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CH630881A5 - Verfahren zur herstellung neuer substituierter fluoracylresorcine. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer substituierter fluoracylresorcine. Download PDF

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Publication number
CH630881A5
CH630881A5 CH341281A CH341281A CH630881A5 CH 630881 A5 CH630881 A5 CH 630881A5 CH 341281 A CH341281 A CH 341281A CH 341281 A CH341281 A CH 341281A CH 630881 A5 CH630881 A5 CH 630881A5
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CH
Switzerland
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group
formula
dihydroxy
carbon atoms
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CH341281A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Dr Brickl
Hans Dr Eberhardt
Karl-Richard Dr Appel
Uwe Dr Lechner
Walter Dr Merk
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-30 Stellung neuer substituierter Fluoracylresorcine der Formel I
35
40
(I)
In der obigen Formel I bedeuten
Rj eine perfluorierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutyl-45 gruppe;
R2 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, die 50 Benzoyl-, Salicyloyl- oder Phenylacetylgruppe;
R3 und R5 Alkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, die Nitrogruppe oder die p-Toluol-sulfonylgruppe, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclododecyl-, Methylcyclohexyl-, Dimethylcyclohexyl-, 55 Benzyl- oder Methylthiogruppe, R3 ausserdem die Hy-droxy-, Methoxy-, Methyl- oder Cyangruppe, Rs auch eine Methylgruppe bedeuten, wobei jedoch entweder R3 die Gruppe der Formel Ia
60
65
OR,
(la)
COR.
3
630 881
darstellt und R5 wie oben definiert ist oder R5 die Gruppe der Formel Ib
CO-R
-CH
(Ib ^
bedeutet und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, es kann aber auch einer der beiden Reste R3 und R5 ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeuten, sofern dann der andere dieser Reste R3 und R5 eine Gruppe der Formel Ia respektive Ib darstellt.
Die substituierten Fluoracylresorcine der Formel I werden durch Kondensation von 2 Mol einer Verbindung der Formel II
CO-R,
(II)
in der entweder K den Rest R5 und L ein Wasserstoffatom oder L den Rest R3 und K ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei in den obigen Formeln R1; R2 und R4 wie eingangs definiert sind, mit einem Mol Formaldehyd hergestellt. Die Kondensation erfolgt bei Säurezusatz bereits nach längerem Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen einer Lösung der Reaktionspartner gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die nach dem vorstehend genannten Verfahren gewonnenen Verbindungen der Formel I, in der R2 und/oder R4 Wasserstoffatome sind, lassen sich gewünschtenfalls anschliessend durch Veräthern, z.B. mit Alkylhalogeniden,
oder durch Verestern, z.B. mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, in Verbindungen der Formel I überführen, in der R2 und/oder R4 die übrigen oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind meistens literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Verfahren herstellen, beispielsweise durch Acylie-rung in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators von Verbindungen der Formel III
(III)
z.B. mittels Säurehalogeniden der Formel R2-CO-Hal
5 Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische und/oder Pestizide Eigenschaften besitzen: sie sind insbesondere wirksam gegen Bakterien, Dermatophyten, Hefen, Schimmelpilze und phytopathogene Pilze," sie wirken hemmend auf ver-10 schiedene Schlüsselenzyme des Kohlenhydratstoffwechsels und auf Zellkulturen, verlangsamen damit beschleunigte Zellteilungsvorgänge in und auf der Haut. Sie eignen sich deshalb zur Behandlung von Akne, Kopfschuppen, bakteriellen Hautinfektionen, Mykosen, Psoriasis, Ichthyosis, i5 hyperkeratotischen Hautzuständen zur Bekämpfung boden-und samenbürtiger Pilze im Pflanzenanbau sowie als Herbizide, z.B. selektiv gegen Flughafer. Verschiedene Verbindungen der Formel I sind auch anthelmintisch wirksam.
So wurden zum Beispiel die folgenden bekannten Sub-20 stanzen
2,4-Dihydroxy-trifluoracetophenon = A,
5-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = B,
3-Äthyl-2,4-dihydroxy-trifluoracetophenon = C,
25 2,4-Dimethoxy-trifluoracetophenon = D,
gegenüber den neuen Substanzen Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetyi)-benzol = E,
Methylen-bis-(2,6-dihydroxy-3-äthyl-30 5-trifluoracetyl)-benzol = F,
Methylen-bis-(2,4-dihydroxy-3-methyl-5-trifluoracetyl)-benzol = G,
Methylen-bis-(2,4-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl)-benzol = H,
35
auf ihre Hemmwirkungen gegen Bakterien, auf ihre Hemmwirkungen auf Zellkulturen und ihre Hemmwirkungen auf die Enzymaktivitäten vergleichend getestet.
