CH637145A5 - Process for the preparation of bufadienolide ethers and bufatrienolide ethers - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Bufadienolid- und Bufa-trienolidäthern der Formel I

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OCIUR

worin X eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 4 und 5 oder eine Epoxydgruppe darstellt, R' eine Methyl-, Formyl-oder Methylolgruppe ist und R Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 16 C-Atomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, einen Äthinylrest, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 2 bis 11 C-Atomen, einen Methoxymethyl- oder Methoxyäthyl-rest, einen cycloaliphatischen Rest, wobei die an R hängende CH2-Gruppe mit R einen Ring mit 6 bis 12 C-Atomen bildet, einen aromatischen oder araliphatischen Rest, einen Dialkyl-aminoalkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen in der Alkylenkette, wobei das Stickstoffatom zwei gerade oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen trägt, wobei jeweils die geraden oder verzweigten aliphatischen Ketten durch stickstoff- oder sauerstoffhaltige Heterocyclen oder durch Halogen substituiert sein können, bedeutet, mit Ausnahme der Verbindungen, worin R' Methyl oder Formyl, X eine Doppelbindung und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, wobei man ein Bufadienolid- oder Bufatrienolidglycosid der Formel II

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worin X und R' die obigè Bedeutung haben, mit einem Diazo-alkan der Formel III

R-CH-N2 (IE),

worin R die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator ein Gemisch von Titantetrachlorid und Borsäure oder von Titansäureester und Titantetrachlorid oder Titansäureester allein in absolutem Dioxan eingesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Titansäureester Äthyltitanat, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Cresyl-, 2-Äthylhexyltitanat oder Diisopropoxy-bis-(2,4-pentandionato)-titan(IV) eingesetzt wird.

In der CH-PS 615 200 ist ein Verfahren zur Herstellung von Bufadienolid- und Bufatrienolidäthern der Formel I

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worin X eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 4 und 5 oder eine Epoxydgruppe darstellt, R' eine Methyl-, Formyl-oder Methylolgruppe ist und R Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 16 C-Atomen, einen geraden oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, einen Äthinylrest eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 2 bis 11 C-Atomen, einen Methoxymethyl- oder Methoxyäthylrest, einen cycloaliphatischen Rest, wobei die an R hängende CH2-Gruppe mit R einen Ring mit 6 bis 12 C-Atomen bildet, einen aromatischen oder araliphatischen Rest, wie z.B. einen Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenyläthyl- oder 3-Phenylpropylrest, einen Dialkylaminoalkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen in der Alkylkette, wobei das Stickstoffatom zwei gerade oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen trägt, wobei jeweils die geraden oder verzweigten aliphatischen Ketten durch stickstoff- oder sauerstoffhaltige Heterocyclen, wie z.B. Pyridin-, Piperazin-, Pyrrolidin-, Furyl-, Tetrahydrofuryl- oder Morpholinogruppen oder durch Halogen, wie Chlor oder Brom, substituiert sein können, bedeutet, mit Ausnahme der Verbindungen, worin R' Methyl oder Formyl, X eine Doppelbindung und R Wasserstoff oder

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Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen bedeuten, beschrieben und beansprucht, welches darin besteht, dass man ein Bufadienolid- bzw. Bufatrienolidglycosid der Formel II

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in folgender Reihenfolge ab: Titantetrachlorid, Borsäure, Titantetrachlorid und Borsäure.

Die Verbindungen der Formel I finden Verwendung in der Therapie von Herzerkrankungen, wobei sie sich durch eine gute 5 orale Resorption sowie durch eine hohe enterale Wirksamkeit und eine hohe Abklingquote auszeichnen. Ausserdem besitzen sie den Vorteil, keine Nebenwirkungen zu haben.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

(II),

worin X und R' die obige Bedeutung haben, mit einem Diazoal-kyn der Formel III 30

R-CH-N,

(HI),

worin R die obige Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines schwach sauren Katalysators umsetzt. 35 Die durch den Disclaimer ausgeschlossenen Verbindungen sind Gegenstand der AT-PS 299 456.

