupe hydroxyle, peut être produit par une méthode décrite par la suite.

Dans ce procédé, une amoxycilline de formule (A):

^ ,CH3

40 n2n-w.-iAir.n-, f

COOH

Cr

-N

COOH

dans laquelle R,, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxyle, ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué, Rj, R2 et R3 ne pouvant pas tous être simultanément un atome d'hydrogène; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle.

Les composés du type pénicilline présentent des activités antibactériennes, et de nombreux dérivés de ceux-ci ont été produits jusqu'à maintenant. Récemment, des recherches sur les composés de la péni-

(A)

45 dont les groupes fonctionnels (groupe amino et groupe carboxyle) peuvent être protégés ou non, est mis en réaction avec un acide car-boxylique de formule (II):

Ri

50

(I)

COOH

(II)

où Rj, R2, R3 et R4 sont comme définis précédemment, ou avec un 55 dérivé réactif de celui-ci (tel qu'halogénure d'acide, anhydride d'acide mixte, etc.), ou avec un dérivé de l'acide carboxylique ou du dérivé réactif de celui-ci dont le groupe hydroxyle est protégé, lorsque Ru R2 et/ou R3 représentent un groupe hydroxyle, afin d'obtenir un composé de la pénicilline de formule (III):

Ri

CONH-CH-CONH-

65

CH3

CL-h

CH3 COOH

(III)

où Rj, R2, R3 et R4 sont comme définis précédemment.

3

645 903

Cette réaction peut être effectuée dans un solvant et d'une manière connus, afin de former ne liaison CONH (liaison peptide)

entre l'amoxycilline de formule (A) et l'acide carboxylique de formule (II).

Plus particulièrement, cette réaction peut être effectuée dans les 5 conditions traditionnelles pour la production de polypeptides, de pénicillines ou de cêphalosporines, comme décrit par Miklos Bo-danszki et al., «Peptide Synthesis», Interscience Publishers (1966), pp. 75-125 (référence 1), et E.H. Flynn, «Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology», Academic Press (1972) (référence ]0 2).

Cette réaction est effectuée de façon avantageuse même si le groupe amino et le groupe carboxyle de l'amoxycilline ne sont pas protégés. Dans la réaction utilisant l'amoxycilline dont le groupe amino et le groupe carboxyle ne sont pas protégés, un solvant orga- 15 nique tel qu'un ester, un éther ou une amide peut être utilisé. Plus particulièrement, un solvant organique polaire aprotique, tel que le diméthylformamide et le diéthylformamide, est utilisé de façon avantageuse. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre environ — 50 et +100° C, pendant environ 30 min à 24 h. 20

Dans la réaction entre l'amoxycilline de formule (A) et l'acide carboxylique de formule (II), une amoxycilline dont le groupe amino et/ou le groupe carboxyle est (sont) protégé(s) peut également être utilisée de façon avantageuse.

Le groupe carboxyle et le groupe amino de l'amoxycilline 25

peuvent être protégés par un agent de trialkylsilylation. Par exemple, au cas où l'amoxycilline doit être mise en réaction dans des conditions anhydres telles que dans un solvant organique, l'amoxycilline non protégée peut être dissoute dans un solvant organique tel qu'un halogénure d'alkyle, et par un traitement avec un agent de trialkyl- 30 silylation tel que le triméthylchlorosilane ou l'hexaméthyldisilazane, l'amoxycilline non protégée peut être transformée en des dérivés de l'ester triméthylsilylique ou du N,0-bistriméthylsilyle.

Le benzhydrylester, le benzylester, le trichloroéthylester, le p-nitrobenzylester, l'alcoxyméthylester, le t-butylester et les similaires 35 peuvent être utilisés pour la protection du groupe carboxyle de l'amoxycilline.

La protection du groupe amino de l'amoxycilline est effectuée selon une méthode décrite dans «Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology», p. 81, Academic Press (1972). Par exemple, 40 un groupe amino est protégé de façon appropriée par un groupe t-butoxycarbonyle, un groupe de protection de la forme énamine, ou un groupe de protection du type silazane.