Die Hemmwirkung auf Bakterien wurde nach dem Rei-40 henverdünnungstest und dem Agardiffusionstest (Loch-Test) geprüft. Als Bakterien wurden eingesetzt: Staphylococ-cus aureus SG 511, Streptococcus Aronson, Streptococcus pyogenes AT CC 86 68.
45
50
Reihenverdünnungstest:
Nährmedien 1. Fleischextraktbouillon: für St. aureus SG 511 Rezept: Pepton 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8 g
Kochsalz 3 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HP04) 2 g ad 1000 ml Aqua dest. (pH 7,2-7,4)
Sterilisation: 15 Min. bei 120 °C im Autoklav
55 2. Glucosebouillon: für Sc. Aronson und Streptococcus pyogenes
Rezept wie bei Fleischextraktbouillon. Nach dem Sterilisieren 1% der Glucose als sterile 50%ige Lösung zusetzen.
60 Einstellung der Keimdichte
Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 h und bei Pilzen 14 Tage. Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer «Eppendorf» (Reagenzglas 0 14 mm, Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension 65 (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3,0 ml l%iger Bariumchloridlösung und 97 ml l%iger Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden die Bakterien 1: 1000 mit Kochsalzlösung weiter verdünnt.
630 881
Vorbereitung der Substanzkonzentration 40 mg der Substanz werden in 10 ml-Messkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1:250 = 4000 |xg/ml). Die weitere Verdünnungsreihe wird mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungsmittel eingestellt und folgende Substanzkonzentrationen hergestellt: 1000; 250; 62,5 ng/ml.
Durchführung des Testes Die Röhrchen werden mit 4,9 ml des entsprechenden flüssigen Nährmediums beschickt. Jedem Röhrchen werden nun 0,1 ml der oben hergestellten Substanzverdünnung zugegeben, so dass die erwähnten Endkonzentrationen vorliegen. Schliesslich wird jedes Röhrchen mit 0,1 ml der eingestellten Keimsuspension beimpft. Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18 bis 20 Stunden bei 37 °C bebrütet. Auswertung
Die Ablesung erfolgt makroskopisch unter Angabe der Grenzkonzentration (= niedrigste noch mikrobiostatisch wirksame Konzentration).
Agardiffusionstest:
Nährmedien 1. Fleischextraktagar: für St. aureus SG 511,
Rezept: Pepton 10 g
Fleischextrakt Oxoid 8 g
Kochsalz 3 g
Sek. Na-Phosphat (Na2HP04) 2 g
Pronagar * 15 g ad 1000 ml Aqua dest. ' (pH 7,2-7,4)
Sterilisation: 15 Min. bei 120 °C im Autoklav
2. Glucoseagar: für Sc. Aronson und St. pyogenes Rezept wie bei Fleischextraktagar. Nach dem Sterilisieren 1% Glucoseagar als sterile 50%ige Lösung zusetzen.
Einstellung der Keimdichte Das Alter der Primärkulturen beträgt bei Bakterien 24 Stunden.
Die Einstellung der Keimsuspension erfolgt am Photometer «Eppendorf» (Reagenzglas 0 14 mm, Filter 546 nm) nach Bariumsulfat-Vergleichssuspension (= Trübung einer Bariumsulfat-Aufschwemmung von 3,0 ml l%iger Bariumchloridlösung und 97 ml l%iger .Schwefelsäure). Nach der Einstellung werden die Bakterien St. aureus SG 511 1:1000
und Sc. pyogenes und Aronson 1 : 100 mit Kochsalzlösung weiter verdünnt.
Vorbereitung der Substanzkonzentrationen 40 mg der Substanz werden in 10-ml-Messkolben eingewogen und mit dem Lösungsmittel bis zur Marke aufgefüllt (entspricht einer Verdünnung von 1: 250 = 4000 Hg/ml).
Die Verdünnungen auf die zu prüfenden Konzentrationen erfolgen mit Aqua dest. oder dem jeweiligen Lösungs-io mittel.
Durchführung des Testes In sterile Petrischalen von 8 cm Durchmesser werden 19 ml Nährmedium ausgegossen und vorgetrocknet. Anschlies-15 send werden die Agarplatten mit 4 ml Saatagar beschickt. 100 ml Saatagar enthalten 1,25 ml Keimsuspension, eine Agarplatte enthält somit 0,05 ml Keimsuspension. Nach Erstarren des Agars werden 5 Löcher von 5 mm Durchmesser in die Platten gestanzt und mit 0,05 ml der entsprechend 20 konzentrierter Substanzlösung gefüllt. Eine Lösungsmittelkontrolle ist immer mitzuführen.
Bebrütung
Bakterien werden 18 bis 20 Stunden bei 37 °C bebrütet.
25
Auswertung
Gemessen wird der Durchmesser des Hemmhofes in mm (abzüglich des Lochdurchmessers). Wenn statt einer wachstumsfreien Zone nur deutlich vermindertes Wachstum zu 30 verzeichnen ist, werden diese Werte in Klammern gesetzt.
Reihenverdünnungstest bei Corynebacterium acnes Nährmedium:
Thioglykolat-Bouillon, jeweils 5 ml pro Röhrchen.
35
Keimdichte:
Keimsuspension in 0,9%iger Kochsalzlösung, eingestellt am Photometer «Eppendorf» anhand einer Bariumsulfat-Vergleichssuspension bei Corynebacterium acnes in einer 40 Verdünnung von 1: 100. Von den Suspensionen wurden jeweils 0,1 ml pro Probierröhrchen verwendet. Für die Substanzen diente Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel.
Die Suspension mit Corynebacterien acnes wurde 48 Stunden bei 37 °C bebrütet. Die Ablesung erfolgte durch 45 makroskopische Beurteilung des Keimwachstums und Registrierung der Grenzkonzentrationen.
Die bei diesen Vergleichsversuchen gefundenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 1 enthalten:
Tabelle 1
Wirkung auf grampositive Bakterien und Corynebacterium acnes: MHK Werte in ng/ml
Substanz
Staphylococcus aureus
Streptococcus Aronson
Streptococcus pyogenes
Corynebacterium
SG511
acnes
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
L.T.
R.V.T.
R.V.T.
A
1000
80
1000
80
ng ng
80
B
250
20
250
20
250
20
20
C
62,5
5
62,5
5
62,5
1,25
1,25
D
>4000
>80
>4000
>80
>4000
>80
>80
E
<15,6
0,08.
<15,6
1,25
<15,7
0,001
0,02
F
<15,6
0,08
<15,6
0,31
<15,6
0,005
0,005
G
<15,6
1,25
<15,6
1,25
<15,6
1,25
0,31
ng = nicht geprüft, MHK = minimale Hemmkonzentration, L.T. = Lochtest, R.V.T. = Reihenverdünnungstest.
Messung der Hemmung der Glucose-
6-phosphatdehydrogenase Beobachtet wird das Gleichgewicht:
Glucose-6-phosphat + NADP+Gluconsäure-6-phosphat + NADPH + H +
(NADP = Nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat, G6P-DH = Gluconsäure-6-phosphat-dehydrogenase).
Die Bildungsgeschwindigkeit von NADPH ist ein Mass für die Enzymaktivität; sie kann anhand der Extinktionszunahme bei 340, 334 oder 366 nm pro Zeiteinheit verfolgt werden.
Methodik:
0,025 ml Glucose-6-phosphat-dehydrogenase (Fa. Boeh-ringer Mannheim) werden mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt (Lösung I). 100 mg Nikotinamid-adenin-dinukleotidphosphat werden in 13 ml dest. Wasser gelöst (Lösung II). 47,2 mg Glucose-6-phosphat löst man in weiteren 10 ml dest. Wasser (Lösung III). Nebenher wird eine Pufferlösung (Lösung IV) wie folgt bereitet:
0,28 g Triäthanolamin-hydrochlorid und 1,461 g Äthylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz werden in 1 Liter dest. Wasser gelöst und mit Natronlauge auf pH 7,6 eingestellt. Die zu untersuchende Substanz wird in Dimethyl-formamid oder Äthanol gelöst (Lösung V). Geprüfte Konzentrationen: 50; 25; 12,5; 6,25; 3,125; 1,56 und 0,78 |xg/ml.
Bestimmung der Soforthemmung: 0,1 ml Lösung 1,0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden vermischt und 5 Minuten auf 25 °C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch bestimmt.
