CH622807A5

CH622807A5 -

Info

Publication number: CH622807A5
Application number: CH733674A
Authority: CH
Inventors: Chem Kalman Dr Ing Harsanyi; Kalman Takacs; Pal Kiss; Laszlo Dr Szekeres; Gyula Dr Papp; Eva Benedek
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1973-05-30
Filing date: 1974-05-29
Publication date: 1981-04-30
Also published as: JPS591714B2; NL176944B; DD119595A5; FI57262C; NO150281B; NL7407280A; DK151028B; FI164474A; ES426773A1; ATA433674A; CH620220A5; JPS5047999A; AR213611A1; HU170680B; FR2241309B1; US3979397A; SE7407049L; EG11439A; JPS57145885A; NO741939A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 1,3-Thia-50 zoloisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel The invention relates to the production of new 1,3-thia-50 zoloisoquinoline derivatives of the general formula

(I) (I)

jf A jf A

II II

worin wherein

R1 und R2 Hydroxy oder Alkoxy, R1 and R2 hydroxy or alkoxy,

R3 Wasserstoff, Alkyl, Nitro, Phenyl, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy oder Carboxamido bedeutet, und ft5 Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =N-R4 bedeutet, wobei R4 Wasserstoff, Acyl, durch Halogen substituiertes Phenyl oder durch Hydroxy substituiertes Alkyl darstellt, und von deren Salzen. R3 denotes hydrogen, alkyl, nitro, phenyl, cyano, carboxyl, carbalkoxy or carboxamido, and ft5 Y denotes oxygen, sulfur or a group = N-R4, where R4 represents hydrogen, acyl, phenyl substituted by halogen or alkyl substituted by hydroxy, and their salts.

622 807 622 807

Wie aus der allgemeinen Formel (I) ersichtlich, weisen die neuen Verbindungen zwei kondensierte Heterocyclen auf, nämlich einen an den Isochinolinring kondensierten 1,3-ThiazoIring. Diese Verbindungen werden im folgenden kurz als 1,3-Thiazo-loisochinoline bezeichnet. Der Oxidationsgrad des in Stellung 3 befindlichen Kohlenstoffatoms beträgt +4, d.h. man kann eine solche Verbindung als C3-KohIensäurederivat ansehen. As can be seen from the general formula (I), the new compounds have two fused heterocycles, namely a 1,3-thiazole ring fused to the isoquinoline ring. These compounds are referred to below as 1,3-thiazo-loisoquinolines. The degree of oxidation of the carbon atom in position 3 is +4, i.e. such a compound can be regarded as a C3-carbonic acid derivative.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in erster Linie als Arzneimittel oder Zwischenprodukte bei der Arzneimittelherstellung verwendet werden. Hervorzuheben ist die günstige Wirkung der Repräsentanten dieser Verbindungsgruppe auf die Herzmuskulatur, den kleinen Kreislauf und den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels. Die Toxizität der Verbindungen ist gering. Einige Vertre-* ter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsgruppe kommen also als Herzheilmittel in Betracht. Andere der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wiederum können als atmungsanaleptische Substanzen verwendet werden. The compounds of the general formula (I) obtainable according to the invention can be used primarily as medicaments or intermediates in the manufacture of medicaments. The positive effects of the representatives of this group of compounds on the heart muscles, the small circulation and the oxygen consumption of the heart muscles should be emphasized. The toxicity of the compounds is low. Some representatives of the connecting group that can be produced according to the invention are therefore suitable as cardiac remedies. Other compounds that can be produced according to the invention can in turn be used as respiratory analeptic substances.

Das Verfahren nach Anspruch 1 ist dadurch gekennzeich-i" net, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel The method according to claim 1 is characterized in that a compound of the general formula

R R

2^r. 2 ^ r.

(Ii) (Ii)

R -CII-U R -CII-U

worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben und U für eine SH-Gruppe oder deren Anion oder für Halogen steht, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel wherein R1, R2 and R3 have the above meaning and U represents an SH group or its anion or halogen, with a carbonic acid derivative of the general formula

Z = ^C-X (III) Z = ^ C-X (III)

worin wherein

X Halogen, SK oder OK, X halogen, SK or OK,

Z Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und Z oxygen, sulfur or nitrogen and

V Halogen, Niederalkoxy oder für den Fall, dass Z Stickstoff bedeutet, eine zusätzliche Bindung zwischen C und Z darstellen, umsetzt, mit der Massgabe, dass X nicht Halogen oder OK ist, wenn U für Halogen steht, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 und/oder R2 Alkoxy bedeuten, diese Gruppe(n) in eine Hydroxylgruppe umwandelt oder für den Fall, dass R1 und/ oder R2 Hydroxy darstellen, diese Gruppe(n) entsprechend alkyliert und/oder R3 in der Bedeutung Cyano durch Hydrolyse oder Alkoholyse in eine Carboxamido-, Carboxyl- oder eine Carbalkoxigruppe umwandelt, oder in der Bedeutung Carboxyl decarboxyliert und verestert, oder in der Bedeutung Carboxamido zu einer Cyanogruppe umsetzt, oder in der Bedeutung Methyl mit Kaliumpermanganat zu einer Carboxylgruppe oxi-diert. Nach den Verfahren gemäss Ansprüchen 9 und 10 wird zusätzlich eine für Y stehende Iminogruppe acyliert, bzw. mit einem durch Hydroxy substituierten Alkylaminsalz alkyliert oder mit einem durch Halogen substituierten Phenylaminsalz aryliert. Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ein Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt werden. V halogen, lower alkoxy or, if Z is nitrogen, represent an additional bond between C and Z, with the proviso that X is not halogen or OK if U is halogen, and optionally in a compound obtained general formula (I) in which R1 and / or R2 signify alkoxy, converts this group (s) into a hydroxyl group or, in the event that R1 and / or R2 represent hydroxy, alkylate this group (s) accordingly and / or R3 in the meaning of cyano converted by hydrolysis or alcoholysis into a carboxamido, carboxyl or a carbalkoxy group, or in the meaning of carboxyl decarboxylated and esterified, or in the meaning of carboxamido to a cyano group, or in the meaning of methyl with potassium permanganate to a carboxyl group oxi -dated. According to the process according to claims 9 and 10, an imino group representing Y is additionally acylated, or alkylated with an alkylamine salt substituted by hydroxy or arylated with a phenylamine salt substituted by halogen. The compounds of the general formula (I) obtained in this way can be converted into a salt or released from a salt.

Wie in der Formelzeichnung angedeutet, können die hier interessierenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) meistenteils in wenigstens zwei tautomeren Formen geschrieben werden. Die verschiedenen tautomeren Formen fallen selbstverständlich ebenfalls in den Schutzkreis der jeweiligen allgemeinen Formel. As indicated in the formula drawing, the compounds of general formula (II) of interest here can mostly be written in at least two tautomeric forms. The various tautomeric forms naturally also fall within the scope of protection of the respective general formula.

Das einzusetzende Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel (III) wird in Abhängigkeit von der in 1-Stellung befindlichen Seitenkette des Isochinolins der allgemeinen Formel (II) sowie in Abhängigkeit davon gewählt, was für einen Substituen-ten das Endprodukt der allgemeinen Formel (I) in 3-Stellung haben soll. So können z.B. Rhodanide, Halogencyan, Mono-thiokohlensäureester, Thiocarbamide, Xanthate, Cyanamide, Acylisothiocyanate, Schwefelkohlenstoff usw. verwendet werden. Diese Substanzen können gewünschtenfalls in dem Reaktionsgemisch selbst aus den entsprechenden Vorverbindungen aufgebaut werden. The carbonic acid derivative of the general formula (III) to be used is selected as a function of the 1-position side chain of the isoquinoline of the general formula (II) and as a function of what a substitute the end product of the general formula (I) in 3 Position. For example, Rhodanides, cyanogen halide, mono-thiocarbonic acid esters, thiocarbamides, xanthates, cyanamides, acyl isothiocyanates, carbon disulfide etc. are used. If desired, these substances can be built up in the reaction mixture itself from the corresponding preliminary compounds.

25 Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens geht man von Isochinolinen der allgemeinen Formel (II) aus, die am Isochinolinring in 1-Stellung eine halogensubstituierte Seitenkette aufweisen. Diese Verbindungen werden mit entsprechenden schwefelhältigen Kohlensäurederivaten der allgemei-30 nen Formel (III) zur Reaktion gebracht. Von der Art der Umsetzung abhängend gelangt man dabei unmittelbar von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder aber über weitere Intermediäre zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I). According to a preferred embodiment of the process, isoquinolines of the general formula (II) are used which have a halogen-substituted side chain on the isoquinoline ring in the 1-position. These compounds are reacted with corresponding sulfur-containing carbonic acid derivatives of the general formula (III). Depending on the type of reaction, a compound of the general formula (II) or, via other intermediaries, leads directly to the compounds of the general formula (I).

Setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin 35 U für Halogen steht, mit einem schwefelhaltigen und zur Bildung eines S-Anions befähigten Kohlensäurederivat um, so gelangt man unmittelbar zu den kondensierten 1,3-Thiazoloiso-chinolinen. Die verwendbaren Kohlensäurederivate werden vorzugsweise in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammo-40 niumsalze, insbesondere ihrer Kaliumsalze, eingesetzt. So können z.B. Rhodanide, Xanthate, Monothiokohlensäurehalbester-salze usw. verwendet werden. If compounds of the general formula (II) in which 35 U is halogen are reacted with a sulfur-containing carbonic acid derivative capable of forming an S anion, the condensed 1,3-thiazoloiso-quinolines are obtained immediately. The carbonic acid derivatives which can be used are preferably used in the form of their alkali metal, alkaline earth metal or ammonium 40 salts, in particular their potassium salts. For example, Rhodanides, xanthates, monothiocarbonic acid semiester salts, etc. can be used.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Alkohol oder in sonstigen protischen Lösungsmitteln, z.B. in Formamid, ausge-4 > führt. Es können jedoch auch polare aprotische Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid verwendet werden. The reaction is preferably carried out in an alcohol or other protic solvent, e.g. in formamide, out-4> leads. However, polar aprotic solvents, e.g. Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or hexamethyl-phosphoric acid triamide can be used.

Die Reaktionstemperatur wird in Abhängigkeit von dem M verwendeten Lösungsmittel gewählt. Arbeitet man in einem Lösungsmittel, das unter 100° C siedet, so wählt man als Reaktionstemperatur den Siedepunkt des Lösungsmittels. Bei höhersiedenden Lösungsmitteln führt man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 80 und 120° C aus. The reaction temperature is chosen depending on the solvent used. If you work in a solvent that boils below 100 ° C, the reaction temperature chosen is the boiling point of the solvent. In the case of higher-boiling solvents, the reaction is carried out at temperatures between 80 and 120 ° C.

Die Produkte können aus dem Lösungsmittel - gegebenenfalls durch Ausfällen mit einem anderen Lösungsmittel - in kristalliner Form abgetrennt werden. The products can be separated from the solvent in crystalline form, if appropriate by precipitation with another solvent.

Als halogensubstituierte Verbindung der allgemeinen Formel (II) kommen in erster Linie Verbindungen, in denen U 60 Brom bedeutet, in Betracht, die durch Bromieren der entsprechend substituierten l-Methylen-l,2,3,4-tetrahydro-isochinoli-ne leicht zugänglich sind. Es kann in manchen Fällen vorteilhaft sein, das gebildete und über eine bromsubstituierte Seitenkette verfügende Isochinolin ohne Isolierung aus dem Reaktionsge-h5 misch weiterzuverarbeiten. Suitable halogen-substituted compounds of the general formula (II) are primarily compounds in which U 60 is bromine, which are readily accessible by bromination of the appropriately substituted 1-methylene-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines are. In some cases, it may be advantageous to further process the isoquinoline formed and having a bromine-substituted side chain without isolation from the reaction mixture.

Durch Umsetzen von Isochinolinen der allgemeinen Formel (II), welche für U Halogen aufweisen, mit anderen schwefelhaltigen Kohlensäurederivaten erhält man in einem Schritt oder in By reacting isoquinolines of the general formula (II) which have halogen for U with other sulfur-containing carbonic acid derivatives is obtained in one step or in

55 55

622 807 622 807

4 4th

mehreren Schritten als Intermediäre schwefelhaltige Isochinoline der allgemeinen Formel several steps as intermediates sulfur-containing isoquinolines of the general formula

(VI) (VI)

R-OSH R-OSH

R -CH-SH R -CH-SH

Werden halogensubstituierte Isochinoline der allgemeinen 15 wendet werden. Die Niederalkoxygruppen können in Gegen- Halogen-substituted isoquinolines of the general 15 will be used. The lower alkoxy groups can be

Formel (II) mit Thiocarbamid umgesetzt und die erhaltenen wart eines Säureakzeptors mit den entsprechenden Niederalkyl- Formula (II) reacted with thiocarbamide and the obtained were an acid acceptor with the corresponding lower alkyl

Isothiuroniumsalze mit Lauge zersetzt, so erhält man Salze der halogeniden oder -sulfaten eingeführt werden. Die Alkylgruppe Isothiuronium salts decomposed with lye, so you get salts of halides or sulfates are introduced. The alkyl group

Mercaptoisochinoline der allgemeinen Formel (VI). Ihre Reak- hat in diesem Falle 1-4 Kohlenstoffatome. Mercaptoisoquinolines of the general formula (VI). In this case, your react has 1-4 carbon atoms.

tionen werden weiter unten beschrieben. Thiazoloisochinoline der allgemeinen Formel (I), welche in tions are described below. Thiazoloisoquinolines of the general formula (I), which in

Durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen For- 2o Stellung 1 eine mit einem Carbonsäurederivat, z.B. Cyano oder mei (II), in denen U für Halogen steht, mit Natriumthiosulfat Carboxamido substituierte Seitenkette tragen, können in Deri- By reacting compounds of general formula 2o one with a carboxylic acid derivative, e.g. Cyano or mei (II), in which U represents halogen, carry side chains substituted with sodium thiosulfate carboxamido, can

erhält man über das BUNTE-Salz ebenfalls Isochinoline der vate umgewandelt werden, die in Stellung 1 eine carboxysubsti- is obtained via the BUNTE salt also isoquinolines from the vate, which in position 1 contain a carboxy substance

allgemeinen Formel (VI). tuierte Seitenkette aufweisen. general formula (VI). tuiert side chain.

Die Isochinoline der allgemeinen Formel (VI) enthalten Eine in Stellung 1 befindliche Nitrilgruppe kann durch eine Seitenkette mit Mercaptogruppe. Verwendet man bei ihrer 25 Behandeln mit Säure in eine Säureamid- oder Carboxylgruppe The isoquinolines of the general formula (VI) contain a nitrile group in position 1 can be replaced by a side chain with mercapto group. Used in treating them with acid in an acid amide or carboxyl group

Umsetzung mit einem Kohlensäurederivat als Kohlensäurederi- übergeführt werden. Für diesen Zweck wird vor allem Schwefel-vat Halogencyan, Acylcyanamid, Phosgen, Thiophosgen, Chlor- säure verwendet. Durch Behandeln mit Lauge kann aus einer in ameisensäureester oder Chlorthioameisensäureester, so erhält Position 1 befindlichen Nitrilgruppe ebenfalls die Carboxyl- Implementation with a carbonic acid derivative can be converted as a carbonic acid derivative. Sulfurate, cyanogen halide, acylcyanamide, phosgene, thiophosgene and chloric acid are mainly used for this purpose. By treatment with lye, position 1 from a nitrile group located in formic acid ester or chlorothioformic acid ester can also obtain the carboxyl

man unmittelbar die entsprechend substituierten 1,3-Thiazolo- grappe gebildet werden. Durch mit Säure katalysierte Alkoho- the correspondingly substituted 1,3-thiazolo-grappa are formed immediately. By acid catalyzed alcohol

isochinoline. 30 lyse kann aus einer Nitrilgruppe auch eine Carbalkoxigruppe isoquinolines. From a nitrile group, a carbalkoxy group can also be used

Die Umstände dieser Reaktion hängen von den verwende- gebildet werden. Die Säureamidgruppe kann mittels Phosphor-ten Reagentien ab. Im allgemeinen wird das gewünschte Rea- pentoxid, Phosphoroxichlorid oder Thionylchlorid zur Nitril-gens in die wässerige Lösung des Alkalisalzes des Thiolates gruppe umgesetzt werden. Mit konzentrierten Säuren, so z.B. eingetragen. Neigt das Reagens indessen zur Hydrolyse und mit Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, ferner mit alkalimacht daher ein Arbeiten im wässerigen alkalischen Medium 35 schem Wasserstoffperoxid kann aus der Nitrilgruppe Säureamid unmöglich, so wird der Prozess in einem intensiv gerührten gebildet werden. The circumstances of this reaction depend on the uses being made. The acid amide group can be removed using phosphorus reagents. In general, the desired reagent oxide, phosphorus oxychloride or thionyl chloride for the nitrile gene is converted into the aqueous solution of the alkali metal salt of the thiolate group. With concentrated acids, e.g. registered. If, however, the reagent tends to hydrolise and with sulfuric acid or polyphosphoric acid, and also with alkali power, therefore working in an aqueous alkaline medium can make hydrogen amide impossible from the nitrile group, the process is formed in an intensely stirred process.

zweiphasigen System durchgeführt. Als mit Wasser nicht misch- In Stellung 1 des kondensierten Systems eine Carboxylgrup- two-phase system performed. When not mixed with water- In position 1 of the condensed system a carboxyl group

bare Lösungsmittel kommen zu diesem Zwecke Kohlenwasser- pe enthaltenden Verbindungen können unter Protonkatalyse stoffe oder chlorierte organische Lösungsmittel in Betracht. In mit niedrigen Alkanolen verestert oder durch Erhitzen decarb- Bare solvents are used for this purpose. Compounds containing hydrocarbons can be considered under proton catalysis or chlorinated organic solvents. Esterified in with low alkanols or decarb-

manchen Fällen können vorteilhaft polare aprotische Lösungs- 4n oxyliert werden. Durch mit Kaliumpermanganat vorgenomme- In some cases, polar aprotic solution 4n can advantageously be oxylated. Made with potassium permanganate

mittel, z.B. Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reak- ne Oxidation der in Position 1 eine Methylgruppe enthaltenden tionstemperaturen werden im allgemeinen niedrig gewählt. Verbindungen können die der jeweiligen Seitenkette entspre- medium, e.g. Dimethylformamide can be used. The reaction oxidation of the ion temperatures containing a methyl group in position 1 is generally chosen to be low. Connections can correspond to those of the respective side chain

Ebenfalls über Intermediäre wird das Endprodukt erhalten, chenden, mit einer Carboxylgruppe substituierten Produkte er- The end product is also obtained via intermediaries, and corresponding products which are substituted by a carboxyl group are obtained.

wenn man halogensubstituierte Verbindungen der allgemeinen halten werden. Die in Stellung 3 am Ring mit einer Iminogruppe if you will keep halogen substituted compounds of the general. The one in position 3 on the ring with an imino group

Formel (II) in Form von Grignard-Reagentien mit Schwefel- 45 substituierten kondensierten Ringsysteme können mit bekann- Formula (II) in the form of Grignard reagents with sulfur-substituted condensed ring systems can be known with

kohlenstoff reagieren lässt. Das Grignard-Reagens wird in ten Alkylierungsmitteln alkyliert werden, u.zw. zweckmässig carbon reacts. The Grignard reagent will be alkylated in ten alkylating agents, etc. expedient

Äthern, so z.B. in Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran nach der mit einer starken Base vorgenommenen Salzbildung, Ether, e.g. in diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran after salt formation with a strong base,

bereitet. Es können z.B. Natriumalkoholat, -amid, -hydrid verwendet prepares. For example Sodium alcoholate, amide, hydride used

Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass die Koh- werden. In N-Stellung acyliert werden kann z.B. in Pyridin mit lensäurederivate der allgemeinen Formel (III) für die Reaktion 50 verschiedenen Acylierangsmitteln, so mit Carbonsäurechlori- It is self-evident for the expert that the coal will. Can be acylated in the N position e.g. in pyridine with lens acid derivatives of the general formula (III) for the reaction 50 different acylating agents, so with carboxylic acid chloro-

im allgemeinen so gewählt werden, dass an den auszubildenden den, Aryl- oder Acylsulfonsäurechloriden. Von den in Stellung are generally chosen so that on the trainees, aryl or acyl sulfonic acid chlorides. Of those in position

Thiazolringen gleich die gewünschten Substituenten vorhanden 3 eine acylsubstituierte Iminogruppe enthaltenden 1,3-Thiazo- Thiazole rings present the desired substituents 3 1,3-thiazo- containing an acyl-substituted imino group

sind. loisochinolinen kann die Acylgruppe durch saure Hydrolyse are. The isoquinolines can remove the acyl group by acid hydrolysis

Mit Rhodanid bzw. Halogencyan erhält man z.B. Produkte, abgespalten werden. With rhodanide or cyanogen halide one obtains e.g. Products to be split off.

die in Stellung 3 des kondensierten Systems der allgemeinen s5 Setzt man die eine Iminogruppe enthaltenden kondensier- those in position 3 of the condensed system of the general s5 If the condensing system containing an imino group

Formel (I) mit einer Iminogruppe substituiert sind. Setzt man ten Ringverbindungen mit Aminsalzen um, so gelangt man zu Formula (I) are substituted with an imino group. If you react th ring compounds with amine salts, you get to

Monothiokohlensäure-O-alkylestersalze ein, so erhält man in den entsprechenden N-substituierten Derivaten. Diese Reak- Monothiocarbonic acid-O-alkyl ester salts, one obtains in the corresponding N-substituted derivatives. This reac

Position 3 mit Sauerstoff substituierte Derivate, bei Verwen- tion wird vorzugsweise in Dimethylformamid beim Siedepunkt dung von Alkylxanthaten werden Produkte mit Schwefel als des Lösungsmittels durchgeführt. Position 3 derivatives substituted with oxygen; if used, products with sulfur as the solvent are preferably carried out in dimethylformamide at the boiling point of alkyl xanthates.

Substituent in Stellung 3 erhalten. f,„ Obtained substituent in position 3. f, "

Nach der Ausbildung des Thiazoloisochinolin-Ringsystems Die Basen unter den hergestellten Verbindungen der allkönnen die mit der Ringschlussreaktion zusammen eingebrach- gemeinen Formel (I) können mit Säuren, z.B. mit Salzsäure, ten Substituentengruppen in verschiedener Weise substituiert Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, werden. Rhodansäure, Propionsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Zitronen- After the formation of the thiazoloisoquinoline ring system. The bases among the compounds of the all can be the formula (I) introduced together with the ring closure reaction can with acids, e.g. with hydrochloric acid, ten substituent groups in various ways substituted sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid. Rhodanic acid, propionic acid, lactic acid, malic acid, citric acid

Hydroxygruppen in Stellung 8 bzw. 9 können niederalky- r, ; säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äthandisul- Hydroxy groups in positions 8 and 9 can be lower alkyl,; acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, ethane disulfide

liert werden oder Niederalkoxygruppen in freie Hydroxylgrap- fonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Asparginsäure in ihre Sal- or lower alkoxy groups in free hydroxyl graponic acid, benzoic acid, salicylic acid, aspartic acid in their sal-

pen übergeführt werden. Zur Spaltung der Ätherbindung kön- ze bzw. mit mehrfunktionellen Säuren in saure Salze überge- pen are transferred. To break the ether bond, it can be converted into acidic salts with polyfunctional acids.

nen Halogenwasserstoffsäuren, Pyridinhydrochlorid usw. ver- führt werden. hydrohalic acids, pyridine hydrochloride, etc.

Um die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsge-mässen Verbindungen zu illustrieren, soll hervorgehoben werden, dass das l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-di-methoxy-(l,3)-thiazo-10[4,3-a]isochinolin in einer Dosis von 200 Gamma/kg die Kontraktilität der Herzmuskulatur für 71 Minuten um 24% steigert, während das Carbochromen [3-(ß-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(carbäthoxymethoxy)-2-oxo-1,2-chromen] in einer Dosis von 2 mg/kg eine vergleichbare Steigerung der Kontraktilität über 55 Minuten hervorruft. In order to illustrate the pharmacological activity of the compounds according to the invention, it should be emphasized that the l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-di-methoxy- (l, 3) - thiazo-10 [4,3-a] isoquinoline in a dose of 200 gamma / kg increases the contractility of the heart muscles by 24% for 71 minutes, while the carbochromium [3- (ß-diethylaminoethyl) -4-methyl-7- ( carbäthoxymethoxy) -2-oxo-1,2-chromen] in a dose of 2 mg / kg causes a comparable increase in contractility over 55 minutes.

An narkotisierten Hunden wurde bei Verabreichung der obigen Verbindung in einer Dosis von 100 Gamma/kg eine Steigerung des Minutenvolumens um 30% beobachtet; die Dauer der Wirkung betrug 1,5 Stunden. Mit Carbochromen in einer Dosis von 2 mg/kg wird eine Steigerung um 25 % erreicht, die 50 Minuten lang andauert. In anesthetized dogs, administration of the above compound at a dose of 100 gamma / kg showed a 30% increase in minute volume; the duration of the effect was 1.5 hours. Carbochromes at a dose of 2 mg / kg achieve a 25% increase that lasts for 50 minutes.

Der totale periphere Widerstand wurde durch die genannte erfindungsgemässe Verbindung in einer Dosis von 200 Gamma/ kg um 37.% gesenkt, wobei die Wirkung über 1,75 Stunden anhielt. Das Carbochromen, in einer Dosis von 4 mg/kg verabreicht, rief nur eine 33 %ige Senkung über 1 Stunde hervor. The total peripheral resistance was reduced by the above-mentioned compound according to the invention at a dose of 200 gamma / kg by 37%, the effect lasting over 1.75 hours. The carbochromes administered at a dose of 4 mg / kg produced only a 33% decrease over 1 hour.

Der Widerstand des kleinen Kreislaufes wurde durch die obige Verbindung (100 Gamma/kg) eine Stunde lang um 25 % gesenkt. Mit bekannten Mitteln kann diese Wirkung nicht erreicht werden. The resistance of the small circuit was reduced by 25% by the above connection (100 gamma / kg) for one hour. This effect cannot be achieved with known means.

Die obige Verbindung steigerte ferner in einer Dosis von 200 y/kg über einen Zeitraum von 1,5 Stunden den Durchfluss durch die Herzkranzgefässe um 30%. Die bekannten, herz-kranzgefässerweiternd wirkenden Mittel rufen diese Wirkung nur in höheren Dosen und nur für wesentlich kürzere Zeit (10-60 min) hervor. The above compound also increased the flow through the coronary arteries by 30% at a dose of 200 y / kg over a period of 1.5 hours. The well-known agents that expand the coronary arteries only produce this effect in higher doses and only for a much shorter time (10-60 min).

Der Sauerstoff verbrauch der linken Herzkammer von narkotisierten Hunden wurde durch das in einer Dosis von 200 Gamma/kg verabreichte obige Präparat für eine Stunde um 20% gesenkt. Das Carbochromen zeigt auch in zehnfacher Dosierung keine derart anhaltende Wirkung. The left ventricle's oxygen consumption in anesthetized dogs was reduced by 20% for one hour by the above preparation administered at a dose of 200 gamma / kg. The carbochromic shows no such lasting effect even in tenfold doses.

Aus den obigen Angaben ist ersichtlich, dass die erwähnte Verbindung in einer Dosierung von 200 Gamma/kg den Wirkungsgrad der Herzfunktion um 42% verbessert. From the above information it can be seen that the compound mentioned improves the efficiency of the heart function by 42% in a dose of 200 gamma / kg.

Unter Berücksichtigung der therapeutischen Indicee ist die obige Verbindung in bezug auf den Koronardurchfluss 13,6 mal so wirksam, bezüglich der koronaren Resistenz 44 mal so aktiv wie das Carbochromen. Sowohl im Gefässgebiet der A. fermo-ralis wie auch der carotis wird der Durchfluss wesentlich gesteigert und die Resistenz gesenkt. Taking into account the therapeutic indices, the above compound is 13.6 times as effective in terms of coronary flow and 44 times as active in terms of coronary resistance as carbochromes. Both in the vascular area of the A. fermo-ralis and the carotid, the flow is increased significantly and resistance is reduced.

Die Tatsache, dass das l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahy-dro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin die totale Herzkranzgefässdurchblutung steigert, kommt auch darin zum Ausdruck, dass gleichzeitig der den Herzmuskel versorgende Kreislauf intensiviert wird. Dies wurde mit der H2- Auswaschmethode nachgewiesen. Die Ergebnisse zeigen, dass die auf die Herzkranzdurchblutung ausgeübte anhaltende Wirkung der Verbindung ausserordentlich nützlich ist und zu einer besseren Sauerstoffversorgung des Herzmuskelgewebes führt, wobei diese Wirkung nicht die Folge eines Verdrängungsmechanismus ist. The fact that the l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahy-dro-8,9-dimethoxy- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline increases the total coronary blood flow , is also expressed in the fact that at the same time the circulation supplying the heart muscle is intensified. This was demonstrated using the H2 washout method. The results show that the persistent effect of the compound on coronary blood flow is extremely useful and leads to better oxygenation of the heart muscle tissue, which effect is not the result of a displacement mechanism.

Es wurde ferner ermittelt, dass bei einem Verschluss der Herzkranzader der Wirkstoff den Bluttransport in das ischae-mische (blutlose) Gebiet vorübergehend forciert, wobei innerhalb der ersten 15 Minuten nach der Behandlung die Durchblutungssteigerung in den vom Infarkt nicht berührten Gebieten sogar noch höher ist als in den identischen, von dem Verschluss aber nicht betroffenen Gebieten. It was also found that when the coronary artery is occluded, the active ingredient temporarily forces blood transport to the ischemic (bloodless) area, and within the first 15 minutes after treatment the increase in blood circulation in areas not affected by the infarct is even higher than in the identical areas, but not affected by the closure.

Die Verwendbarkeit des l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahy-dro-8,9-dimethoxy-/l,3/-thiazolo[4,3-a]isochinolins als Wirkstoff gegen Angina wird durch weitere Experimente gestützt. In der spezifischen Ermüdungsuntersuchung zur Feststellung der Wirksamkeit gegen Angina - die Untersuchung ist eine Kombination von Herzkranzgefässkontraktion und durch Schreiten ausgelöste Herzüberlastung - erwies sich, dass die obige Ver622 807 The utility of l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahy-dro-8,9-dimethoxy- / l, 3 / -thiazolo [4,3-a] isoquinoline as an active ingredient against angina is demonstrated by further experiments supported. In the specific fatigue study to determine the effectiveness against angina - the study is a combination of coronary artery contraction and cardiac overload caused by walking - it was found that the above Ver622 807

bindung die Erweiterung des ischaenischen ST-Segmentes stark verringert. Eine ähnliche Aktivität kann an Ratten gegenüber der durch Pitruitin hervorgerufenen T-Welienerhöhung nachgewiesen werden. bond greatly reduced the expansion of the ISchaenic ST segment. A similar activity can be demonstrated in rats against the T-welien increase caused by pitruitin.

Die untersuchte Verbindung entfaltet ihre Wirksamkeit auch bei intraduodenaler Verabreichung. In einer intraduodenal verabreichten Dosis von 5 mg/kg Hydrochlorid steigert die Verbindung die Versorgung des Herzmuskels wesentlich (30%) und diese Wirkung hält mehr als drei Stunden an. Bei oraler Verabreichung ist der Wirkstoff bereits in einer Dosis von 1-2 mg/kg wirksam; diese wurde an Ratten durch die Hemmung der mit Pitruitin verursachten T-Wellenerhöhung nachgewiesen. The investigated compound is also effective when administered intraduodenally. In an intraduodenally administered dose of 5 mg / kg hydrochloride, the compound significantly increases the supply to the heart muscle (30%) and this effect lasts for more than three hours. When administered orally, the active ingredient is effective at a dose of 1-2 mg / kg; This was demonstrated in rats by inhibiting the T-wave increase caused by pitruitin.

Das Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. The process is explained in more detail using the following examples.

Beispiel 1 example 1

0,7 g Kaliumrhodanid werden in 20 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst und der kochenden Lösung innerhalb einer halben Stunde 0,9 g l-ChlormethyI-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und dem Rückstand Wasser zugesetzt. Man erhält 0,9 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-rhodanid. Das aus 96%igem Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 220° C. 0.7 g of potassium rhodanide are dissolved in 20 ml of boiling anhydrous alcohol and 0.9 g of l-chloromethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isoquinoline hydrochloride are added to the boiling solution within half an hour. The reaction mixture is refluxed for 3 hours. The solvent is evaporated off and water is added to the residue. 0.9 g of 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline rhodanide are obtained. The product recrystallized from 96% ethanol melts at 220 ° C.

Analyse für C14H15N3S202 (M= 321,42) Analysis for C14H15N3S202 (M = 321.42)

Berechnet, %: C 52,28 H 4,70 N 13,07 S 19,96 gefunden, %: C 51,88 H 4,68 N 13,13 S 19,67 Calculated,%: C 52.28 H 4.70 N 13.07 S 19.96 found,%: C 51.88 H 4.68 N 13.13 S 19.67

1 g des obigen Salzes wird in 20 ml kochenden Wassers gelöst und die Lösung mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen fassen 0,8 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochi-nolin kristallin aus. Das aus einem Gemisch von Benzin und Benzol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 145° C. 1 g of the above salt is dissolved in 20 ml of boiling water and the solution made alkaline with 10% sodium hydroxide solution. After cooling, 0.8 g of 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline are crystalline. The product, recrystallized from a mixture of gasoline and benzene, melts at 145 ° C.

Analyse für Q3H14N2O2S (M= 262,32) Analysis for Q3H14N2O2S (M = 262.32)

Berechnet, %: C 59,52 H 5,38 N 10,68 S 12,22 gefunden, %: C 59,50 H 5,12 N 10,66 S 11,93 Calculated,%: C 59.52 H 5.38 N 10.68 S 12.22 found,%: C 59.50 H 5.12 N 10.66 S 11.93

0,5 g des Salzes werden in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 1 ml konzentrierter Salzsäure unter Erwärmen gelöst und die Lösung heiss filtriert. Beim Abkühlen kristallisieren 0,5 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid aus. Das aus 96%igem Alkohol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 272-274° C. 0.5 g of the salt are dissolved in a mixture of 10 ml of water and 1 ml of concentrated hydrochloric acid with heating and the solution is filtered hot. On cooling, 0.5 g of 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline hydrochloride crystallize out. The product recrystallized from 96% alcohol melts at 272-274 ° C.

Analyse für CI3H15N202SC1 (M= 298,79) Analysis for CI3H15N202SC1 (M = 298.79)

Berechnet, %: C 52,29 H 5,06 N9,38 S 10,73 Cl 11,87 Calculated,%: C 52.29 H 5.06 N9.38 S 10.73 Cl 11.87

gefunden, %: C52,ll H5,16 N9,65 S 10,70 CI 11,60 found,%: C52, II H5.16 N9.65 S 10.70 CI 11.60

Beispiel 2 Example 2

Die Bromierung und Rhodanid-Reaktion des 1-Cyanome-thylen-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolins wird in einem Schritt vorgenommen, was eine technisch besonders günstige Variante des Verfahrens darstellt. The bromination and rhodanide reaction of 1-cyanomethylene-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline is carried out in one step, which is a technically particularly advantageous variant of the process.

Ein mit einem Rührwerk versehenes Reaktionsgefäss von 2 Liter Inhalt wird mit Kühler, Tropftrichter und Thermometer ausgerüstet. In dem Kolben werden 57,5 g (0,25 Mol) 1-Cyano-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin, 21,5 g (0,255 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 375 ml Methanol vorgelegt. Das Gemisch wird unter Rühren bis zum Sieden erhitzt und dann die auf 60° C abgekühlte Lösung innerhalb von 20 Minuten mit 40 g (0,25 Mol) Brom versetzt. Während des Zutropfens entweicht das sich entwickelnde Kohlendioxyd aus dem System. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung zum Sieden erhitzt und mit 40 g (etwa 0,4 Mol) Kaliumrhodanid A reaction vessel with a capacity of 2 liters is equipped with a cooler, dropping funnel and thermometer. 57.5 g (0.25 mol) of 1-cyano-methylene-1, 2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline, 21.5 g (0.255 mol) of sodium hydrogen carbonate and 375 ml are placed in the flask Submitted methanol. The mixture is heated to boiling with stirring and then 40 g (0.25 mol) of bromine are added to the solution, which has cooled to 60 ° C., within 20 minutes. During the dropping, the developing carbon dioxide escapes from the system. After the addition is complete, the solution is heated to boiling and with 40 g (about 0.4 mol) of potassium rhodanide

5 5

in in

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

m: m:

55 55

ftf) ftf)

fvi fvi

622 807 622 807

in 300 ml Methanol versetzt. Die trübe Lösung klärt sich vorübergehend, danach fällt jedoch ein lockerer, voluminöser Niederschlag aus. Das Gemisch wird noch 1,5 Stunden gekocht und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Anderentags wird filtriert, der vom Filter abgenommene Stoff in 500 ml Wasser suspendiert und die Lösung mit 20 ml n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Es wird wieder filtriert und das Produkt mit 3 X100 ml Wasser gewaschen. Man erhält 62,3 g (86,8%) l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinoIin, das bei 229-230° C unter Zersetzung schmilzt. added in 300 ml of methanol. The cloudy solution temporarily clears, but then a loose, voluminous precipitate is formed. The mixture is boiled for a further 1.5 hours and left in the refrigerator overnight. On the other day, the mixture is filtered, the substance removed from the filter is suspended in 500 ml of water and the solution is made alkaline with 20 ml of sodium hydroxide solution. It is filtered again and the product is washed with 3 × 100 ml of water. 62.3 g (86.8%) of l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3) -thiazolo [4,3-a] are obtained. isochinoIin, which melts at 229-230 ° C with decomposition.

Beispiel 3 Example 3

4,0 g Kaliumrhodanid werden in 200 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst und der kochenden Lösung innerhalb einer halben Stunde 8,0 g l-(a-Brom)-cyanomethylen-6,7-di-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolin zugesetzt. Die Lösung wird weitere 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. 7,1 g l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-te-trahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin kristallisieren aus. Der Schmelzpunkt des aus Butanol kristallisierten Produktes beträgt 236° C. 4.0 g of potassium rhodanide are dissolved in 200 ml of boiling anhydrous alcohol and the boiling solution 8.0 g of l- (a-bromo) -cyanomethylene-6,7-di-methoxy-l, 2,3,4 within half an hour -tetrahydro-l-isoquinoline added. The solution is refluxed for a further 4 hours, then the solvent is distilled off in vacuo and the residue is taken up in water. 7.1 g of l-cyano-3-imino-3,4,5,6-te-trahydro-8,9-dimethoxy- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline crystallize out. The melting point of the product crystallized from butanol is 236 ° C.

Analyse für C14H13N302S (M= 287,33) Analysis for C14H13N302S (M = 287.33)

Berechnet, %: C 58,52 H 4,63 N 14,63 S 11,16 gefunden, %: C 58,20 H 4,45 N 14,64 S 11,16. Calculated,%: C 58.52 H 4.63 N 14.63 S 11.16 found,%: C 58.20 H 4.45 N 14.64 S 11.16.

Beispiel 4 Example 4

2,0 g S-(a-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochi-nolyl)-methyl-isothiuronium-bromid (erhältlich aus l-(a-Brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolin mit Thiocarbamid; schmilzt bei 187° C unter Zersetzung) werden in 20 ml kochendem 50%igen Alkohol gelöst und 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Dann werden 0,5 g Bromcyan in 5 ml Alkohol zugegeben und das Gemisch eine weitere halbe Stunde gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man erhält 1,35 g eines Produktes, dessen Eigenschaften mit denen des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produktes identisch sind. 2.0 g of S- (a-cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl) methyl isothiuronium bromide (available from l- (a-bromo) -cyanomethylene- 6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isoquinoline with thiocarbamide (melts at 187 ° C with decomposition) are dissolved in 20 ml of boiling 50% alcohol and boiled under reflux for 15 minutes. Then 0.5 g of cyanogen bromide in 5 ml of alcohol are added and the mixture is boiled for a further half an hour. The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is taken up in water. 1.35 g of a product are obtained, the properties of which are identical to those of the product obtained according to Example 2.

Beispiel 5 Example 5

150 mg Kaliumrhodanid werden in 5 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst und der Lösung 380 mg l-(2a-Brom)-cyanomethylen-6,7-diäthoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolin zugesetzt. Das Gemisch wird drei Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen. Man erhält 220 mg l-Cyano-3-imino-8,9-diäthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-/l,3/-thiazolo[4,3-a] isochinolin, welches - aus Butanol umkristallisiert - unter Zersetzung bei 180—182° C schmilzt. 150 mg of potassium rhodanide are dissolved in 5 ml of boiling anhydrous alcohol and 380 mg of l- (2a-bromo) -cyanomethylene-6,7-diethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isoquinoline are added to the solution. The mixture is refluxed for three hours and then evaporated to dryness. The residue is taken up in water. 220 mg of l-cyano-3-imino-8,9-diethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- / l, 3 / -thiazolo [4,3-a] isoquinoline are obtained, which - recrystallized from butanol - melts with decomposition at 180-182 ° C.

Analyse für C16Hi7N302S (M= 315,39) Analysis for C16Hi7N302S (M = 315.39)

Berechnet, %: C 60,93 H 5,43 N 13,32 S 10,17 Gefunden, %: C 60,92 H 5,49 N 13,18 S 10,00. Calculated,%: C 60.93 H 5.43 N 13.32 S 10.17 Found,%: C 60.92 H 5.49 N 13.18 S 10.00.

Beispiel 6 Example 6

0,75 g Monothiokohlensäure-O-äthylester-kaliumsalz (Bendersalz) werden in 15 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst. Der kochenden Lösung werden 1,55 g l-(a-Brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochino-lin zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde lang am Rückfluss gekocht, danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man erhält 1,0 g 1-Cya-no-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a] isochinolin-3-on, das - aus Butanol kristallisiert—bei 205-207° C schmilzt. 0.75 g of monothiocarbonic acid O-ethyl ester potassium salt (Bendersalz) are dissolved in 15 ml of boiling anhydrous alcohol. 1.55 g of l- (a-bromo) -cyanomethylene-6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isoquinoline are added to the boiling solution. The mixture is refluxed for one hour, then the solvent is distilled off and the residue is taken up in water. 1.0 g of 1-cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinolin-3-one is obtained, which - crystallized from butanol — melts at 205-207 ° C.

Analyse für C14H12N203S (M= 288,32) Analysis for C14H12N203S (M = 288.32)

Berechnet, %: C58,32 H4,19 N9,72 S 11,12 Gefunden, %: €58,30 H 4,17 N9,90 S 11,26. Calculated,%: C58.32 H4.19 N9.72 S 11.12 Found,%: € 58.30 H 4.17 N9.90 S 11.26.

Beispiel 7 Example 7

250 mg Monothiokohlensäure-O-äthylester-Kaliumsalz werden in 15 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst und der Lösung 600 mg l-(a-Brom)-cyanomethylen-6,7-diäthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolin zugesetzt. Das Reaktionsge-jo misch wird zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man erhält 420 mg l-Cyano-8,9-diäthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l, 3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-3-on. Nach Umkristallisieren aus Butanol schmilzt das Produkt bei 172-174° C. 250 mg of monothiocarbonic acid O-ethyl ester potassium salt are dissolved in 15 ml of boiling anhydrous alcohol and the solution is 600 mg of l- (a-bromo) -cyanomethylene-6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l- isoquinoline added. The reaction mixture is refluxed for two hours, then the solvent is distilled off and the residue is taken up in water. 420 mg of l-cyano-8,9-diethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinolin-3-one are obtained. After recrystallization from butanol, the product melts at 172-174 ° C.

15 15

Analyse für C16H16N203S (M=316,37) Analysis for C16H16N203S (M = 316.37)

Berechnet, %: C 60,74 H 5,09 N8,86 S 10,13 gefunden, %: €60,51 H 4,93 N8,60 S 9,79. ' Calculated,%: C 60.74 H 5.09 N8.86 S 10.13 found,%: € 60.51 H 4.93 N8.60 S 9.79. '

2o Beispiel 8 2o Example 8

0,6 g Kaliumäthylxanthat werden in 8 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst. Der kochenden Lösung setzt man 1 g l-(a-Brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahy-dro-l-isochinolin zu. Nach halbstündigem Kochen wird das 25 Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man erhält 0,85 g l-Cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazoIo[4,3-a]isochinolin-3-thion, das - aus Butanol kristallisiert - bei 228° C schmilzt. 0.6 g of potassium ethyl xanthate are dissolved in 8 ml of boiling anhydrous alcohol. 1 g of l- (a-bromo) -cyanomethylene-6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahy-dro-l-isoquinoline is added to the boiling solution. After boiling for half an hour, the solvent is distilled off and the residue is taken up in water. 0.85 g of l-cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazoIo [4,3-a] isoquinolin-3-thione, which - from butanol, is obtained crystallizes - melts at 228 ° C.

30 Analyse für C14H12N202S2 (M=304,38) 30 analysis for C14H12N202S2 (M = 304.38)

Berechnet, %: €55,24 H 3,97 N9,20 S 21,07 gefunden, %: €55,40 H 4,08 N9,26 S 21,30. Calculated,%: € 55.24 H 3.97 N9.20 S 21.07 found,%: € 55.40 H 4.08 N9.26 S 21.30.

35 35

Beispiel 9 Example 9

2,0 g Kaliumrhodanid werden in 30 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst und der kochenden Lösung die mit 10 ml wasserfreiem Alkohol bereitete Lösung von 2,0 g l-(a-Brom-äthyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolin-hydrochlorid [Arch. der Pharm. 227,177(1939)] zugetropft. Das Reaktions-40 gemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man erhält 1,8 g l-Methyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazoIo[4,3-a]isochinolin-rhodanid, das nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Alkohol bei 218-45 220° € schmilzt, 2.0 g of potassium rhodanide are dissolved in 30 ml of boiling anhydrous alcohol and the boiling solution is made up of 10 g of anhydrous alcohol with 2.0 g of l- (a-bromo-ethyl) -6,7-dimethoxy-3,4- dihydro-l-isoquinoline hydrochloride [arch. der Pharm. 227,177 (1939)] was added dropwise. The reaction mixture is refluxed for two hours, then the solvent is evaporated and the residue is taken up in water. 1.8 g of l-methyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazoIo [4,3-a] isoquinoline-rhodanide are obtained, which according to Recrystallization from anhydrous alcohol melts at 218-45 220 °,

Analyse für C15H17N302S2 (M= 335,44) Analysis for C15H17N302S2 (M = 335.44)

Berechnet, %: €53,71 H 5,11 N 12,53 S 19,12 gefunden, %: C 54,02 H 5,33 N 12,65 S 19,29. Calculated,%: € 53.71 H 5.11 N 12.53 S 19.12 found,%: C 54.02 H 5.33 N 12.65 S 19.29.

50 50

Zu 0,5 g des erhaltenen Salzes werden 10 ml kochendes Wasser gegeben und das Gemisch mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Beim Abkühlen der Lösung scheiden sich 0,42 g l-Methyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-55 (l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin aus. Das aus Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt bei 145-147° C. 10 ml of boiling water are added to 0.5 g of the salt obtained and the mixture is made alkaline with 10% sodium hydroxide solution. When the solution cools, 0.42 g of l-methyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-55 (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline separates out. The product crystallized from alcohol melts at 145-147 ° C.

Analyse für CMH16N202S (M= 276,35) Analysis for CMH16N202S (M = 276.35)

Berechnet, %: €60,84 H 5,83 N 10,14 S 11,60 (,n gefunden, %: €61,12 H 6,04 N 10,02 S 11,82. Calculated,%: € 60.84 H 5.83 N 10.14 S 11.60 (, n found,%: € 61.12 H 6.04 N 10.02 S 11.82.

Beispiel 10 Example 10

Zu 2,0 g N-(a-Chlorphenylacetyl)-homoveratrilamin (herstellbar aus Homoveratrilamin und a-Chlorphenylacetylchlorid f,5 in üblicherweise, Schmp. 107-109° C) werden 10 mlToluol und 2,0 ml Phosphoroxychlorid gegeben und dann das Reaktionsgemisch am Rückfluss zwei Stunden lang gekocht. Im Vakuum wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 10 ml of toluene and 2.0 ml of phosphorus oxychloride are added to 2.0 g of N- (a-chlorophenylacetyl) homoveratrilamine (which can be prepared from homoveratrilamine and a-chlorophenylacetyl chloride f, 5 in customary, mp. 107-109 ° C.) and then the reaction mixture cooked at reflux for two hours. It is evaporated to dryness in vacuo, the residue with

7 7

622 807 622 807

10 ml wasserfreiem Alkohol aufgenommen und erneut zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml wasserfreiem Alkohol gelöst, und diese Lösung wird zu der kochenden Lösung von 2,0 g Kaliumrhodanid in 40 ml wasserfreiem Alkohol getropft. Das Gemisch wird am Rückfluss zwei Stunden lang gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen. Man erhält 1,1g l-Phenyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinoIin-rhodanid, das nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Alkohol bei 181-183° C schmilzt. 10 ml of anhydrous alcohol were taken up and again evaporated to dryness. The residue obtained is dissolved in 10 ml of anhydrous alcohol and this solution is added dropwise to the boiling solution of 2.0 g of potassium rhodanide in 40 ml of anhydrous alcohol. The mixture is refluxed for two hours and then evaporated to dryness. The residue is taken up in water. 1.1 g of l-phenyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline rhodanide are obtained, which after recrystallization from anhydrous alcohol melts at 181-183 ° C.

Analyse für C2oH19N302S2 (M= 397,51) Analysis for C2oH19N302S2 (M = 397.51)

Berechnet, %: C 60,43 H 4,82 N 10,57 S 16,13 gefunden, %: C 60,40 H 5,15 N 10,44 S 16,40. Calculated,%: C 60.43 H 4.82 N 10.57 S 16.13 found,%: C 60.40 H 5.15 N 10.44 S 16.40.

Zu 1 g des erhaltenen Salzes werden 6 ml Alkohol gegeben, das Gemisch wird mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit 6 ml Wasser verdünnt. Man erhält 0,8 g 1-Phenyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-ajisochinolin. Das aus 50%igem Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt bei 123-125° C. 6 ml of alcohol are added to 1 g of the salt obtained, the mixture is made alkaline with 10% sodium hydroxide solution and then diluted with 6 ml of water. 0.8 g of 1-phenyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-ajisoquinoline is obtained. The product, crystallized from 50% alcohol, melts at 123-125 ° C.

Analyse für C19H18N202S (M= 338,42) Analysis for C19H18N202S (M = 338.42)

Berechnet, %: C 67,43 H 5,36 N8,28 S 9,48 gefunden, %: C 67,13 H 5,26 N8,34 S 9,34. Calculated,%: C 67.43 H 5.36 N8.28 S 9.48 found,%: C 67.13 H 5.26 N8.34 S 9.34.

1,0 g der erwähnten Base wird in 5 ml wasserfreiem Alkohol gelöst und die Lösung mit wasserfreiem salzsauren Alkohol angesäuert. Man erhält 0,75 g l-Phenyl-3-imino-8,9-dimeth-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-hy-drochlorid. Das aus wasserfreiem Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 264-266° C. 1.0 g of the base mentioned is dissolved in 5 ml of anhydrous alcohol and the solution is acidified with anhydrous hydrochloric acid alcohol. 0.75 g of l-phenyl-3-imino-8,9-dimeth-oxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline-hy- hydrochloride. The product, crystallized from anhydrous alcohol, melts with decomposition at 264-266 ° C.

Analyse für CjgH^^C^SCI (M= 374,88) Analysis for CjgH ^^ C ^ SCI (M = 374.88)

Berechnet, %: C 60,87 H 5,11 N7,47 S 8,55 Cl 9,46 Calculated,%: C 60.87 H 5.11 N7.47 S 8.55 Cl 9.46

gefunden, %: C 60,55 H 5,20 N7,55 S 8,70 Cl 9,64. found,%: C 60.55 H 5.20 N7.55 S 8.70 Cl 9.64.

Beispiel 11 Example 11

1,0 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin wird unter Rühren portionsweise zu 3,0 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Nach Aufgiessen auf Eis und Alkalischmachen erhält man 0,75 g l-Carboxyamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin. Das aus 75%igem Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt bei 240° C. 1.0 g of l-cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (l, 3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline is added in portions to 3, 0 ml of concentrated sulfuric acid. The reaction mixture is left to stand at room temperature overnight. After pouring on ice and making alkaline, 0.75 g of l-carboxyamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (l, 3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline. The product, crystallized from 75% alcohol, melts at 240 ° C.

Analyse für C14H15N3O3S (M= 305,35) Analysis for C14H15N3O3S (M = 305.35)

Berechnet, %: C 55,06 H 4,95 N 13,76 S 10,50 gefunden, %: C 54,88 H 5,05 N 13,77 S 10,17. Calculated,%: C 55.06 H 4.95 N 13.76 S 10.50 found,%: C 54.88 H 5.05 N 13.77 S 10.17.

1,0 g des erhaltenen Produktes wird in einem Gemisch aus 9 ml Wasser und 1 ml konzentrierter Salzsäure heiss gelöst und die Lösung noch warm filtriert. Beim Abkühlen scheiden sich 0,8 g l-Carboxyamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid-hemihydrat aus. Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 270-272° C. 1.0 g of the product obtained is dissolved in a mixture of 9 ml of water and 1 ml of concentrated hydrochloric acid while hot and the solution is filtered while still warm. Upon cooling, 0.8 g of l-carboxyamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline- hydrochloride hemihydrate. The product melts with decomposition at 270-272 ° C.

Analyse für C14H16N303SC1 • 1/2H20(M= 350,82) Analysis for C14H16N303SC1 • 1 / 2H20 (M = 350.82)

Gefunden, %: C47,52 H4,84 N 11,77 S 9,48 Cl9,89 Berechnet %: C47,93 H4,88 N 11,98 S9,14 Cl 10,11 Found,%: C47.52 H4.84 N 11.77 S 9.48 Cl9.89 Calculated%: C47.93 H4.88 N 11.98 S9.14 Cl 10.11

Beispiel 12 Example 12

Zu 1,0 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 10 ml 10%ige Natronlauge und 20 ml Alkohol gegeben und das Reaktionsgemisch am Rückfluss 6 Stunden lang gekocht. Danach wird der Alkohol abgedampft und der pH-Wert des Rückstandes mit Salzsäure auf 7-8 eingestellt. Es werden 0,8 g l-Carboxy-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a] 10 ml of 10 are added to 1.0 g of l-cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline % sodium hydroxide solution and 20 ml of alcohol were added and the reaction mixture was refluxed for 6 hours. The alcohol is then evaporated off and the pH of the residue is adjusted to 7-8 using hydrochloric acid. 0.8 g of l-carboxy-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a]

isochinolin-monohydrat erhalten. Das aus 50%igem Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt bei 177-179° C. Obtained isoquinoline monohydrate. The product, crystallized from 50% alcohol, melts at 177-179 ° C.

Analyse für C14H16N2OsS (M= 324,35) Analysis for C14H16N2OsS (M = 324.35)

5 Berechnet, %: C 51,84 H 4,97 N8,64 S 9,88 gefunden, %: C 51,64 H 4,83 N8,56 S 10,02. 5 Calculated,%: C 51.84 H 4.97 N8.64 S 9.88 found,%: C 51.64 H 4.83 N8.56 S 10.02.

Beispiel 13 Example 13

Ein Gemisch aus 2,87 g (0,01 Mol) l-Cyano-3-imino-1» 3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochi-nolin, 1,7 g (ca. 0,01 Mol) p-Chloranilin-hydrochlorid und 30 ml Dimethylformamid wird am Rückfluss 10 Stunden lang gekocht. Der sich beim Abkühlen ausscheidende Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 2,1 g (53%) l-Cyano-3-(p-chlor-15 phenyl-imino)-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazo-lo[4,3-a]isochinolin. Das aus Dichloräthan kristallisierte Produkt schmilzt bei 254° C. A mixture of 2.87 g (0.01 mol) of l-cyano-3-imino-1, 3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3) -thiazolo [4,3 -a] isoquinoline, 1.7 g (approx. 0.01 mol) of p-chloroaniline hydrochloride and 30 ml of dimethylformamide are boiled under reflux for 10 hours. The precipitate that separates on cooling is filtered off. 2.1 g (53%) of l-cyano-3- (p-chloro-15 phenyl-imino) -3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (1,3) -thiazo are obtained -lo [4,3-a] isoquinoline. The product crystallized from dichloroethane melts at 254 ° C.

Analyse für C20H16N3O2SCl (M= 397,88) Analysis for C20H16N3O2SCl (M = 397.88)

2o Berechnet, %: C18,91 N 10,56 gefunden, %: Cl 9,26 N 10,40. 2o Calculated,%: C18.91 N 10.56 found,%: Cl 9.26 N 10.40.

Beispiel 14 Example 14

Zu 0,5 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-25 dro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 5 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss eine halbe Stunde lang gekocht. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu. Es werden 0,6 g l-Cyano-3-acetimino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)thiazolo[4,3-30 a]isochinolin erhalten, das nach Kristallieren aus Butanol bei 223-225° C schmilzt. 5 ml of 0.5 g of l-cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-25 dro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline are added Added pyridine and 0.5 ml of acetic anhydride. The reaction mixture is refluxed for half an hour. After cooling, water is added. 0.6 g of l-cyano-3-acetimino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) thiazolo [4,3-30 a] isoquinoline are obtained, which after crystallization melts from butanol at 223-225 ° C.

Analyse für Ci6H15N303S (M=329,37) Analysis for Ci6H15N303S (M = 329.37)

Berechnet, %: C 58,34 H 4,59 N 12,76 S 9,74 35 gefunden, %: C 58,50 H 4,50 N 13,02 S 10,08. Calculated,%: C 58.34 H 4.59 N 12.76 S 9.74 35 found,%: C 58.50 H 4.50 N 13.02 S 10.08.

Beispiel 15 Example 15

Zu 0,5 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 5 ml Pyridin und 40 0,3 ml Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu. 0,6 g l-Cyano-3-benzoylimino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin kristallisieren aus. Das aus einem Dimethylformamid-Butanol-Gemisch 45 kristallisierte Produkt schmilzt bei 274-276° C. 5 ml of pyridine are added to 0.5 g of l-cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline and 40 0.3 ml of benzoyl chloride. The mixture is refluxed for half an hour. After cooling, water is added. 0.6 g of l-cyano-3-benzoylimino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline crystallize out. The product, crystallized from a dimethylformamide-butanol mixture 45, melts at 274-276 ° C.

Analyse für C21H17N303S (M= 391,43) Analysis for C21H17N303S (M = 391.43)

Berechnet, %: C 64,43 H 4,37 N 10,74 S 8,19 gefunden, %: C 64,73 H 4,37 N 10,93 S 8,48 Calculated,%: C 64.43 H 4.37 N 10.74 S 8.19 found,%: C 64.73 H 4.37 N 10.93 S 8.48

50 50

Beispiel 16 Example 16

2,87 g (0,01 Mol) l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy -(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin und 1,2 g Amino-äthanol-hydrochlorid werden in 30 ml Dimethylformamid 10 55 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Nitromethan kristallisiert. Das Produkt ist l-Cyano-3-(2-hydroxyäthyl-imino)-3,4,5,6-tetrahy-dro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin, das bei 202-204° C schmilzt. 2.87 g (0.01 mol) of l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy - (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline and 1.2 g of amino ethanol hydrochloride are refluxed in 30 ml of dimethylformamide for 10 55 hours. The solution is evaporated and the residue is crystallized from nitromethane. The product is 1-cyano-3- (2-hydroxyethyl-imino) -3,4,5,6-tetrahy-dro-8,9-dimethoxy- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline that melts at 202-204 ° C.

60 60

Analyse für Ci6H17N303S (M= 331,39) Analysis for Ci6H17N303S (M = 331.39)

Berechnet, %: C 57,99 H 5,17 N 12,68 gefunden, %: C 57,79 H 4,93 N 12,72. Calculated,%: C 57.99 H 5.17 N 12.68 found,%: C 57.79 H 4.93 N 12.72.

65 Beispiel 17 65 Example 17

0,5 g Kaliumrhodanid werden in 35 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst. Der kochenden Lösung wird innerhalb von 20 Minuten portionsweise ein Gramm (0,003 Mol) l-(ct- 0.5 g of potassium rhodanide is dissolved in 35 ml of boiling anhydrous alcohol. The boiling solution is portioned in one gram (0.003 mol) of l- (ct-

622 807 622 807

8 8th

Brom)-nitromethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-iso-chinolin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann über Nacht stehen gelassen. Man erhält 0,75 g l-Nitro-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin. Das aus wasserfreiem Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt bei 220-221° C. Brom) -nitromethylene-6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-iso-quinoline was added. The reaction mixture is refluxed for three hours and then left to stand overnight. 0.75 g of l-nitro-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline is obtained. The product crystallized from anhydrous alcohol melts at 220-221 ° C.

Analyse für C13Hi3N304S (M= 307,33) Analysis for C13Hi3N304S (M = 307.33)

Berechnet, %: C 50,81 H 4,26 N 13,67 S 10,43 gefunden, %: C 51,05 H 4,17 N 13,53 S 10,25. Calculated,%: C 50.81 H 4.26 N 13.67 S 10.43 found,%: C 51.05 H 4.17 N 13.53 S 10.25.

Beispiel 18 Example 18

0,66 g (0,002 Mol) l-Cyano-3-imino-8,9-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlo-rid-dihydrat werden in 20 ml kochendem 50%igen Alkohol gelöst. Der Lösung werden zunächst 3,0 ml 10%ige Natronlauge, dann nach 1-2 Minuten 1,0 ml Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit 50%igem Alkohol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,4 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-te-trahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin, das bei 229-230° C schmilzt. 0.66 g (0.002 mol) l-cyano-3-imino-8,9-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline-hydrochloro rid dihydrate in 20 ml of boiling 50% alcohol. 3.0 ml of 10% sodium hydroxide solution are added to the solution, then 1.0 ml of methyl iodide after 1-2 minutes. The reaction mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the crystals which have separated out are filtered off, washed with 50% strength alcohol and then dried. 0.4 g of l-cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-te-trahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline is obtained, which at 229-230 ° C melts.

Beispiel 19 Example 19

Zu 6,0 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid werden 20,0 g Pyridin-hydrochlorid gegeben und das Gemisch bei 210-220° C 2 Stunden lang auf dem Ölbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch aus 14 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Es kristallisieren 5,2 g 1-Cyano-3-imino-8,9-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-ajisochinolin-hydrochlorid-dihydrat aus. Das aus heissem Wasser kristallisierte Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 280° C. 6.0 g of l-cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline hydrochloride are 20 , 0 g of pyridine hydrochloride and the mixture heated at 210-220 ° C for 2 hours on an oil bath. After cooling, the mixture of 14 ml of water and 6 ml of concentrated hydrochloric acid is added. 5.2 g of 1-cyano-3-imino-8,9-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-ajisoquinoline hydrochloride dihydrate crystallize out. The product crystallized from hot water melts with decomposition at 280 ° C.

Analyse für Ci2H14N304Sa (M= 331,78) Analysis for Ci2H14N304Sa (M = 331.78)

Berechnet, %: C 43,44 H 4,25 N 12,66 Cl 10,68 S 9,66 Calculated,%: C 43.44 H 4.25 N 12.66 Cl 10.68 S 9.66

gefunden, %: C 43,84 H 4,37 N 12,26 Cl 10,66 S 10,03 found,%: C 43.84 H 4.37 N 12.26 Cl 10.66 S 10.03

Beispiel 20 Example 20

1,0 g l-Cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-3-on wird unter Rühren portionsweise in 3 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und dann das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen. Nach Aufgiessen auf Eis erhält man 0,75 g l-Carboxyamido-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thia-zolo[4,3-a]isochinolin-3-on. Das aus 75 %igem Alkohol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 222-224° C. 1.0 g of l-cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinolin-3-one is added in portions in 3 ml with stirring concentrated sulfuric acid was added and then the reaction mixture was left to stand at room temperature for 24 hours. After pouring on ice, 0.75 g of l-carboxyamido-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thia-zolo [4,3-a] isoquinoline-3- is obtained. on. The product recrystallized from 75% alcohol melts at 222-224 ° C.

Analyse für C14HI4N304S (M= 306,33) Analysis for C14HI4N304S (M = 306.33)

Berechnet, %: C 54,88 H 4,61 N9,14 S 10,47 gefunden, %: C 54,65 H 4,41 N9,38 S 10,50. Calculated,%: C 54.88 H 4.61 N9.14 S 10.47 found,%: C 54.65 H 4.41 N9.38 S 10.50.

Beispiel 21 Example 21

Zu 12,0 gS-(a-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl)-methyl-isothiuronium-bromid werden 120 ml 96%iger Alkohol und 27,0 ml 10%ige Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann werden innerhalb von 10 Minuten 6,5 g Chlor-kohlensäure-äthylester in die kochende Mischung getropft und anschliessend noch eine halbe Stunde gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisieren 6,65 g l-Cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-3-on aus. Das aus Butanol kristallisierte Produkt schmilzt bei 205-207° C. To 12.0 gS- (a-cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isoquinolyl) methyl isothiuronium bromide are 120 ml of 96% alcohol and 27.0 ml of 10% Given sodium hydroxide solution. The reaction mixture is refluxed for two hours. Then 6.5 g of ethyl chloro-carbonate are dripped into the boiling mixture within 10 minutes and then boiled for another half an hour. After cooling, 6.65 g of l-cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinolin-3-one crystallize out. The product crystallized from butanol melts at 205-207 ° C.

Beispiel 22 Example 22

Zu 4,0 g S-(a-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihidro-l-iso-chinolyl)-methyl-isothiuronium-bromid werden 50 ml 96%iger Alkohol und 11,0 ml 10%ige Natronlauge gegeben und das To 4.0 g of S- (a-cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihidro-l-iso-quinolyl) methyl isothiuronium bromide are 50 ml of 96% alcohol and 11.0 ml Given 10% sodium hydroxide solution and that

Reaktionsgemisch wird am Rückfluss gekocht. