CH633251A5 - Acide cyclohexanecarboxylique et ses derives. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un composé qui est caractérisé selon l'invention par la revendication 1. Ce composé est donc un nouvel acide cyclohexanecarboxylique et ses dérivés représentés par la formule générale (I) suivante :
cor'
ch ch,
où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R2 est un radical hydroxy, alcoxy inférieur comportant 1 à 6 atomes de carbone ou un reste d'aminoacide; dans le cas où R1 représente un atome d'hydrogène, R2 est un reste d'aminoacide.
Tous les composés de l'invention sont totalement nouveaux et n'ont jamais figuré dans une quelconque publication et ils possèdent à un degré élevé des activités pharmacologiques qui les rendent utiles comme antiallergiques, anti-inflammatoires, antiulcéreux, antibactériens, antithrombotiques et stimulants hépatiques. Ces composés sont donc utiles comme médicaments.
De plus, les composés de l'invention sont tensio-actifs et ils sont donc utiles comme additifs des dentifrices et des shampooings, comme agents tensio-actifs dans les détergents, les dispersants, les émulsifiants et les cosmétiques et également comme agents anticarie. Dans le domaine industriel, ces composés conviennent comme détergents, pour conserver leur souplesse aux textiles, comme additifs des huiles lubrifiantes, antirouilles, additifs des matières plastiques et également comme agents fixateurs des métaux, agents de flottation ionique et émulsifiants dans d'autres domaines industriels.
Dans la formule générale (I), R2 représente un radical hydroxy, alcoxy inférieur comportant 1 à 6 atomes de carbone ou un reste d'aminoacide. Plus particulièrement, R2 peut représenter un radical alcoxy inférieur tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy ou hexyloxy et l'aminoacide du reste d'aminoacide peut être un aminoacide de type acide, tel que glutamique, aspartique, a-aminoadipique, a-aminopimélique, glutamique, cystéique, homo- " cystéique et amino-2 eicosanedicarboxylique ou leurs esters alkyliques inférieurs; des aminoacides neutres, tels que glycine, Phenylalanine, phénylglycine, alanine, acide a-aminobutyrique, valine, norvaline, leucine, isoleucine, norleucine, p-nitrophényl-alanine, tryptophane et proline, ou leurs esters alkyliques inférieurs; un aminoacide soufré tel que méthionine, cystéine, homocystéine, pénicillamine et éthionine, ou leurs esters alkyliques inférieurs; un aminoacide hydroxylé, tel que thréonine, sérine, tyrosine, nitro-tyrosine, ß-hydroxyleucine, homosérine et oxyproline; des dérivés de type N-méthyle ou N-éthyle d'un a-aminoacide, tel que la sarcosine; des dérivés de type O-acyle ou O-méthyle d'un aminoacide comportant un radical hydroxy, tel que la sérine; des dérivés N^.N^-dialkyle inférieure d'un aminoacide basique, tel que la lysine ou l'ornithine; un ß-aminoacide comme ß-alanine et acide ß-amino-isobutyrique; et un aminoacide tel que l'acide y-aminovalérique, s-aminocaproïque ou leurs dérivés de type N-méthyle ou N-éthyle. Ces aminoacides et leurs dérivés peuvent être sous une forme optiquement active ou racémique.
On peut, à partir des composés (I) de l'invention, préparer des sels formés avec des bases minérales, notamment sels de sodium, de potassium ou de calcium, et des sels formés avec des bases organiques, par exemple ceux de monoéthanolamine, de diéthanolamine ou de triéthanolamine.
L'hormone adrénocorticotrope constitue actuellement le plus courant des agents antiallergiques et en particulier des agents antiallergiques à effet prolongé. Cependant, les préparations à base de stéroïdes provoquent des effets secondaires marqués, lorsqu'on les administre en continu pendant des durées prolongées et, par conséquent, on s'efforce de mettre au point des agents antiallergiques non stéroïdes, entraînant moins d'effets secondaires. Au cours des recherches concernant de nouveaux composés non stéroïdes, la titulaire a synthétisé l'acide cyclohexanecarboxylique et ses dérivés représentés par la formule générale (I), et l'étude des propriétés pharmacologiques de ces composés a montré qu'ils ont des activités antiallergiques remarquables, pratiquement sans effets secondaires, lorsqu'on les administre par voie orale ou locale.
Les activités pharmacologiques de ces composés permettent les utilisations thérapeutiques, hygiéniques et industrielles indiquées au début de la présente description. En particulier, ils constituent un nouveau type de détergents convenant aux personnes à peau délicate, ou sujettes aux réactions allergiques : en effet, ces détergents sont moins toxiques et moins agressifs pour la peau et les muqueuses,
2
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
633251
malgré leur forte tensio-activité, et également du fait qu'ils sont dépourvus de saveur et d'odeur. Egalement, d'autres propriétés physiques et chimiques particulières aux composés de l'invention les rendent utiles dans divers autres domaines.
Des modes d'exécution de l'invention peuvent être formés par les 5 composés suivants:
Dérivés N-(cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyl) de: glycine, L-alanine, Dl-alanine, ß-alanine, L-leucine, DL-leucine, L-isoleucine, DL-isoleucine, DL-norvaline, L-valine, DL-valine, DL-norleucine, 10
acide DL-a-aminobutyrique, e-aminobutyrique ou y-amino-butyrique, L-glutamine (en N2), DL-glutamine (en N2), acide e-aminocaproïque, acide L-glutamique ou DL-glutamique, sarcosine, L-méthionine, DL-méthionine, L-cystéine, L-glycinate d'éthyle,
acide L-aspartique ou DL-aspartique. 15
Dérivés N-(transisohexyl-4 méthyl-l cyclohexanecarbonyl) des mêmes groupes aminoacides que ci-dessus.
Dérivés N-(cisisohexyl-4cyclohexanecarbonyl) de: glycine, ß-alanine, L-alanine, DL-alanine, sarcosine, L-glutamine (en N2), DL-glutamine (en N2), acide L-glutamique, DL-glutamique ou s-amino- 20 capropïque, L-cystéine.
Dérivés N-(transisohexyl-4 cyclohexanecarbonyl) de glycine, L-alanine, DL-alanine, sarcosine, L-glutamine (N2), DL-glutamine (N2), acide L-glutamique, DL-glutamique ou e-aminocaproïque, le glycinate d'isopropyle ou l's-aminocaproate d'éthyle. 25
Des procédés de préparation des composés de l'invention sont décrits ci-après à titre d'exemples seulement, car on peut également préparer de tels composés selon d'autres procédés chimiques analogues.
30
Procède A
minéral à 10-30% (par exemple acides chlorhydrique et sulfurique) ou pour maintenir l'uniformité des réactions, dans des acides organiques tels que l'acide acétique, en utilisant des acides minéraux à la température ordinaire ou, si nécessaire, en chauffant entre 10 et 120° C, pendant 3 à 5 h. On peut également effectuer ces réactions dans une solution aqueuse d'un alcali (par exemple soude, potasse, carbonate de sodium ou carbonate de potassium) ou dans un alcool aqueux à la température ordinaire; si nécessaire, on chauffe entre 10 et 120° C pendant 3 à 20 h. On ajoute l'acide ou l'alcali précités en une quantité comprise entre l'équivalence molaire et un léger excès par rapport aux composés de formule générale (II). Les autres conditions sont très semblables aux conditions ordinaires d'hydrolyse.
Comme indiqué ci-après, les composés (III) existent sous forme de deux isomères stéréogéométriques, l'isomère eis (Illa) et l'isomère trans (Illb).
coqh isomère eis (Illa)
hoc cooh isomere trans (IHb)
ch3
r1 cooh hydrolyses
CH3 (il)
Dans ce schéma réactionnel, X représente un radical cyano, alcoxycarbonyle inférieur ou carbamoyle, R1 étant un atome d'hydrogène ou un méthyle.
Procédé B
r1 cooh r1 coc1
1 2
r ' cor ch~ (iii)
CH-3 (IV)
ch-3 (i)
R1 et R2 ont la même signification que plus haut.
Selon le procédé A, on peut faire réagir les composés représentés par la formule générale (II) dans une solution aqueuse d'un acide dont on peut effectuer la séparation, en utilisant la réactivité de leurs groupes fonctionnels, la différence de leurs configurations spatiales (par exemple par formation de clathrates avec l'urée, la thio-urée ou une cyclodextrine) ou la différence de leurs stabilités dans les réactions d'hydrolyse.
Dans le procédé B, on opère de telle sorte que l'halogénure d'acide (IV), que l'on prépare par traitement de l'isomère eis (Illa) ou 35 de l'isomère trans (Illb), obtenus dans le procédé A, avec des agents d'halogénation (par exemple, le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore et le pentachlorure de phosphore), réagisse avec l'alcool inférieur correspondant ou un aminoacide.
La réaction de l'halogénure d'acide (IV) avec un alcool inférieur 40 est rapide, lorsqu'on opère dans des solvants organiques, par exemple tétrahydrofuranne, acétone, diglyme, chloroforme, benzène, toluène, etc.) inertes en présence d'une base, telle que triéthylamine, Pyridine, carbonate de sodium ou de potassium, à la température ordinaire; on chauffe entre 10 et 120°C si nécessaire.
(III) 45 On peut, pour effectuer la réaction avec un aminoacide, dissoudre ce dernier ou le mettre en suspension dans un solvant, notamment dans l'eau, l'alcool, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou leurs mélanges, et ajouter, goutte à goutte, une base et l'halogénure d'acide en une quantité équivalente ou en excès par rapport à 50 l'aminoacide; la base peut être l'hydroxyde de sodium, celui de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium, la triméthyl-amine, la triéthylamine, la pyridine et leurs mélanges. Pendant l'addition goutte à goutte, on doit maintenir le pH du système réactionnel dans la gamme de 9 à 12,5 et agiter, en refroidissant ou à 55 la température ordinaire (5-30° C) et, si nécessaire, chauffer entre 40 et 60° C au bain-marie après l'addition. On peut isoler le produit ainsi obtenu sous forme du N-acylaminoacide ou transformer en un ester alkylique inférieur par traitement avec un alcool inférieur additionné d'acide chlorhydrique, traitement avec des agents de déshydratation 60 tels que l'acide sulfurique et le dicyclohexylcarbodiimide ou traitement avec l'éthérat de trifluorure de bore. On peut, de plus, obtenir un résultat semblable, lorsqu'on fait réagir des dérivés d'aminoacide avec un anhydride d'acide, un anhydride mixte et un ester isopropé-nylique au lieu de l'halogénure d'acide, ou lorsqu'on chauffe un acide «s carboxylique et un aminoacide pour effectuer une déshydratation. Les composés (II), qui constituent les matières premières de la préparation des produits de l'invention, peuvent être synthétisés comme décrit par exemple dans «Günther Ohloff Ann.», 606,100 (1957).
633 251
4
On trouvera des exemples des composés de l'invention dans le tableau I où figurent également leurs points de fusion ou leur spectre de masse (ion parent), leur aspect et les solvants de recristallisation.
Tableau I
Composés de formule générale I : COR^ CH
3
h3C ^CH3 tcis]
Composé N°
r2
Point de fusion (°c)
Aspect
Solvants
1
-oh
92-94
Aiguilles incolores
Acétonitrile
2
—nhchjcooh
90-93
Aiguilles incolores
Ether de pétrole
3
-nhch2ch2ch2ch2ch2cooh
72-74
Aiguilles incolores
Ether,
éther de pétrole
4
-nhch2cooc2h5
86-89
Aiguilles incolores
Acétonitrile
5
ch3 1
-nhchcooh
(l)
120-122
Paillettes incolores
Acétonitrile
6
-nhch2ch2cooh
62-65
Aiguilles incolores
Acétonitrile
7
ch3 /
ch2ch^
1 ch3 -nhchcooh
(L)
173-175
Aiguilles incolores
Acétonitrile
8
ch2ch3
ch^
ch3
-nhchcooh
(L)
62-64
Prismes incolores
Acétonitrile
9
ch2ch2ch3 1
-nhchcooh
(dl)
126-128
Paillettes incolores
Ether isopropylique
10
.ch3
ch.
1 ch3 -nhchcooh
(L)
121-123
Prismes incolores
Ether isopropylique
11
ch2ch2ch2ch3 1
-nhchcooh
(dl)
132-133
Aiguilles incolores
Ether isopropylique
12
ch2ch3 1
-nhchcooh
(dl)
109-112
Aiguilles incolores
Ether,
éther de pétrole
13
- nch2ch2ch2cooh
108-109
Aiguilles incolores
Ether,
éther de pétrole
5 633251
Tableau I (suite)
Compose N°
r2
Point de fusion (°c)
Aspect
Solvants
14
ch2ch2conh 1
-nhchcooh
(l)
129-131
Aiguilles incolores
Acétonitrile
15
ch2ch2cooh 1
-nhchcooh
(l)
133-135
Aiguilles incolores
Acétonitrile
16
ch3 1
-nch2cooh
80-82
Paillettes incolores
Acétonitrile
17
ch2ch2sch3 1
-nhchcooh
(l)
133-136
Prismes incolores
Acétonitrile
18
ch2sh
1
— ch—ch—cooh
(l)
(m/e 329)