Bestimmung der Inkubationshemmung: 0,1 ml Lösung 1,0,1 ml Lösung II, 2,67 ml Lösung IV und 0,03 ml Lösung V werden vermischt und 60 Minuten bei 37 °C gehalten. Dann wird 0,1 ml Lösung III zugegeben, durchmischt und die Extinktionsänderung bei 366 nm über 3 Minuten spektralphotometrisch gemessen.
Die Hemmwerte werden aus den Mittelwerten dreier Messungen (als Extinktionsänderung pro Minute) im Vergleich zu Kontrollen, bei denen als Inhitiborlösung das reine Lösungsmittel zugesetzt wird, berechnet. Dann wird aus den Hemmwerten für die unterschiedlichen Konzentrationen die ED50 nach der Methode von Reed und Muench berechnet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die so bestimmten Werte:
Tabelle 2 G6PDH-Hemmung
Substanz
ED5o [ng/ml]
Inkubations
Soforthemmung hemmung
A
>50
33
B
34,5
30
C
37,5
20
D
>50
>50
H 0,58 0,13
Messung der Hemmung von Zellkulturen: Methodik:
HeLa-Zellkultur wird abtrypsiniert und in frischem Medium auf eine Zellzahl von 150 000 Zellen/ml eingestellt. Die
630 881
Substanz wird stets in der gleichen Menge Dimethylsulfoxid angelöst und dann mit Wachstumsmedium weiter verdünnt. In Mikrotiterplatten werden je 0,1 ml der Substanzverdünnungen pro Vertiefung eingefüllt und dann 0,2 ml Zellsuspension dazugegeben (pro Verdünnung 4 Vertiefungen). Es werden mehrere Wachstumskontrollen, die statt 0,1 ml Substanzverdünnung 0,1 ml Wachstumsmedium enthalten, angesetzt. Nach sorgfältigem Durchmischen werden die Kulturen 3 Tage bei 37 °C unter 5% C02-Begasung bebrütet. Die Ablesung erfolgt im Vergleich zur dicht gewachsenen Wachstumskontrolle. Die Ableseergebnisse werden als Prozentsatz von Wachstumsäusfall und Degenerationserscheinungen im Vergleich zur Wachstumskontrolle angegeben. Daraus wird die Grenzkonzentration ermittelt und die ED50 nach Reed und Muench errechnet. Die Angaben beziehen sich auf jig Substanz pro ml Gesamtmedium.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten:
Tabelle 3
Substanz
Grenzkonzentration
ED50
Hg/ml
Hg/ml
A
3,13
12,5
B
6,25
9,75
D
25
90,1
G <0,78 3,8
Die genannten Verbindungen sind chemisch stabil, zeigen hohe Lipophilie (Verteilungs-Koeffizient n-Octanol/ Wasser > 1000) und lassen sich gut in Salben, Crèmes, Tinkturen, Sprays, Puder usw., die für topische Anwendung geeignet sind, einarbeiten.
Von besonderem Vorteil sind die gute Hautverträglichkeit (eine Crème, die 10% Verbindung E enthielt, wurde über 24 Stunden unter Okklusion reizlos vertragen) und geringe Toxizität:
Die akute Toxizität wurde an der Maus ermittelt. Bestimmt wurde die LD50, d.h. die Dosis, nach deren Verabreichung innerhalb von 14 Tagen 50% der Tiere verstarben. Verbindung E p.os. >4000 mg/kg s.c. > 2000 mg/kg i.p. 400 mg/kg
Im allgemeinen pharmakologischen Screening, das auf eine Beeinflussung wesentlicher Körperfunktionen, wie beispielsweise Herz/Kreislauf oder Zentralnervensystem, schliessen lässt, zeigten sich keine nennenswerten Wirkungen. Systemische Nebenwirkungen sind deshalb bei lokaler Anwendung nicht zu erwarten.
Wegen der hohen Lipophilie bei gleichzeitiger Anwesenheit polarer Gruppen penetrieren die Verbindungen gut in die Haut, werden aber, wie durch Untersuchung der Ausscheidung gezeigt werden konnte, nur zum geringen Teil resorbiert.
Bei Untersuchung auf Hautverträglichkeit und Sensibilisierung, die an Meerschweinchen durchgeführt werden, zeigte sich, dass die schwach sensibilisierenden Eigenschaften mancher Resorcine durch die Einführung der Trifluoracetyl-Gruppe verschwindet. Da Resorcine, wie z.B. Hexylresorcin, beim Menschen in manchen Fällen Allergien hervorrufen, ist dies ein wesentlicher Vorteil.