Lorsqu'un groupe hydroxyle est présent dans R,, R2 et/ou R3 de l'acide carboxylique de formule (II) ou du dérivé réactif de celui-ci, 45 le groupe hydroxyle est protégé par le p-nitrobenzyléther, le p-méthoxybenzyléther, le méthoxyméthyléther, le méthoxyéthyléther, le pyrannyléther ou le phénacyléther.

Les composés de pénicilline selon cette invention peuvent être de préférence estérifiés, et les produits d'estérification ainsi obtenus 50 peuvent être introduits dans une composition et administrés pour améliorer l'efficacité biologique (propriété de l'absorption orale, de l'absorption intestinale et de la stabilité de la formulation). Dans ce but, l'estérification est effectuée soit par estérification du produit final ou en soumettant l'amoxycilline estérifiêe à une réaction pour 55 former une liaison peptide. Dans ce dernier cas, il y a un avantage: les esters de l'amoxycilline peuvent réagir dans des conditions anhydres à cause de leur solubilité dans les solvants organiques. Ces esters, par exemple, peuvent être un alcanoyloxyalkylester tel que pivaloyloxyméthylester et 1-acétoxy-l-éthylester, phtalidylester, 60 phénylester et indanylester.

Les dérivés réactifs sur le groupe carboxyle de l'acide carboxylique de formule (II) pouvant être utilisés dans le procédé décrit précédemment peuvent être préparés de manière connue (par exemple selon les références 1 et 2). Les exemples typiques de composés sont 65 un halogénure d'acide tel que le chlorure d'acide, un anhydride d'acide mixte obtenu à partir de plusieurs acides organiques et d'acides inorganiques (acide sulfurique, acide phosphorique, hémi-

alkylester de l'acide carbonique), des esters actifs ayant plusieurs restes alcooliques électrophiles ou des restes phénol, des thioesters actifs, des amides actifs et des pseudo-halogénures tels qu'azothy-drure d'acide et sulfonate.

Des exemples d'agents de déshydratation-condensation qui peuvent fournir des dérivés réactifs du groupe carboxyle ou amino, formant la liaison peptide désirée, peuvent être des carbodiimides, un alcoxyacétylène, un réactif de Woodwords, des amidephosphates, des cyanure phosphates, des esters phosphoreux, des anhydrides phosphoreux, des esters polyphosphoriques, un réactif de Wills-meier, un halogénure d'ester phosphoreux et des halogénures phosphoreux.

Des dérivés réactifs sur le groupe carboxyle de l'acide de formule (II) de l'amoxycilline sont mis en réaction dans le rapport molaire de 2:1 à 1:1, habituellement dans un solvant organique contenant de l'eau, un solvant organique anhydride ou un solvant organique polaire aprotique, à une température comprise entre environ — 50 à 100° C ou dans le domaine du point d'ébullition du solvant, et pendant environ 30 min à 24 h, afin de former la liaison peptide.

Les conditions réactionnelles ne sont pas limitées au domaine précité, et elles peuvent être choisies de façon appropriée selon les réactifs utilisés, le degré d'activation requis, l'importance de la réaction, le solvant utilisé, etc.

Après la réaction, le produit est isolé de manière traditionnelle, par exemple en utilisant une méthode de séparation du solvant, la Chromatographie par adsorption, la Chromatographie par échange d'ions, la précipitation, la recristallisation ou les combinaisons de ces méthodes.

Les composés obtenus, quand ils sont sous la forme d'esters comme décrit ci-dessus, peuvent être utilisés directement dans le but souhaité, mais, si l'on désire obtenir les composés de formule (I) à partir des produits protégés, ils peuvent être soumis à une désestérifi-cation pour les transformer en les produits désirés.

La désestérification peut être effectuée par hydrolyse dans un milieu neutre à acide, la réduction, telle qu'une réduction catalytique et par réduction avec une poudre de zinc, ou bien la désestérification peut être réalisée avec de l'acide fort (par exemple acide trifluoro-acétique, acide formique, acide acétique, etc.), dans des conditions douces afin de ne pas décomposer les composés dérivés de la pénicilline.