Huile incolore
Acétonitrile
19
cooh
1
-(-nh-ch-ch2s)2
(l)
80-82
Aiguilles incolores
Acétonitrile
Composés de formule générale I
ch3
Z
COR2
/ / h
h3c/
vch3
[trans]
Composé N°
r2
Point de fusion (°C)
Aspect
Solvants
20
-OH
51-53
Prismes incolores
Acétonitrile
21
-NHCH2COOH
108-111,5
Paillettes incolores
Ether,
éther de pétrole
22
CH2CH2SCH3
1
-NHCHCOOH
(L)
102-104
Aiguilles incolores
Ether de pétrole
23
CH2CH2CH2CH3 1
-NHCHCOOH
(DL)
109-111
Aiguilles incolores
Ether de pétrole
24
ch3 1
-NCH2COOH
131-132
Aiguilles incolores
Ether, éther isopropylique
25
ch3
1
-NHCHCOOH
(l)
114-115
Paillettes incolores
Ether isopropylique
26
-NHCH2CH2COOH
112-114
Paillettes incolores
Ether isopropylique
633251
Tableau I (suite)
Composé N°
R2
Point de fusion co
Aspect
Solvants
27
28
29
30
31
32
33
CH
/ \
CH,CH3
ch3
-NHCHCOOH
CH2CH2CH3 I
-NHCHCOOH
CH
/ V
ch,
CH3 -NHCHCOOH
CH2CH3 I
-NHCHCOOH
- NHCH2CH2CH2COOH
CH2CH2CONH2 I
-NHCHCOOH
CH3 I
-NCH2COOH
(L)
(DL)
(L)
(DL)
(L)
84-86
100-102
114-115
128-131
103-105
168-171
120-121
Prismes incolores
Aiguilles incolores
Aiguilles incolores
Aiguilles incolores
Prismes incolores
Aiguilles incolores
Aiguilles incolores
Acétonitrile
Ether de pétrole
Acétonitrile
Ether de pétrole Ether isopropylique Acétate d'éthyle
Ether isopropylique
Composés de formule générale I
cor2 h h3c ch3
[eis]
Composé N°
R2
Point de fusion (°C)
Aspect
Solvants
34
-NHCH2COOH
115-117
Aiguilles blanches
Ether de pétrole
35
-NHCH2CH2COOH
105-110
Aiguilles blanches
Ether de pétrole
36
ch3
1 (L) -NHCHCOOH
132-135
Aiguilles blanches
Ether isopropylique
37
CH3 1
-nch2cooh
105-110
Aiguilles blanches
Ether de pétrole
7 633251
Tableau I (suite)
Composé N°
R2
Point de fusion CQ
Aspect
Solvants
38
39
CH2CH2COOH 1
-NHCHCOOH
- NHCH2CH2CH2CH2CH2COOH
(L)
165-168 121-124
Prismes blancs Aiguilles blanches
Ethanol, éther isopropylique
Acétate d'éthyle, éther isopropylique
Composé n°
R2
Point de fusion
CQ
Aspect
Solvants
40
-nhch2cooh
159-161
Paillettes incolores
Acétone
41
ch3
1 (L) -nhchcooh
189-192
Aiguilles incolores
Acétate d'éthyle, éther
42
-nhch2ch2ch2ch2ch2cooh
129-130
Aiguilles incolores
Acétone
43
-nhch2ch2ch2ch2ch2cooch3
191-193
Aiguilles incolores
Acétone, eau
1) Toxicité aiguë
On met en suspension le composé à étudier dans du soluté salé 45 contenant 0,5% de gomme adragante et on l'administre par voie orale, sous-cutanée ou intrapéritonéale à des souris de souche ddY ou des rats de souche Wistar. On calcule la dose létale à 50% et les limites de confiance pour le coefficient de 95%, selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon, à partir du nombre d'animaux morts dans les so trois semaines suivant l'administration.
Tableau II
Composé étudié
Animal dl50
(mg/kg)
p.o.
s.c.
i.p.
Composé N° 1
rat mâle
>10000
>10000
2070
(1780-2400)
rate
>10000
>10000
1690
(1470-1940)
souris mâle
5950
>10000
1110
(4960-7140)
(982-1254)
souris femelle
6390
>10000
998
(5685-7182)
(903-1103)
chien mâle
>5000
chienne
>5000
On a étudié la toxicité aiguë et les activités antiallergique, antiinflammatoire et tensio-active des composés de l'invention. Certains d'entre eux manifestent des effets remarquables dans tous ces essais. Les modes d'essai sont décrits ci-après et les résultats sont regroupés dans les tableaux II à VII.