Eine wirkungsvolle Therapie der Akne ist derzeit nur systemisch mit starken Antibiotika (Tetracycline, Erythromycin), lokal mit Schälmitteln, wie Vitamin-A-Säure und Ben-zoylperoxyd, möglich. Die Anwendung von Antibiotika bei einer keinesfalls lebensbedrohenden Krankheit ist wegen der
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
630881
6
Resistenzbildung prinzipiell problematisch, bei Anwendung von Schälmitteln ist stets mit erheblicher Hautreizung zu rechnen.
Bei der Akne-Therapie mit Antibiotika werden die bei der Akne wichtigen gram-positiven Bakterien, vor allem Corynebacterium acnes, vermindert, was eine Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren, die durch diese Bakterien aus Triglyceriden abgespalten werden, im Sebum zur Folge hat.
Wie Tabelle 1 zeigt, sind die oben genannten Verbindungen stark gegen Corynebacterium acnes wirksam. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass nach lokaler Anwendung eine erhebliche Reduktion des Gehaltes an freien Fettsäuren möglich ist. Es ist deshalb eine lokale Therapie, die in ihrer Wirkung der oralen Therapie mit Antibiotika vergleichbar ist, möglich.
Aus Tabellen 2 und 3 ist ersichtlich, dass diese und andere Verbindungen beschleunigt ablaufende Zellteilungsvorgänge verlangsamen können. Mit Verbindungen, die in den Tabellen 2 und 3 gute Wirksamkeit zeigen, ist deshalb eine Therapie der Kopfschuppen möglich.
Eine wirkungsvolle Therapie der Psoriasis ist derzeit topisch nur mit Dithranol, Teerpräparaten und hochwirksamen Corticoiden, systemisch mit Antimetaboliten, wie Methothrexat, Corticosteroiden und Cytostatika, möglich. Ausserdem werden noch die physikalische Behandlung mit UV-Licht, Röntgen-Bestrahlung und die kombinierte Anwendung von Psoralenen (systemisch oder lokal) und UV-Licht angewendet. Alle diese Behandlungsmethoden sind entweder umständlich oder von erheblichen Nebenwirkungen begleitet. Eine einfache wirkungsvolle lokale Therapie ist deshalb von besonderem Vorteil Die Tabellen 2 und 3 zeigen, dass einige der oben genannten Verbindungen zur Pso-riasis-Therapie eingesetzt werden können.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern.
Beispiel 1
Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-äthyl-ben-
zol
2,4 g 2,4-Dihydroxy-5-äthyl-trifluoracetophenon werden zusammen mit 2 g Paraformaldehyd 1 Stunde auf 140 °C erhitzt, anschliessend wird aus Heptan umkristallisiert. F. 170 °C, Ausbeute: 2,3 g (92% der Theorie).
In analoger Weise wurden hergestellt: Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-methyl-ben-zol aus 2,4-Dihydroxy-5-methyl-trifluoracetophenon F. 234°, Ausbeute: 92% Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-n-propyl-ben-zol aus 2,4-Dihydroxy-5-n-propyl-trifluoracetophenon F. 153 °C, Ausbeute: 90% Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-n-butyl-ben-zol aus 2,4-Dihydroxy-5-n-butyl-trifluoracetophenon F. 145 °C, Ausbeute: 91% Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-n-pentyl-ben-zol aus 2,4-Dihydroxy-5-n-pentyl-trifluoracetophenon F. 131 °C, Ausbeute: 90%
Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-n-hexyl-ben-zol aus2,4-Dihydroxy-5-n-hexyl-trifluoracetophenon F. 120 °C, Ausbeute: 93% s Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-n-dodecyl-benzol aus 2,4-Dihydroxy-5-n-dodecyl-trifluoracetophenon F. 110 °C, Ausbeute: 85% Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-isopropyl-lo benzol aus 2,4-Dihydroxy-5-isopropyl-trifluoracetophenon F. 140 °C, Ausbeute: 89% der Theorie Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-benzyl-benzol aus 2,4-Dihydroxy-5-benzyl-trifluoracetophenon 15 F. 183 °C, Ausbeute: 90% der Theorie Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-cyclohexyl-benzol aus 2,4-Dihydroxy-5-cyclohexyl-trifluoracetophenon F. 206 °C, Ausbeute: 85% der Theorie 2o Methylen-bis-2,4-dihydroxy-3-isopropyl-5-trifluoracetyl-benzol aus 2,4-Dihydroxy-3-isopropyltrifluoracetophenon F. 123 °C, Ausbeute: 90%
25 Beispiel 2
Methylen-bis-2,4-dihydroxy-3-methyl-5-trifluoracetyl-ben-zol
2,2 g 2,4-Dihydroxy-3-methyl-trifluoracetophenon werden mit 2 g Paraformaldehyd in 10 ml Methanol gelöst; dazu 30 gibt man unter Rühren und Eiskühlung 7 ml konzentrierte Schwefelsäure und lässt 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, fügt Wasser zu, filtriert ab und kristallisiert aus Methanol/Wasser = 1:1 um.