Les composés de la pénicilline de formule (I) peuvent également être préparés d'une autre manière comme décrit ci-dessous. Ainsi, les composés protégés ou non protégés de la pénicilline de formule (I) et les sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être produits par une méthode comprenant la réaction de l'acide 6-aminopénicillanique ou de ses dérivés protégés soit à la fois sur les groupes amino et carboxyle, soit sur le groupe carboxyle, qui sont représentés par la formule (V):

Re. H '

f%3 (V)

0* N COOR7

dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe amino, R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle, avec les composés de formule (IV):

P*

CONH-CH-COOH

(IV)

dans laquelle Rj, R2, R3, R4 et Rs sont comme définis précédemment, ou avec un dérivé réactif de celui-ci (sur le groupe carboxyle) (tel qu'halogénure d'acide, anhydride d'acide mixte, etc.), ou avec des composés protégés sur le groupe hydroxyle du composé de

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4

formule (IV) ou un dérivé réactif de celui-ci, lorsque Rt, R2, R3 et/ou R5 représentent un groupe hydroxyle.

Les dérivés réactifs (sur le groupe carboxyle) de formule (IV) peuvent être obtenus de la même manière que mentionné précédemment en ce qui concerne la production des dérivés réactifs sur le groupe carboxyle du composé de formule (II).

La seconde méthode décrite ci-dessus est une méthode connue et peut être effectuée de la même manière que la méthode pour la réaction de l'amoxycilline ou un dérivé protégé de celle-ci, et l'acide carboxylique de formule (II) comme décrit précédemment.

Pour les dérivés avec les groupes carboxyle et amino protégés représentés par la formule (V), la nature des groupes de protection des groupes carboxyle et amino, ainsi que le but et la méthode de protection sont les mêmes que ceux décrits pour l'amoxycilline.

De plus, en ce qui concerne le ou les groupes hydroxyle présents) dans Rj, R2, R3 et/ou R5 du composé de formule (IV), les mêmes groupes de protection du groupe hydroxyle que ceux décrits ci-dessus pour le groupe hydroxyle de l'acide carboxylique de formule (II) peuvent être utilisés.

Les composés esters obtenus par cette méthode, si désiré,

peuvent être soumis à une désestérification comme décrit précédemment afin de fournir les composés désirés.

Les composés de la pénicilline obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être transformés en des sels acceptables pharmaceutiquement d'une manière connue comme décrit, par exemple, dans «Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology», Academic Press (1972). Ces sels comprennent des sels de métaux alcalins, tels que le sel de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium; des sels de métaux alcalino-terreux; des sels avec des aminés organiques tels qu'éthylamine, benzylamine, benzathine, diméthylbenzyl-amine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, 2-hydroxyéthylamine, tri-éthylamine et procaïne, et des sels avec des amino-acides tels que lysine, acide glutamique, acide aspartique et arginine.

Les composés de formule (I) selon l'invention, qui sont nouveaux, d'une faible toxicité et inhibent la ß-lactamase (pénicillinase, céphalosporinase), présentent un domaine étendu du spectre antibiotique, et ils présentent également une activité antibactérienne contre les bacilles Gram négatifs résistant aux pénicillines synthétiques connues, particulièrement contre les bactéries Gram négatives ne fermentant pas le glucose (glucose nonfermenting). Un test antimicrobien (test de la concentration inhibitrice minimale) sur les composés de formule (I) selon l'invention a été effectué d'après la méthode de la chimiothérapie japonaise, en utilisant l'Apalcilline (PC 904) pour les besoins de la comparaison.

Les résultats ainsi obtenus ont été réunis dans le tableau I.

Tableau I

Concentration inhibitrice minimale ( y Imi) selon la méthode de dilution Agar (plaque)

Com

PC-904

Micro-organisme posé de posé de

Apal-

l'ex. 1

l'ex. 3

cilline

Staphylococcus aureus 209PJC-1

0,39

Staphylococcus aureus Smiths-424

0,39

0,20

0,39

Streptococcus faecalis ATCC6633

3,13

6,25

Escherichia coli 255

12,5

6,25

50

Escherichia coli GN206 (CSase)

3,13

1,56

25

Citrobacter freundii GN346 (CSase)

6,25

1,56

12,5

Klebsiella pneumoniae GN69 (PCase)

25

50

Proteus morganii 1510 (CSase)

100

50

100

Proteus vulgaris OX19

0,39

Serratia marcescens N° 1

0,78

1,56

Serratia species GN629 (CSase)

6,25

25

Pseudomonas aeruginosa E-2

3,13

6,25

1,56

Pseudomonas aeruginosa M-0002

0,78

3,13

0,78

Tableau I (suite)

Com

PC-904

Micro-organisme pose de posé de

Apal-

l'ex. 1

l'ex. 3

cilline

Pseudomonas cepacia M-0501

12,5

3,13

12,5

Pseudomonmas cepacia M-0513

12,5

3,13

25

Pseudomonas maltophilia 602

12,5

25

50

La présente invention sera maintenant décrite plus en détail en référence aux exemples suivants illustrant la préparation des composés de la pénicilline selon l'invention, ainsi que la préparation des intermédiaires pour l'obtention de ceux-ci.

Exemple de préparation 1:

1) 30 g de méthylate de sodium ont été suspendus dans 500 ml d'éther isopropylique, auxquels une solution de 90 g de 3,4-diméthoxyacétophénone dissous dans 37 g de formate d'éthyle ont été ajoutés sous agitation et en refroidissant à la glace, et la suspension a été ensuite agitée pendant 2 h à la température ambiante. L'éther isopropylique a été éliminé sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 500 ml d'eau, puis 59 g d'a-cyanoacétoamide et 22 ml d'un tampon pipéridine/acide acétique (pH 8) ont été ajoutés.

Le mélange obtenu a été chauffé à 110° C pendant 7 h, puis a été ajusté à un pH de 4 avec de l'acide acétique en refroidissant à la glace.

Le précipité ainsi obtenu a été séparé par filtration, lavé avec 200 ml d'eau, et cristallisé avec 300 ml d'éthanol puis lavé avec 100 ml d'éther afin d'obtenir 41 g de 6-(3,4-diméthoxyphényl)-3-cyano-1,2-dihydro-2-oxopyridine.

Point de fusion: 268-270°C.

IR (nujol): 2250 cm-1 (—CN).

2) Les 41 g de la 6-(3,4-diméthoxyphényl)-3-cyano-l,2-dihydro-2-oxopyridine obtenus ci-dessus ont été suspendus dans 300 ml d'hy-droxyde de potassium aqueux 25% et chauffés à 110°C sous agitation pendant 13 h. Le mélange a été versé à chaud dans 11 d'HCl aqueux 6N, puis agité en refroidissant avec de la glace.

Le précipité obtenu a été séparé par filtration, lavé avec 500 ml d'eau, puis lavé trois fois avec 300 ml d'acétone. Le précipité a été ensuite recristallisé dans le dimêthylformamide pour obtenir 41g d'acide 6-(3,4-dimêthoxyphênyl)l,2-dihydro-2-oxonicotinique.

Point de fusion = 273° C (décomposition).

IR (nujol): 1705 cm (acide carboxylique), 1632 cm-1 (pyri-done).

Exemple de préparation 2:

Synthèse de l'acide 6-{4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxy-phényl}-2-oxopyridine-3-carboxylique.

COOH

CH--0

CH,0

1) 235 g d'alcool vêratrylique ont été dissous dans 1,41 de chlorure de méthylène absolu, auquel 200 g de chlorure de thionyle ont été ajoutés goutte à goutte en refroidissant à la glace, et le mélange a été agité à température ambiante pendant une nuit.

La solution claire de couleur brun foncé a été versée dans 11 d'eau glacée, et a été ajustée à un pH 7,0 avec du bicarbonate de sodium. La phase chlorure de méthylène a été séparée, lavée avec de l'eau, déshydratée et concentrée à sec sous pression réduite pour obtenir 220 g de chlorure de 3,4-diméthoxybenzyle ayant un point de fusion de 50-51°C.

2) 36 g d'une solution d'hydrure de sodium à 60% ont été ajoutés à 200 ml de dimêthylformamide séchés sous agitation et refroidissement à la glace, auxquels ont été ajoutés goutte à goutte

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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120 g d'acétovanilline dissous dans 400 ml de dimêthylformamide anhydre. Le mélange a été mis en réaction à température ambiante et sous agitation pendant 1,5 h, puis 200 g de chlorure de 3,4-diméthoxybenzyle dissous dans 400 ml de dimêthylformamide anhydre ont été ajoutés, puis le mélange a été chauffé à 110°C sous agitation pendant une nuit.