Als schwach saure Katalysatoren werden genannt: Eisen (Ill)-chlorid in Äther, Bortrifluoriddiätherat, Borsäureester, Aluminiumchlorid, Aluminiumisopropylat, p-Toluolsulfonsäu- 40 re, Polyphosphorsäure in Äther, Arsentrioxyd, Titantetrachlorid, Molybdän(VI)oxychlorid, Zinndichlorid, Zinntetrachlorid, Zinnsulfat, Kupfer(II)chlorid, vorzugsweise aber Borsäure oder m-Borsäure.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man die 45 Ausbeute am 3'-Alkyläther wesentlich verbessern kann, wenn man als Katalysator ein Gemisch von Titantetrachlorid und Borsäure oder von Titansäureester und Titantetrachlorid oder Titansäureester allein in absolutem Dioxan verwendet. Als Titansäureester kommen in Frage: Äthyltitanat, n-Propyl-, Iso- 50 propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Cresyl-, 2-Äthylhexyltitanat und Diisopropoxy-bis-(2,4-pentandionato)titan(IV) (=Titanace-tylacetonat).

Der Vorteil dieser Katalysatoren liegt darin, dass die Alky-lierung in der 3 '-Stellung der Rhamnose selektiver erfolgt und 55 im Gegensatz zur Borsäure weniger unpolare Produkte (Dime-thyläther) entstehen.

Die Reaktion wird in einem inerten, zweckmässig absolutem Lösungsmittel, vorzugsweise in absolutem Dioxan durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt langsamer als mit Borsäure allein, dafür 60 selektiver und quantitativer.

Es wurde ausserdem festgestellt, dass man mit derselben Konzentration an Titantetrachlorid allein als Katalysator oder mit derselben Konzentration an Titanester allein nicht denselben Effekt erzielt als mit der Mischung beider. Auch das Ge- 65 misch von Titantetrachlorid und Borsäure wirkt selektiver in bezug auf die Alkylierung mit Diazoalkanen als Titantetrachlorid oder Borsäure allein. Die Reaktionsgeschwindigkeit nimmt

Beispiel 1

2 g 3ß-0-(a-L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bu-fa-20,22-dienolid werden in 100 ml absolutem Dioxan gelöst 15 und mit 16 ml einer Lösung von Diazomethan in Äther (0,5 mM/ml) versetzt. Zuletzt fügt man 4 ml einer Katalysatorlösung von 0,lmM Borsäure und 0,005 mM Titantetrachlorid/ ml in absolutem Dioxan hinzu. Man lässt die Lösung 4 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, entfärbt den Überschuss 20 an Diazomethan mit wenigen Tropfen Eisessig, dampft darauf vorsichtig im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Lösung wird nun einmal mit einer 2%igen Na-triumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser durchgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und 25 im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol-Wasser mehrmals um und erhält 95 bis 98% reines 3ß-0-(a, L-3 '-Methylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 220 bis 232 °C.

Die Katalysatorlösung wird folgendermassen hergestellt: Es werden in einem 100 ml-Messkolben 0,62 g (10 mM) Borsäure in etwa 50 bis 60 ml abs. Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 10 ml einer Lösung von Titantetrachlorid in abs. Dioxan (0,05 mM/ml; d.i. 0,55 ml Titantetrachlorid/100 ml abs. Dioxan) zu und füllt bis zur Marke mit abs. Dioxan auf. Die Lösung enthält 0,1 mM Borsäure und 0,005 mM Titantetrachlorid/ml. Die anfangs gelb gefärbte Lösung wird nach einiger Zeit farblos. Die Lösung ist mehrere Tage bei Raumtemperatur haltbar.

Beispiel 2

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid werden in 80 ml abs. Dioxan gelöst und mit 10 ml einer Lösung von 2-Äthyldiazohexan (0,8 mM/ml) in Äther versetzt. Zu der Lösung gibt man noch 4 ml eines Katalysatorgemisches von 0,05 mM n-Propyltitanat und 0,005 mM Titantetrachlorid/ml in Dioxan. Man lässt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und arbeitet die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf. Man erhält durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 90% reines 3ß-0-[a,L-3'-(2"-Äthylhexyl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 235 bis 241 °C.

Die Katalysatorlösung wird hergestellt, indem man 0,35 ml n-Propyltitanat in einem 25 ml-Messkolben in ca. der Hälfte des Volumens in abs. Dioxan löst und dann mit 2,5 ml einer Titantetrachloridlösung in Dioxan (0,05 mM/ml, siehe Beispiel 1) versetzt und auf 25 ml ergänzt.

Beispiel 3

1 g 3ß-0-[a,L-Rhamnosido]-14-hydroxy-4,5-epoxy-bu-fa-20,22-dienolid werden in 50 ml abs. Dioxan gelöst und mit 20 ml Äthinyldiazomethan (0,2 mM/ml) versetzt. Zu der Lösung fügt man 2 ml einer Lösung von n-Butyltitanat in Dioxan (0,05 mM/ml; 0,85 ml n-Butyltitanat in 50 ml abs. Dioxan) zu und lässt 4 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man arbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf und erhält nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 1 g (93%) reines 3ß-0-(a,L-3'-Propargylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 228 bis 237 °C.

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Beispiel 4 Die Katalysatorlösung wird hergestellt, indem man 0,1 g

3 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy~4,5-epoxy-bu- Cresyltitanat in einem 25 ml-Messkolben in etwas abs. Dioxan fa-20,22-dienolid werden in 160 ml abs. Dioxan gelöst und mit löst und 2,5 ml einer 0,05 M/ml Titantetrachloridlösung in Di-50 ml einer ätherischen Diazoäthanlösung (0,6 mM/ml) ver- oxan zusetzt und bis zur Marke mit Dioxan auffüllt.

setzt. Man fügt 1 ml einer Äthyltitanat-Titantetrachloridlösung 5

in abs. Dioxan (0,05 mM Äthyltitanat und 0,005 mM Titante- Beispiel 8

trachlorid/ml) hinzu und lässt 4 bis 6 Stunden bei Raumtem- 2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-

peratur stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrie- trienolid werden in 50 ml abs. Dioxan gelöst und mit einer Löben, erhält man nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser sung von 20 ml 3-Dimethylaminodioazopropan (0,4 mM/ml) in 3,5 g (93 %) reines 3ß-0-(a,L-3 '-Äthylrhamnosido)-14- 10 Äther versetzt. Zu der Lösung gibt man 4 ml einer Lösung von hydroxy-4,5-epoxy-20,22-bufa-dienolid, Fp. 136 bis 143 °C. 2-Äthylhexyltitanat und Titantetrachlorid (0,05 mM 2-Äthyl-

hexyltitanat und 0,005 mM Titantetrachlorid in abs. Dioxan Beispiel 5 hinzu. Nach 17stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bu- Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält fa-20,22-dienolid werden in 50 ml abs. Dioxan gelöst und mit 15 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 2,1g (94 %) 13 ml einer Lösung von Diazopropan (0,4 mM/ml) in Äther reines 3ß-0-[a,L-3'-(3"-Dimethylaminopropyl)-rhamnosi-versetzt. Dann fügt man 4 ml einer Lösung von i-Propyltitanat do]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 135 bis 146 °C. (0,05 mM/ml) in Titantetrachlorid (0,005 mM/ml) in Dioxan Die Katalysatorlösung wird hergestellt, indem man in einem hinzu. Man lässt die Lösung 3 bis 4 Stunden bei Raumtempera- 25 ml-Messkolben 0,78 ml 2-Äthylhexyltitanat in etwas abs. tur stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, 20 Dioxan löst und 2,5 ml einer 0,05 mM/ml Titantetrachloridlö-erhält man nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser 2,1 g sung (siehe Beispiel 1) in Dioxan hinzufügt und bis zur Marke (96 %) reines 3ß-0-(a,L-3 '-Propylrhamnosido)-14-hydroxy- mit abs. Dioxan auffüllt.

4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 230 bis 235 °C.