F. 195 °C, Ausbeute: 1,9 g (87% der Theorie)
35
Analog wurde
Methylen-bis-2,6-dihydroxy-3-trifluoracetyl-5-chlorbenzol aus 2,4-Dihydroxy-5-chlorresorcin, F. 205 °C, in einer Ausbeute von 87% hergestellt.
40 Die Verbindungen der Formel I lassen sich in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Als solche kommen beispielsweise Schaumaerosole, Puder-Sprays, Puder, Rachensprays, Shampoos, Crèmes, Salben, Tinkturen, Pasten oder Gelee in Betracht. Die Dosierung der 45 Wirkstoffe liegt zwischen 0,05 und 1 %, vorzugsweise 0,1 bis 0,8 Gew.-%.
Für den Einsatz im Pflanzenschutz werden die erfin-dungsgemäss hergestellten Verbindungen zu üblichen Formulierungen verarbeitet, insbesondere zu Lösungs- oder so Emulsionskonzentraten, Stäubemitteln, Granulaten, Spritzpulvern, Beizpulvern und Beizlösungen. Der Wirkstoffgehalt in den Spritzbrühen und Stäubemitteln beträgt zwischen 0,01 und etwa 3 Gew.-%. Höhere Wirkstoffkonzentrationen weisen die Beizlösungen (etwa 10 bis 50 Gew.-%) und Beiz-55 pulver (etwa bis 90 Gew.-%) sowie die Konzentrate (bis etwa 95 Gew.-%) auf.
Die Beizmittel werden aufgesprüht (Beizlösung) oder mit dem Saatgut vermischt. Sie dienen zur Bekämpfung vor allem der Pilzgattungen Tiletia, Helmintosporium, Ustilago 6o und Fusarium. Die anderen Verbindungen der Formel I können entsprechend angewendet werden.

Claims (4)

  1. 630881
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluoracylresorcine der Formel I, in der R2 und/ oder R4 Wasserstoff bedeuten, entsprechend veräthert. 20
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Fluoracylresorcine der Formel I, in der R2 und/ oder R4 Wasserstoff bedeuten, entsprechend verestert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Fluor-acylresorcine der Formel I
    CO-FL
    -CH.
    (la)
    darstellt und R5 wie oben definiert ist oder R5 die Gruppe der Formel Ib
    CO-R
    -CH
    (Ib)
    bedeutet und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, es kann aber auch einer der beiden Reste R3 und R5 ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeuten, sofern dann der andere dieser Reste R3 und R5 eine Gruppe der Formel Ia respektive Ib darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 Mol einer Verbindung der Formel II
    (II),
    (I),
    worin
    Rj eine perfluorierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die 2,2,3,3-Tetrafluorcyclobutylgruppe;
    R2 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, die Benzoyl-, Salicyloyl- oder Phenylacetylgruppe;
    R3 und R5 Alkylgruppen mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, die Nitrogruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-heptyl-, Cyclododecyl-, Methylcyclohexyl-, Dimethylcyclo-hexyl-, Benzyl- oder Methylthiogruppe, R3 ausserdem die Hydroxy-, Methoxy-, Methyl- oder Cyangruppe, R5 auch eine Methylgruppe bedeuten, wobei jedoch entweder R3 die Gruppe der Formel Ia
    10 in der entweder K den Rest R5 und L ein Wasserstoffatom oder L den Rest R3 und K ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei in den obigen Formeln Rx, R2 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Mol Formaldehyd entweder in Gegenwart einer Säure bei Zimmertemperatur oder 15 ohne Säurezugabe bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein inertes Lösungsmittel verwendet.
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