Le dimêthylformamide a ensuite été éliminé sous pression réduite, et le résidu obtenu a été dissous dans 600 ml de chlorure de méthylène, lavé trois fois avec 400 ml d'eau, déshydraté et concentré pour obtenir un sirop, qui a été ensuite cristallisé dans l'éthanol pour obtenir 16,7 g de 4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyacéto-phénone ayant un point de fusion de 119-120° C.

3) 12,6 g d'hydrure de sodium 60% ont été suspendus dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu et refroidis avec de la glace, puis 50 g de 4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyacétophénone et 17,6 g de formate d'éthyle dissous dans 700 ml de tétrahydrofuranne absolu ont été ajoutés goutte à goutte sous agitation. Le mélange a ensuite été chauffé à 50° C sous agitation pendant une nuit. Puis la solution de tétrahydrofuranne a été concentrée sous pression réduite pour fournir une poudre qui a alors été dissoute dans 350 ml d'eau. A cette solution ont été ajoutés 20 g d'a-cyanoacétoamide et 20 ml d'une solution-tampon pipéridine/acide acétique (pH 8), et la solution a été chauffée à 110°C sous agitation pendant une nuit.

La solution réactionnelle a été refroidie avec de la glace et ajustée à un pH de 4 avec de l'acide acétique pour fournir un précipité qui a été séparé par filtration, lavé avec 300 ml d'acétone et recristallisé dans le dimêthylformamide pour obtenir 16,7 g de 6-{4-(3,4-diméth-oxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl}-l,2-dihydro-2-oxo-3-cyano-pyridine, ayant un point de fusion de 220-221°C.

4) Les 16,7 g du produit ci-dessus ont été mis en suspension dans 400 ml d'hydroxyde de potassium aqueux 25% et chauffés à 110°C sous agitation pendant 42 h, puis 600 ml de HCl aqueux 6N ont été versés dans le mélange, et la solution a été refroidie avec de la glace pour fournir un précipité poudreux qui a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau et recristallisé dans du méthylcellosolve pour obtenir 10 g d'acide 6-{4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxy-phényl}-l,2-dihydro-2-oxonicotinique ayant un point de fusion de 217-218°C.

IR (nujol): 1710 cm-1 (—COOH), 1640 cm-1 (pyridone).

Exemple de préparation 3:

8 g d'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydro-2-oxonicotini-que ont été dissous dans un mélange de 48 ml de dimêthylformamide et 19 ml de pyridine, puis 10 g de trifluoroacétate de p-nitrophényle ont été ajoutés sous refroidissement à la glace, puis sous agitation à température ambiante pendant une nuit afin d'obtenir un précipité qui a été ensuite séparé par filtration, lavé avec du diéthyléther et recristallisé dans du sulfoxyde de diméthyle pour fournir 7,9 g de l'ester p-nitrophénylique de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydro-2-oxonicotinique.

IR (nujol): 1700 cm-1 (ester), 1668 cm-1 (pyridone), 1525, 1350 cm-1 (nitro).

Exemple de préparation 4:

2,75 g d'acide 6-(3,4-dimêthoxyphényl)-l,2-dihydro-2-oxonico-tinique ont été mis en suspension dans 25 ml de dimêthylformamide auxquels 2 g de carbonyldiimidazole ont été ajoutés. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, les cristaux obtenus ont été séparés par filtration et lavés avec de l'éther pour obtenir 2,8 g de l'amide imidazole de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydro-2-oxonicotinique.

IR (nujol): 1690 cm-1 (amide), 1642 cm-1 (pyridone).

Exemple de préparation 5:

55 g d'acide 6-(3,4-dimêthoxyphényl)-l,2-dihydro-2-oxonicotini-que ont été mis en suspension dans 550 ml de chlorure de méthylène, auxquels 66,6 ml de triéthylamine ont été ajoutés. Après agitation à température ambiante pendant 1 h, le mélange a été refroidi jusqu'à

5°C, et 38 ml de chloroforme d'éthyle ont été ajoutés goutte à goutte au mélange à une température comprise entre 0 et 10°C.

Après agitation pendant 2 h, 46 g d'imide N-hydroxysuccinique dissous dans 78 ml de dimêthylformamide ont été ajoutés goutte à goutte à une température comprise entre 5 et 10°C, puis le mélange a été agité à température ambiante pendant une nuit.

Le précipité obtenu a été séparé par filtration et lavé avec de l'eau, puis avec un peu d'acétone. La recristalisation de ce précipité dans 140 ml de dimêthylformamide a donné 45 g de l'esterimide suc-cinique de l'acide 6-(3,4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydro-2-oxonicoti-nique.

IR (nujol): 1798,1772 cm-1 (amide), 1730 cm-1 (ester), 1640 cm-1 (pyridone).

Exemple de préparation 6:

2,0 g de D-p-hydroxyphénylglycine ont été mis en suspension dans un mélange de 20 ml de dimêthylformamide et 10 ml d'eau,

puis 3,34 ml de triéthylamine ont été ajoutés au mélange.

3,96 g de l'ester p-nitrophénylique de l'acide 6-(3,4-diméthoxy-phényl)-l,2-dihydro-2-oxonicotinique ont été ajoutés à la suspension sous refroidissement à la glace, et la température de la réaction a été élevée jusqu'à la température ambiante et le mélange a été agité pendant une nuit.

Le solvant a été éliminé sous pression réduite pour obtenir un sirop, qui a été mis en suspension dans 50 ml d'eau, et le pH étant ajusté à 2 avec du HCl IN aqueux.

Les précipités obtenus ont été séparés par filtration et lavés avec de l'eau. La recristallisation de ces précipités dans l'éthanol a fourni 4 g de la 6-(3,4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydro-2-oxonicotinyle-p-hydroxyphénylglycine, ayant un point de fusion de 181-183° C (décomposition).

IR (nujol): 1700 cm-1 (acide carboxylique), 1655, 1648 cm-1 (pyridone, amide).

Exemple de préparation 7:

6 g de l'acide 6-{4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphén-yl}-l,2-dihydro-2-oxonicotinique ont été suspendus dans un mélange de 60 ml de dimêthylformamide et 10 ml de pyridine, auxquels ont été ajoutés 5 g de trifluoroacétate de p-nitrophényle en refroidissant à la glace, et la suspension a été agitée à température ambiante pendant une nuit. Le précipité obtenu a été séparé par filtration et lavé avec de l'isopropyléther.

La recristallisation du précipité dans le diméthylsulfoxyde a fourni 6,2 g du p-nitrophénylester de l'acide 6-{4-(3,4-diméthoxy-benzyIoxy)-3-méthoxyphényl}-1,2-dihydro-2-oxonicotinique.

IR (nujol): 1710 cm-1 (ester), 1650 cm-1 (pyridone), 1515, 1345 cm-1 (nitro).

Exemple 1:

3,7 g de l'ester imidesuccinique de l'acide 6-(3,4-diméthoxy-phényl)-l,2-dihydro-2-oxonicotinique ont été mis en suspension dans 37 ml d'acétoamide de diméthyle anhydre, auquel ont été ajoutés 4,2 g de trihydrate d'amoxycilline sous agitation, et la suspension a été mise en réaction sous refroidissement à la glace pendant 2 h.

La suspension réactionnelle a été versée ensuite dans 140 ml d'eau glacée et le mélange a été ajusté à un pH de 2 avec du HCl IN aqueux. Les précipités obtenus ont été séparés par filtration, lavés avec de l'eau puis séchés. Les précipités ont été dissous dans 15 ml d'un mélange solvant méthanol/dichlorométhane (1/1), auquel ont été en outre ajoutés le sel de sodium de l'acide 2-éthylhexanique et 45 ml d'acétone afin de précipiter les cristaux qui ont été séparés par filtration pour fournir 5,6 g de sel de sodium de la 6-(3,4-diméthoxy-phényl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinyle amoxycilline.

IR (nujol): 1765 cm-1 (ß-lactame), 1655 cm-1 (amide), 1605 cm-1 (carboxylate).