633251 8
Tableau II (suite)
Composé étudié
Animal
DLso
(mg/kg)
p.o.
s.c.
i.p.
lapin mâle
>6000
lapine
>6000
Composé N° 2
rat mâle
^11000
rate
^10300
2) Anaphylaxie cutanee, passive, homologue, chez le rat
On met en suspension les composés à étudier dans de l'eau distillée à 5% de gomme adragante et on les administre par voie orale à un groupe de 5 rats mâles de souche Wistar, pesant 150 à 200 g. Après 1 h, on injecte par voie intradermique, dans le dos de chaque rat, 0,1 ml d'une solution physiologique de chlorure de sodium contenant 5% d'IgE sérique de rat antiascarisdinitrophénol. Après 48 h, on injecte par voie intraveineuse 1 ml d'une solution à 2 mg de protéines/ml d'ascarisdinitrophénol dans du soluté salé et à 0,25% de bleu Evans. On sacrifie les animaux par décapitation 30 min après l'injection. On prélève ensuite la peau des animaux et on détermine la quantité de pigment exsudée dans la peau inflammée. On calcule les pourcentages d'inhibition à partir du rapport des quantités de pigment exsudé des rats traités par rapport aux témoins.
Tableau III
Composé étudié
Dose (mg/kg)
Inhibition (%)
Composé N° 1
100
28
Composé N° 2
100
46
Glycyrrhizine
100
22
Prednisolone
5
42
Tableau IV (suite)
Composé étudié
Dose (mg/kg)
Inhibition (%)
14
100
7
17
100
50
18
100
27
20
100
44
21
100
53
Prednisolone
5
32
4) Libération de l'histamine par des fragments de poumons de cobaye
On administre par voie intrapéritonéale de l'IgE sérique anti-y-globuline bovine-BPO à un groupe de cobayes mâles de souche Hartley, pesant 250-300 g. On sacrifie les animaux par décapitation et on prélève les poumons sensibilisés. On plonge des fragments de 500 mg de poumons sensibilisés dans 4,5 ml de solution de Tyrode. On ajoute ensuite à la solution préincubée pendant 5 min à 37° C 0,25 ml des composés à étudier en solution ou en suspension dans la solution de Tyrode, puis, après 3 min, de BPO-sérum albumine bovine à la concentration finale de 10-6 g/ml. Après 10 min d'incubation, on effectue une détermination biologique de l'histamine libérée.
3) Dermatite de contact provoquée par le chlorure de picryle
On applique tout d'abord 0,1 ml d'une solution à 7% de chlorure de picryle dans l'éthanol à la peau de l'abdomen épilée (2,5 x 15 mm) de souris mâles de souche ddY (pesant 20 à 22 g). Après 1 semaine, on applique 0,02 ml d'une solution à 1 % de chlorure de picryle dans l'huile d'olive à chaque oreille des souris. Le gonflement des oreilles est assez marqué. Après 3 d, on applique à nouveau aux abdomens épilés des souris 0,1 ml de solution à 7% de chlorure de picryle dans l'éthanol. Après 1 semaine, on applique 0,02 ml de solution à 1 % de chlorure de picryle dans l'huile d'olive à chaque oreille et en même temps on administre les composés à étudier par voie orale. Immédiatement avant la seconde épreuve et 24 h après, on mesure l'épaisseur des oreilles et on détermine le gonflement. On calcule le pourcentage d'inhibition par le rapport du gonflement des oreilles des souris traitées et des souris témoins.
Tableau IV
Composé étudié
Dose (mg/kg)
Inhibition (%)
1
100
49
2
100
41
3
100
45
5
100
32
6
100
10
8
100
41
9
100
47
10
100
9
11
100
37
12
100
27
13
100
40
Tableau V
Composé étudié
Concentration (g/ml)
Inhibition (%)
Composé N° 1 Composé N° 2 Glycyrrhizine Prednisolone
10-4 IO-4 IO-4 10-4
24,2 73,0 8,0 4,0
5) Effet sur la polyarthrite à l'adjuvant chez le rat
On utilise un groupe de 8 à 10 rats mâles de souche Sprague so Dawley, pesant 240-280 g. On injecte par voie intradermique, dans le coussinet plantaire de la patte arrière droite, 0,1 ml d'adjuvant complet de Freund (Mycobacterium butyricum, 100 mg/10 ml). On administre aux animaux les composés à étudier par voie orale à la dose journalière de 200 mg/kg pendant les 21 d suivant l'injection, et 55 on mesure le gonflement des deux pattes arrière. On traite des témoins avec de l'Ibuprofen administré par voie orale à la dose journalière de 50 mg/kg ou de la prednisolone à la dose journalière de 0,5 mg/kg.
( Tableaux en tête de la page suivante)
60
6) Essai d'émulsification et détermination de la tension superficielle
Les sels d'acide N-acyl L-glutamique (dénomination commerciale: Amisoft) sont de bons agents tensio-actifs que l'on utilise m généralement en parfumerie et dans d'autres domaines industriels en raison de leur innocuité et de leur biodégradabilité. On choisit pour effectuer les essais une variété d'Amisoft, l'Amisoft HS-11, qui est un mélange de 70% de N-stéaroyl L-glutamate monosodique et de 30%
25
30
9 633251
Tableau VI-I
Gonflement (%) de la patte arrière droite (administration d'adjuvant)
Jour
Composé étudié
Témoin
Composé N° 1
Ibuprofen
Prednisolone
0
118,1 + 4,3
118,1 ± 5,0
118,6+ 5,7
118,4+ 6,0
1
98,7 ± 5,1
100,0± 5,3
98,1 ± 6,1
97,3 ± 6,5
4
279,4 ±13,5
255,4 ±13,8
204,7 ±11,6**
232,7 ±17,8
7
242,1 + 16,7
216,3± 12,8
181,7± 14,8*
200,3 ±22,5
10
209,1 ±15,5
173,8± 7,1
160,5 ±12,2*
167,2 ±19,0
14
201,4± 17,5
169,5± 8,0
163,0± 11,1
175,0 ±18,6
17
206,8 ±18,7
166,0+ 8,6
152,5+11,8*
174,2+18,6
21
210,9+19,3
163,0± 10,5*
138,5± 12,6**
173,0±23,7
Tableau VI-II
Gonflement (%) de la patte arrière gauche (pas d'administration d'adjuvant)
Jour
Composé étudié
Témoin
Composé N° 1
Ibuprofen
Prednisolone
0
—0,4± 1,7
—1,3± 1,8
—1,7± 1,3
—1,1 ± 1,0
1
-0,3 ±1,2
-3,0+1,2
-2,4+1,0
— 1,0+1,0
4
—2,3 ±1,8
-0,8 ±2,0
—2,3± 1,5
—1,7± 1,1
7
8,4 ±2,0
4,5 ±3,3
1,5± 1,8*
5,7 ± 1,9
10
7,8 ±3,0
11,8+2,4
7,4 ±1,8
4,5 ±2,9
14
17,2-2,2
13,3-1,6
12,5-1,5
12,5-2,4
17
23,4 ±2,5
13,2 ±1,7**
8,5 ± 1,5**
9,8 ±1,4**
21
21,3 ±4,4
8,5 ±2,0*
8,5 ±2,0*
7,1 ±1,5*
Les symboles * et ** correspondent respectivement à une différence significative par rapport au témoin pour un coefficient de 5% et de 1 %.
de N-palmitoyl L-glutamate monosodique dont la structure est voisine de celle des composés de l'invention. On détermine et on mesure l'activité surfactive et la tension superficielle pour l'HS-11 et les composés de l'invention, les résultats figurant dans le tableau VII.
40
a) Essai d'êmulsification
On ajoute 10 ml d'une solution à 0,25% des sels étudiés à 10 ml de toluène. Une émulsion est formée dans le tube à essai par renversement répété (30 fois) à 40° C, et on laisse reposer pendant 15 min. 45
Après repos, le volume de la couche aqueuse séparée est mesurée.
b) Détermination de la tension superficielle
On détermine la tension superficielle d'une solution à 0,25% des sels étudiés selon la méthode à l'anneau à 25° C.
50
Tableau VII
Composé étudié
Volume de la
Tension
couche aqueuse superficielle
séparée
(ml)
y (dyn/cm)
Composé N° 2
9,5
39,5
(sel de potassium)
Composé N° 12
7,3
44,5
(sel de potassium)
Composé N° 15
9,3
42,3
(sel monosodique)
Composé N° 17
9,5
42,3
(sel de triéthanolamine)
Composé N° 42
9,5
38,8
(sel de sodium)
Amisoft (HS-11)
9,3
44,7
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1:
On chauffe un mélange de 120 g de eis- et de transisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonylméthyle (rapport des isomères eis et trans 7/3) avec 7 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml de méthanol aqueux, entre 50 et 55e C pendant 3 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu plusieurs fois avec de l'éther additionné d'eau glacée.
La couche aqueuse est acidifiée avec du HCl dilué et on recueille par filtration les cristaux bruts, précipités, qu'on lave et qu'on sèche. On recristallise ces cristaux dans l'acétonitrile pour obtenir 26 g d'acide transisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarboxylique sous forme de prismes incolores fondant à 51-53° C. On chasse l'éther de la couche éthérée par distillation et on ajoute le résidu à une solution de 62 g d'hydroxyde de potassium et 700 ml de méthanol, puis on porte le mélange à reflux pendant 5 h. Lorsque la réaction est achevée, on distille le mélange sous pression réduite, pour chasser le solvant. On ajoute un peu d'eau glacée et on acidifie le résidu, ainsi obtenu, avec de l'HCl et on recueille les cristaux bruts, précipités, par filtration, puis on les lave et on les sèche. On recristallise ces cristaux dans l'acétonitrile pour obtenir 70 g d'acide cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarboxylique sous forme d'aiguilles incolores fondant à 92-94 C.
