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PATENTANSPRÜCHE 1. Wasserlösliche Hydroxyflavon-äther der Formel:
EMI1.1
worin R = H oder -CH2CH2OH oder -6-O-a-L-Rhamnosyl-D- glukosyl' R' = H oder-(:H2CH20H = = H oder -CH2CH2OH
2. Arzneimittel für die orale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung an Menschen, dadurch gekennzeich net, dass es einen -Hydroxyflavonäther nach Anspruch 1 enthält.
Die vorstehende Erfindung bezieht sich auf neue Medikamente für die Behandlung von Erkrankugen, die sich aus der Fragilität und Durchlässigkeit der Blutkapillaren ergeben, die eine selektive Tätigkeit hinsichtlich der VenenW motrizität ausüben. Es handelt sich um wasserlösliche Hy droxyflavon-äther, wobei diejenigen, die dem 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavon und seinem 7-Rhamnoglukosid entsprechen, diejenigen sind, die eine erhöhte pharmakologische Aktivität aufweisen. Diese Medikamente haben die folgende allgemeine Formel:
EMI1.2
in der R Wasserstoff, Rhamnoglukosyl oder ein substituiertes Alkyl und R' und R" Wasserstoff oder ein substituiertes Alkyl sein können.
Die substituierte Alkylgruppe, die bei den Verbindungen mit einer erhöhten pharmakologi- schen Aktivität anwesend ist, ist das 2-Hydroxyethyl, das sich in den drei, in der Formel angegebenen Stellungen, oder aber nur in einer oder zwei derselben befinden kann.
DielHerstellung dieser Verbindungen ist in dem Antrag auf Eintragung eines französischen Patentes mit der Nummer 7 824069 auf der Grundlage des spanischen Patentes Nummer 469 101 beschrieben.
Um die pharmakologische Aktivität dieser wasserlöslichen Hydroxyflavon-äther richtig würdigen zu können, sind die nachstehend im einzelnen beschriebenen Methoden angewandt worden, wobei als Referenzverbindungen in der Mehrzahl der Fälle Rutin und Diosmin benutzt wurden, deren Aktivität hinsichtlich der Fragilität und Durchlässigkeit der Blutkapillare hinreichend nachgewiesen worden ist und die als aktives Prinzip bei zahlreichen pharmazeutischen Patentmedizinen auftauchen.
Die Wirkung auf die kapillare Fragilität der Verbindungen auf die sich die vorstehende Patentschrift bezieht, ist unter Verwendung der Methode von Charlier und Mit arbeiter Archiv. Int. Physiol. Biochem, 71, (1), 1-45 (1963)] bei Sprague-Dawley-Ratten gewürdigt worden, die 30 Tage lang einer fragilisierenden Diät unterworfen wurden. Es wird der kapillare Widerstand auf der Höhe der Lumbal gegend gemessen und nach vorheriger -Entfernung der Han re ein 5,8 mm Glasschröpfkopf auf die Haut aufgebracht.
Es wird anschliessend der Wert des Unterdruckes bestimmt, gemessen in Zentimeter Quercksiiber, der erforderlich ist, damit drei bis vier dauerhafte punktförmige Blutungen in der Zone erscheinen, in der der Schröpfkopf angewandt wurde. Es wurden 5 Messungen durchgeführt: eine Mes sung unmittelbar vor der Verabfolgung des Produktes und die vier anderen nach Ablauf von 2, 4, 6 und 24 Stunden von der genannten Verabfolgung an.
Die Erhöhung des ka pillaren Widerstandes wird mittels der Formel S = 2A +
2B + C ausgedrückt, wobei A, B und C die Unterschiedie zwischen der notwendigen Depression nach Ablauf von
2, 4 und 6 Stunden, um die punktförmigen Blutungen zu erzeugen, und der vor der Verabfolgung des zu untersu chenden Produktes erfolgten Bestimmung der Depression sind. Die nach Ablauf von 24 Stunden erfolgende Able sung dient als Bezug hinsichtlich des kapillaren Widerstand des zu Beginn des Versuches. Die für die auf diiese Weise untersuchten Verbindungen und für die Bezugsverbindun gen (Rutin und Diosmin) erfolgten Verabfolgungen sind auf intraperitonealem Wege mit Dosen zwischen 50 und
400 mg/kg unter Benutzung von drei verschiedenen Dosen für eine jede derselben erfolgt.