RMN (DMSO d-6) 5 = 10,55 (d, 1H, -NH), 8,95 (d, 1H, -NH), 8,29, 6,80 (d, 1H, pyridone), 7,22, 6,70 (d, 2H, p-hydroxy-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

645 903

6

H O

I II

phényle), 5,78 (d, 1H, -C-C-), 5,35 (m, 2H, Cs-H, V5-H),

I

N

3,93 (S, 1H, C3-H), 3,85, 3,80 (S, 3H, -OMe), 1,55, 1,37 (S, 3H, Gem—CH3).

Exemple 2:

1,1 g de 6-(3,4-diméthoxyphényl)-l,2-dihydroxy-2-oxonicotinyl-D-(—)-p-hydroxyphénylglycine et 5 ml de dimêthylformamide absolu ont été mis en suspension dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu, auquel 0,55 g de N-méthylmorpholine a été ajouté.

La suspension a été agitée à 0°C pendant 15 min et refroidie à —30° C, puis 0,59 g de chloroformate d'éthyle dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne absolu a été ajouté goutte à goutte et la suspension a été mise en réaction pendant 30 min.

877 mg du sel de triéthylamine de l'acide 6-aminopénicillanique dissous dans 10 ml de dimêthylformamide ont été ajoutés goutte à goutte à la suspension, et la température réactionnelle a été portée graduellement jusqu'à la température ambiante, puis le mélange a été agité pendant 2 h.

Le solvant a été éliminé sous pression réduite pour obtenir un sirop, qui a été mis en suspension dans 100 ml et ajusté à un pH de 2 avec du HCl IN aqueux sous agitation et refroidissement à la glace.

Le produit brut précipité a été séparé par filtration, lavé avec de l'eau et dissous dans du bicarbonate de sodium aqueux pour ajuster le pH à 7. La solution a été analysée par Chromatographie sur résine HP-50 (Daiaion HP-50, un produit de Mitsubushi Chemical Industries Limited), et a ensuite été lavée avec de l'eau, puis éluée avec du méthanol aqueux 50% afin de fournir 350 mg du composé de l'exemple 1.

Exemple 3:

2,9 g de trihydrate d'amoxycilline ont été mis en suspension dans 50 ml de dimêthylformamide anhydre, auxquels 0,76 ml de triéthylamine et 2,5 g du p-nitrophénylester de l'acide 6-{4-(3,4-diméthoxy-benzyloxy)-3-méthoxyphényl}-l,2-dihydro-2-oxonicotinique ont été ajoutés sous refroidissement à la glace, puis le mélange a été agité à température ambiante pendant une nuit.

Le solvant a ensuite été éliminé sous pression réduite pour obtenir un sirop qui a été mis en suspension dans de l'eau et ajusté à un pH de 2 avec du HCl IN aqueux. Les précipités ont été séparés par filtration, lavés avec de l'eau et dissous dans du bicarbonate de sodium aqueux pour ajuster le pH à 7,0. La solution a été soumise à une Chromatographie sur une résine HP-50, puis a été lavée avec de l'eau et éluée avec du méthanol aqueux 80% pour obtenir 2 g de la 6-{4-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl}.-1,2-dihydro-2-oxonicotinyle amoxycilline.

IR (nujol): 1760 cm-1 (ß-lactame), 1657 cm-1 (amide), 1600 cm-1 (carboxylate)

RMN (DMSO d-6) 5:10,68 (d, 1H, NH), 8,90 (d, 1H, NH), 8,50, 6,80 (d, 1H, pyridone), 7,25, 6,70 (d, 1H, p-hydroxyphényle), 7,20 (m, 6H, diméthoxyphényle), 5,80 (d, 1H), 5,30 (m, 2H, Cs-H, C6-H), OMe

5,05 (S, 2H, CH2

-<5-

OMe),

3,92 (S, 1H, C3-H), 3,85 (S, 3H, -OMe), 3,77 (S, 6H, -OMe), 1,56,1,45 (S, 3H, Gem - CH3).