Exemple 2:
A une solution de 30 g d'acide cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarboxylique et 150 ml de benzène, on ajoute 30 g de pentachlorure de phosphore et on laisse le mélange reposer pendant 30 min à la température ordinaire, puis on le porte à reflux pendant 1 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant du mélange par distillation sous pression réduite, et on recueille 33,5 g de
633251
10
chlorure de cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyle. A une solution refroidie et agitée de 11 g de glycine et 100 ml d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte, alternativement, un mélange de 11,7 g d'hydroxyde de sodium et 21 ml d'eau de chlorure d'acide précité. Pendant l'addition goutte à goutte, on maintient le pH de la solution entre 9 et 12,5. Après l'addition, on agite la solution pendant 3 h à la température ordinaire. Lorsque la réaction est achevée, on porte le pH du mélange réactionnel à 2 avec de l'acide chlorhydrique et on extrait par l'éther. On lave et on sèche la couche éthérée, puis on chasse l'éther par distillation et on recristallise le résidu obtenu dans de l'éther de pétrole, ce qui donne 37 g de N-(cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyl)glycine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 90-93: C.
Exemple 3:
A une solution de 12,7 gd'acide transisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarboxylique et 50 ml de benzène, on ajoute 11,6 g de pentachlorure de phosphore et on laisse le mélange reposer pendant 30 min à la température ordinaire, puis on le porte à reflux pendant 1 h. Lorsque la réaction est achevée, on chasse le solvant par distillation du mélange sous pression réduite: on obtient 13,2 g de chlorure de transisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyle. A une solution de 4,3 g de glycine et 30 ml d'eau distillée, refroidie et agitée, on ajoute goutte à goutte, alternativement, 4,5 g d'hydroxyde de sodium et 10 ml d'eau et le chlorure d'acide précité. Pendant l'addition, on maintient le pH de la solution entre 9 et 12,5. Après l'addition, on agite pendant 3 h à la température ordinaire. Lorsque la réaction est achevée, on ajuste le pH du mélange réactionnel à 2 par addition d'acide chlorhydrique dilué, puis on extrait à l'éther. On lave la couche éthérée et on la sèche, puis on chasse le solvant par distillation. La recristallisation du résidu ainsi obtenu dans un solvant mixte d'éther et d'éther de pétrole donne 14,5 g de N-(transisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyl)glycine sous forme de paillettes incolores fondant à 108-111,5° C.
Exemple 4:
A une solution de 6,3 g d'acide s-aminocaproïque et 40 ml d'eau distillée agitée et refroidie, on ajoute goutte à goutte, alternativement, 3,6 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 8 ml d'eau et 10,5 g de chlorure de cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyle. Pendant l'addition, le pH est maintenu entre 9 et 12,5. Lorsque l'addition est achevée, on maintient à la température ordinaire pendant 3 h, puis on chauffe à 50° C pendant 15 min. A la fin de la réaction, on ajuste le pH du mélange réactionnel à 2 par addition d'HCl dilué, puis on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave-la couche d'acétate d'éthyle et on la déshydrate, puis on chasse le solvant par distillation. Après recristallisation du résidu obtenu, dans un solvant mixte d'éther et d'éther de pétrole, 10,5 g d'acide N-(cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyl) s-aminocaproïque sont obtenus sous forme de prismes incolores, fondant à 72-74° C.
Exemple 5:
A une solution agitée et refroidie de 4,6 g de L-méthionine, 5 g de carbonate de sodium et 40 ml d'eau, on ajoute alternativement, goutte à goutte, un mélange de 2,5 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 8 ml d'eau et 7,6 g de chlorure de transisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyle. Pendant l'addition, on maintient le pH entre 9 et 12,5. Lorsque l'addition est terminée, on maintient la solution à la température ordinaire pendant 3 h, puis on la chauffe à 50° C pendant 15 min. Après l'achèvement de la réaction, le pH du mélange réactionnel est ajusté à 2 par addition d'HCl dilué, puis on extrait par l'éther. On lave la couche éthérée, on la sèche, et l'on chasse le solvant par distillation. Par recristallisation du résidu obtenu dans l'éther de pétrole, 8,8 g de N-(transisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyl) L-méthionine sont recueillis sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 102-104° C.