Die Katalysatorlösung wird hergestellt, indem man 0,35 ml i-Propyltitanat in einem 25 ml-Messkolben in etwas abs. Dioxan 25 Beispiel 9

löst und 2,5 ml einer Titantetrachloridlösung (0,05 mM/ml, sie- 2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-he Beispiel 1) in abs. Dioxan hinzufügt und bis zur Marke mit trienolid werden in 50 ml abs. Dioxan gelöst und mit 20 ml abs. Dioxan auffüllt. einer Lösung von 2-Phenyldiazoäthan (0,4 mM/ml) in Äther versetzt. Dann gibt man 4 ml eines Gemisches von Äthyltitanat Beispiel 6 30 (0,05 mM/ml) und Titantetrachlorid (0,005 mM/ml) in abs.

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bu- Dioxan hinzu und lässt die Lösung 16 Stunden bei Raumtempe-fa-20,22-dienolid werden in 50 ml abs. Dioxan gelöst und mit ratur stehen. Nach Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, 63 ml einer Lösung von 3-Methoxydiazopropan (0,8 mM/ml) in erhält man nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester Äther versetzt. Zu der Lösung setzt man 4 ml einer Katalysator- 2,2 g (94%) reines 3ß-0-[a,L-3'-(2"-Phenyläthyl)-rhamno-lösung von i-Butyltitanat (0,05 mM/ml) und Titantetrachlorid 35 sido]-14-hydroxy-bufa-4,20,22-trienolid, Fp. 180 bis 195 °C. (0,005 mM/ml) in Dioxan hinzu. Nach 12stündigem Stehen bei Die Katalysatorlösung wird hergestellt, indem man 0,28 ml Raumtemperatur wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgear- Äthyltitanat in einem 25 ml-Messkolben in etwas abs. Dioxan beitet und man erhält nach Umkristallisieren aus Äthanol-Was- löst und 2,5 ml einer 0,05 mM/ml Titantetrachloridlösung in ser 2,16 g (95 %) reines 3ß-0-(a,L-3'-Methoxypropylrham- Dioxan hinzufügt und bis zur Marke mit abs. Dioxan auffüllt. nosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bufa-20,22-dienolid, Fp. 225 40 bis 240 °C.

Die Katalysatorlösung wird hergestellt, indem man 0,43 ml i-Butyltitanat in einem 25 ml-Messkolben in etwas abs. Dioxan Beispiel 10

löst und 2,5 ml einer Titantetrachloridlösung (0,05 mM/ml, wie 2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-bufa-4,20,22-in Beispiel 1) hinzugibt und mit Dioxan bis zur Marke auffüllt. 45 trienolid werden in 50 ml abs. Dioxan gelöst und mit 25 ml einer Lösung von Diazopropin (0,3 mM/ml) in Äther versetzt Beispiel 7 und hierauf 4 ml einer Mischung von Titanacetylacetonat

2 g 3ß-0-(a,L-Rhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bu- (0,4%) und Titantetrachlorid (0,005 mM/ml) in Dioxan zuge-fa-20,22-dienolid werden in 50 ml abs. Dioxan gelöst und mit setzt. Nach 14stündigem Stehen bei Raumtemperatur und Auf-25 ml einer Lösung von 2-Methoxydiazoäthan (0,3 mM/ml) in so arbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkri-Äther versetzt. Zu der Lösung fügt man 4 ml eines Gemisches stallisieren aus Essigsäureäthylester 2,1 g (93 %) reines 3ß-0-von Cresyltitanat und Titantetrachlorid (0,4% Cresyltitanat und [a,L-3'-(Propin-3"-yl)-rhamnosido]-14-hydroxy-bufa-0,005 ml Titantetrachlorid/ml) in Dioxan hinzu. Die Lösung 4,20,22-trienolid, Fp. 170 bis 175 °C.

lässt man 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Aufar- Die Katalysatorlösung wird hergestellt, indem man in einem beiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man nach Umkri- ss 25 ml-Messkolben 0,1 ml Titanacetylacetonat in abs. Dioxan stallisieren aus Methanol-Wasser 2,15 g (95 %) reines 3ß-0- löst und 2,5 ml einer 0,05 mM/ml Titantetrachloridlösung in (a,L-3'-Methoxyäthylrhamnosido)-14-hydroxy-4,5-epoxy-bu- abs. Dioxan (siehe Beispiel 1) hinzufügt und bis zur Marke mit fa-20,22-dienolid, Fp. 215 bis 221 °C. abs. Dioxan auffüllt.

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