Exemples 4 à 33:

D'une manière analogue à celle de l'exemple précédent, les composés représentés par la formule (la):

,CH3

"O CONH-CH-CONH-j

H V£>

35

o* N ^COONa

(la)

dans laquelle Rs et R8 représentent les groupes mentionnés ci-après, ont été synthétisés.

Exemple N°

R5

Rs

IR (cm-1)

4

-H

«3C<0>

1760,1660,1600

5

-OH

H3C {oy

1760, 1660, 1600

6

-H

CH, <°>

CH,

1760, 1660, 1655, 1660

7

-H

<ô>

1760,1660, 1602

8

-H

H5C2^Ô)-

et

(

1760,1652, 1600

9

-H

Cl

)—,

1761,1662,1610

10

-H

<ô>

1787,1660,1603

7

645 903

Exemple N°

Rs

IR (cm-1)

11

-H

cK°)

1760, 1656,1600

12

-H

1760, 1660, 1605

13

-H

-<ô>

1760, 1660, 1600

14

-H

«3C0-(Ö^

1761,1662,1605

15

-OH

H3c°^oy

1760, 1660, 1600

16

-H

H,CO

1761, 1660,1600

17

-OH

1760, 1660, 1605

18

-H

OCH, <°>

1762, 1663, 1600

19

-OH

OCH, OCH,

, ( 3

1760, 1660, 1600

20

-H

0

h3c°

OCH,

/ ( 3

1760,1661,1602

21

-OH

<ö>

H3co

OCH.

/ 3

1760,1660, 1600

22

-OH

H3C0^O^

H-CO 6 \

/ V

1763, 1660,1600

23

-OH

H3CO

H-CO ó \

1762, 1660, 1600

24

-H

«3 c°\oy

H, CO ) \

1765, 1660, 1605

25

-H

H3C0<O/ H3C0

1760, 1660, 1600

645 903

8

Exemple N°

R5

Rs

IR (cm"1)

26

-H

H3C

H3CJ(0)-

H-CO 3 V .

1760,1660,1600

27

-OH

H3CO<0)-h3co

H,C 3>-A

1760, 1660, 1600

28

-OH

H3C\0/

H, CO

3 \

1761, 1660, 1600

29

-OH

H3C°-(O^CH20\O)-

1755, 1650,1600

30

-OH

CH3°

H3C0-^5^-CH20-^Ôy

1765,1660, 1610

31

-OH

HCONHCH 20-^0^-

1760, 1660, 1600

32

-OH

CH3°

hconh -^oyc^2°-(oy

1760, 1660, 1600

33

-OH

ch3o ch3o hconh^5>ch2o^5>

1760,1660,1600

R

Claims

645 903
2. Composés de la pénicilline selon la revendication 1, caractérisés par le fait que, dans la formule (I), Rt, R2 et R3 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, phénylméthoxy, phényléthoxy, phénylpropoxy, diméthoxy-benzyloxy, méthoxybenzyloxy, formylaminobenzyloxy, 3-méthoxy-4-formylaminobenzyloxy, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode et le groupe hydroxyle.

2

REVENDICATIONS

I. Composés de la pénicilline représentés par la formule générale R

R2

-CONH-CH-CONH ,

CH3 (I)

- /CH3

dT~f J^CH3

nr N COOH

dans laquelle Rl5 R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxyle ou un groupe phénylalcoxy substitué ou non substitué, Rj, R2 et R3 ne pouvant pas tous représenter simultanément l'hydrogène; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle,

ainsi que les sels et les esters de ceux-ci acceptables pharmaceuti-quement.
3. Composés de la pénicilline selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle et t-butyle.
4. 6-(3,4-Diméthoxyphényl)-1,2-dihydroxy-2-oxonicotinyle-amoxycilline et les sels de celle-ci acceptables pharmaceutiquement selon la revendication 1.
5. 6-{4-(3,4-Diméthoxybenzyloxy)-3-méthoxyphényl}-l ,2-di-hydro-3-oxonicotinyle-amoxycilline et les sels de celle-ci acceptables pharmaceutiquement selon la revendication 1.
6. Composés de la pénicilline selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les esters de ceux-ci sont choisis parmi les esters pivaloyloxyméthylique, 1-acétoxy-l-éthylique, phtalidylique, phény-lique et indanylique.