Bei allen untersuchten Er zeugnissen zeigt sich eine Herabsetzung der kapillaren Fra gilität und eine Wechselwirkung zwischen Dosis-Wirkung, wobei die genannte Herabsetzung gleich der des Diosmins oder stärker als diese ist und daher auch stärker als die des
Rutins.
Um die Hautabsorption studieren zu können, ist eine
Methode angewandt worden, die in einer Abänderung der oben beschriebenen besteht. Bei den 45 Tage lang einer fragilisierenden Diät unterworfenen Ratten wurde nach vor heriger Entfernung der Haare eine Creme auf der Lumbar gegend aufgebracht, die den entsprechenden wasserlöslichen
2% Hydroxyflavon-äther enthält. Diese Aufbringung er folgte 12 Tage lang, zweimal am Tage. Der kapillare Wi derstandi wird auf Grund des oben bereits beschriebenen
Verfahrens des Schröpfkopfes vor und nach der Behand lung bestimmt und mit dem Wert verglichen, der bei Rat ten gefunden wurde, die keiner fragilisierenden Diät unter worfen worden waren.
In allen Fällen wurde eine Erhöhung des kapillaren Widerstandes beobachtet, wobei die bei den
Tieren gefundenen Werte, die mit Cremen behandelt wor den waren, die die 22Hydroxyethylverbindangen enthalten, die aus dem 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavon und seinem
7-Rhamnoglukosid entstammen, gleich denjenigen Werten sind, die festgestellt wurden, wenn die Tiere eine ausgewo gene Diät erhielten.
Die Wirkung auf die kapillare Durchlässigkeit wurde bei männlichen Kaninchen der Neuseeland-rasse gemäss der
Methode von Ambrose und De Eds studiert [J. Pharm. Exp.
Ther. 90, 359 (1947)]. Die Verabfolgung der Medikamente erfolgte auf oralen, intravenösen und intraperitonealem
Wege. Bei dieser Methode wird die Zeit des Erscheinens des blauen Farbstoffes Tripan (auf intravenösem Wege in
Form einer 1% wässrigen Lösung verabfolgt) in den Zo nen des enthaarten Bauches der Kaninchens gemessen, in denen ein Reiznaittel, wie z.B. Chloroform, zur Wendung gekommen war. Jedes Tier ist gleichzeitig sein eigenes Kon trolltier, zu welchem Zwecke die genannte Zeit auch vor der Verabfolgung des zu untersuchenden Produktes gemes sen wird. Die Ergebnisse werden in Prozentsätzen der Er
höhung der Zeit des Erscheinens des Farbstoffes an den Punkten ausgedrückt, an denen das Reizmittel vor und nach der Verabfolgung des Produktes angewandt wurde.
Alle untersuchten Verbindungen zeigten eine gewisse Aktivität, die hinsitchtlich des intravenösen Weges in den ersten beiden Stunden nach der Verabfolgung am stärksten war.
Hinsichtlich des oralen Weges war die Aktivität bei 2 und 6 Stunden an stärksten, während der intraperkoneale Weg Zwischenzeiten zwischen den beiden anderen aufweist.
Die beschriebenen pharmakologischen Wirkungen gestatten die Benutzung der genannten wasserlöslichen Hydroxyflavonäther für die Behandlung zahlreicher Erkran kuntgen und Syndrome, die durch eine Erhöhung der vaskularen Fragilität entstanden sind, sowie auch derjenigen, die auf eine übermässige Durchlässigkeit der Blutkapillare zurückzuführen sind. Als Beispiele von Venenstörungen und venöser Insuffizienz, die mit diesen Verbindungen behandelt werden können, sind die varikösen und härmorrhoidalen Prozesse sowie verschiedene Purpura und Blutdiastesen, Retinopathien und Arteriolithen bei der Hypertension sowie die Diabetes, gastroduodenale Geschwüre, ulzeröse Kolitis, Metrarrhagien usw. anzuführen.
Die Verbindungen können auf oralem, parenteralem, topischem und rektalem Wege mit den entsprechenden Vorrichtungen für sich allein oder zusammen mit anderen Me dikamenten mit synergischer oder komplementärer Aktivität verabfolgt werden.
Ihre physiko-chemischen Charakteristiken gestatten es, sie in allen pharmazeutischen Formen zu präsentieren, die für die genannten Verabfolgungswege annehmbar sind.
Als Beispiele, die jedoch keinesfalls etwa beschränkenden Charakter haben, sollen anschliessend einige pharmazeutische Darreichungsformen der wasserlöslichen Äther beschrieben werden, auf die sich die vorstehende Patentschrift bezieht.
Beispiel 1
Kapseln Zusammensetzung der Kapsel: 3'-(ss-Hydroxyethoxy)-5,7-dihydroxy-4'-meth- oxyflavon-7-rhamnoglukosid 100 mg 5,3 '-Di-(ss-Hydroxyethoxy)-7-hydroxy-4'- -methoxy-flavon-7-rhamnoglukosid 50 mg Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 2
Tabletten Zusammensetzung der Tablette: 5,7,3'-Tri-(ss-hydroxyethoxy)-4'-methoxy- -flavon 300 mg Mikrokristalline Zellulose 40 mg Magnesiumstearat 10 mg
Beispiel 3
Creme Zusammensetzung pro 100 Gramm: 3 '-(P-Hydroxyethoxy)-5 ,7-dihydroxy4' -meth- oxy-flavon-7-rhamnoglukosid 2 g Perubalsam 3 g Menthol 2 g Cethyl alkohol 10 g p-Methylhydroxybenzoat 0,05 g Selbstemulgierbarer Fettträger 25 g Destilliertes Wasser, in ausreichender Menge
Beispiel 4
Injizierbares Mittel Lyophylisierte Phiole, enthaltend:
7-(2-Hydroxyethoxy)-5,3'-dihydroxy-4' -methoxy-flavon 100 mg Ampulle enthaltend:
Nicht fiebererzeugendes doppeltdestilliertes
Wasser 3 ml
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PATENT CLAIMS 1. Water soluble hydroxyflavone ethers of the formula:
EMI1.1
where R = H or -CH2CH2OH or -6-O-a-L-rhamnosyl-D-glucosyl 'R' = H or - (: H2CH20H = = H or -CH2CH2OH
2. Medicament for oral, rectal, parenteral or topical administration to humans, characterized in that it contains a -Hydroxyflavonäther according to claim 1.
The above invention relates to new medicaments for the treatment of diseases resulting from the fragility and permeability of the blood capillaries, which perform a selective activity with regard to vein motility. They are water-soluble hydroxyflavone ethers, and those which correspond to 5,7,3'-trihydroxy-4'-methoxyflavone and its 7-rhamnoglucoside are those which have an increased pharmacological activity. These drugs have the following general formula:
EMI1.2
in which R can be hydrogen, rhamnoglucosyl or a substituted alkyl and R 'and R "can be hydrogen or a substituted alkyl.
The substituted alkyl group which is present in the compounds with an increased pharmacological activity is the 2-hydroxyethyl which can be in the three positions indicated in the formula or only in one or two of them.
The manufacture of these compounds is described in the application for registration of a French patent number 7 824069 based on Spanish patent number 469 101.
In order to be able to properly assess the pharmacological activity of these water-soluble hydroxyflavone ethers, the methods described in detail below have been used, rutin and diosmin being used as reference compounds in the majority of cases, the activity of which with regard to the fragility and permeability of the blood capillary has been adequately demonstrated and which appear as an active principle in numerous pharmaceutical patent medicines.
The effect on the capillary fragility of the compounds referred to in the above patent is using the Charlier and Staff Archives method. Int. Physiol. Biochem, 71, (1), 1-45 (1963)] in Sprague-Dawley rats that were subjected to a fragilizing diet for 30 days. The capillary resistance is measured at the level of the lumbar region and, after previous removal of the hand, a 5.8 mm glass cupping head is applied to the skin.
The value of the negative pressure, measured in centimeters of transverse pressure, is then determined, which is necessary so that three to four permanent punctiform bleedings appear in the zone in which the cupping head was used. Five measurements were carried out: one measurement immediately before the administration of the product and the four others after 2, 4, 6 and 24 hours from the said administration.
The increase in capillary resistance is calculated using the formula S = 2A +
2B + C, where A, B and C are the differences between the depression required after
2, 4 and 6 hours to produce the punctiform bleeding and the determination of the depression made before the administration of the product to be examined. The reading after 24 hours serves as a reference with regard to the capillary resistance at the beginning of the experiment. The administrations for the compounds examined in this way and for the reference compounds (rutin and diosmin) are intraperitoneally with doses between 50 and
400 mg / kg is done using three different doses for each of them.
A reduction in capillary fragility and an interaction between dose-effect are shown in all the products examined, the reduction mentioned being equal to or greater than that of diosmine and therefore also greater than that of
Rutins.
To study skin absorption is one
Method has been applied, which consists in a modification of the above. In the rats subjected to a fragile diet for 45 days, a cream was applied to the lumbar area after the hair had been removed, the corresponding water-soluble
Contains 2% hydroxyflavone ether. This was done twice a day for 12 days. The capillary Wi derstandi is based on what has already been described above
The cupping head procedure was determined before and after the treatment and compared with the value found in rats which had not been subjected to a fragile diet.
An increase in capillary resistance was observed in all cases, with that in the
Animals found values treated with creams containing the 22-hydroxyethyl compounds obtained from the 5,7,3'-trihydroxy-4'-methoxyflavone and its
7-rhamnoglucoside is the same as that found when the animals were on a balanced diet.
The effect on capillary permeability was determined in male New Zealand breed rabbits according to the
Ambrose and De Eds method studied [J. Pharm. Exp.
Ther. 90, 359 (1947)]. The medication was administered on oral, intravenous and intraperitoneal routes
Ways. With this method the time of appearance of the blue dye tripan (intravenously in
Administered in the form of a 1% aqueous solution) measured in the zones of the hairless belly of the rabbit, in which an irritant, e.g. Chloroform, had turned. At the same time, each animal is its own control animal, for which purpose the specified time is also measured before the product to be examined is administered. The results are in percentages of Er
increase in the time of appearance of the dye at the points where the irritant was applied before and after the administration of the product.
All of the compounds tested showed some activity that was strongest in the intravenous route in the first two hours after administration.
Regarding the oral route, activity was strongest at 2 and 6 hours, while the intraperkoneal route showed intermediate times between the other two.
The pharmacological effects described permit the use of the water-soluble hydroxyflavon ethers mentioned for the treatment of numerous diseases and syndromes which have arisen as a result of an increase in vascular fragility, as well as those which can be attributed to excessive permeability of the blood capillary. Examples of venous disorders and venous insufficiency that can be treated with these compounds include the varicose and hemorrhoidal processes, as well as various purpura and blood diastes, retinopathies and arteriolites in hypertension, as well as diabetes, gastroduodenal ulcers, ulcerative colitis, metrarrhagia, etc.
The compounds can be administered orally, parenterally, topically and rectally with the appropriate devices alone or together with other medicaments with synergic or complementary activity.
Their physico-chemical characteristics allow them to be presented in all pharmaceutical forms that are acceptable for the administration routes mentioned.
A few pharmaceutical dosage forms of the water-soluble ethers to which the above patent reference relates are then to be described as examples, which are in no way restrictive.
example 1
Capsules Composition of the capsule: 3 '- (ss-hydroxyethoxy) -5,7-dihydroxy-4'-meth-oxyflavon-7-rhamnoglucoside 100 mg 5,3' -Di- (ss-hydroxyethoxy) -7-hydroxy-4 '- -methoxy-flavon-7-rhamnoglucosid 50 mg magnesium stearate 3 mg
Example 2
Tablets Composition of the tablet: 5,7,3'-tri- (ss-hydroxyethoxy) -4'-methoxy- -flavon 300 mg microcrystalline cellulose 40 mg magnesium stearate 10 mg
Example 3
Cream composition per 100 grams: 3 '- (P-hydroxyethoxy) -5, 7-dihydroxy4' -meth-oxy-flavon-7-rhamnoglucoside 2 g Peru balsam 3 g menthol 2 g methyl alcohol 10 g p-methylhydroxybenzoate 0.05 g Self-emulsifiable fat carrier 25 g distilled water, in sufficient quantity
Example 4
Injectable agent lyophilized vial, containing:
7- (2-Hydroxyethoxy) -5,3'-dihydroxy-4'-methoxy-flavon containing 100 mg ampoule:
Non-febrile double distilled
Water 3 ml