Exemple 6:
A une solution refroidie et agitée de 4,1 g de DL-norleucine, 5 g de carbonate de sodium et 40 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte, alternativement, 2,5 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 8 ml d'eau et 7,6 g de chlorure de transisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyle. Pendant l'addition, on maintient le pH entre 9 et 12,5. Après l'addition, on maintient à la température ordinaire pendant 3 h, puis on chauffe à 50° C pendant 15 min. Lorsque la réaction est achevée, on ajuste le pH du mélange réactionnel à 2 par addition d'HCl, puis on extrait à l'éther. De la couche éthérée, lavée et séchée, on chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu obtenu dans l'éther de pétrole, ce qui donne 9,4 g de N-(transisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyl) DL-norleucine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 109-111° C.
Exemple 7:
A une solution refroidie et agitée de 3,4 g de sarcosine, 6 g de carbonate de sodium et 40 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte, alternativement, 3,2 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 8 ml d'eau et 8,7 g de chlorure de transisohexyl-4 cyclohexanecarbonyle. Pendant l'addition, on maintient le pH entre 9 et 12,5. Après l'addition, on maintient à la température ordinaire pendant 3 h, puis on chauffe à 50° C pendant 15 min. Lorsque la réaction est achevée, on ajuste le pH du mélange réactionnel à 2 par addition d'acide chlorhydrique dilué, puis on extrait par l'éther. On lave la couche éthérée et on la sèche, puis on chasse le solvant par distillation. On recristallise le résidu, ainsi obtenu, dans un solvant mixte constitué d'éther et d'héter isopropylique, pour obtenir 9,5 g de N-(transisohexyl-4 cyclohexanecarbonyl)sarcosine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 131-132° C.
Exemple 8:
A une solution de 20 g d'ester éthylique de la glycine, 15 g de triéthylamine et 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, lentement, au bain-marie glacé, 23,4 g de chlorure de cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyle. Après l'addition, on agite pendant 3 h à la température ordinaire. Lorsque la réaction est achevée, on sépare le chlorhydrate de triéthylamine par filtration. On chasse le solvant par distillation du filtrat sous pression réduite, pour obtenir un résidu auquel on ajoute un peu d'eau glacée. On recueille les cristaux bruts, précipités par filtration, et on les sèche. La recristallisation de ces cristaux dans l'acétonitrile fournit 30 g de l'ester éthylique de la N-(cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbo-nyl)glycine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 86-89° C.
Exemple 9:
A une solution agitée de 4,6 g de glycine et 70 ml d'eau, on ajoute 10 g de chlorure de cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyle puis, goutte à goutte, 13 g de triéthylamine à la température ordinaire. Lorsque l'addition est achevée, on agite pendant 1 h, puis on laisse réagir pendant 30 min à 50° C. La réaction terminée, on ajuste le pH du mélange réactionnel à 2 par addition d'HCl dilué, puis on extrait à l'éther. De la couche éthérée, lavée et séchée, on chasse l'éther par distillation. Par recristallisation du résidu ainsi obtenu dans l'éther de pétrole, on obtient 11 g de N-(cisisohexyl-4 méthyl-1 cyclohexanecarbonyl)glycine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 90-93° C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R
Claims (7)
- 633251REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:R1 COR2CHoù R1 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle et R2 un radical hydroxy, alcoxy inférieur en Ct à C6 ou un reste d'amino-acide, avec la restriction que, si R1 représente un atome d'hydrogène, R2 est un reste d'aminoacide.
- 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est —CH3, tandis que —COR2 est un groupe carboxyle — COOH.
- 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est H, tandis que R2 est un reste d'acide aminé, en particulier alanine, cystéine, glycine, acide aspartique, leucine, isoleucine, norvaline, valinenorleucine, glutamine, sarcosine, méthionine, acide amino-butyrique, glutamique ou aminocaproïque, attaché par un atome d'azote au groupe CO de la molécule du composé.
- 4. Médicaments, utiles notamment comme antiallergiques, antiinflammatoires, antiulcéreux, antibactériens, antithrombotiques et stimulants hépatiques, caractérisés en ce qu'ils comprennent un composé selon la revendication 1.
- 5. Procédé pour la préparation des composés de formule I suivant les revendications 1 et 2, dans lesquels R2 est OH et R! est comme défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse acide ou alcaline d'un composé analogue à celui de la revendication 1, dans lequel un groupe cyano-, alkoxycarbonyl- ou carbamoyl-existe à la place du groupement —COR2
- 6. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel R2 est un reste d'aminoacide et Ri est comme défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 5 l'acide correspondant que l'on traite avec un agent halogénant, et l'halogénure d'acide correspondant, obtenu, est mis à réagir avec un acide aminé.
- 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent halogénant est le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore.
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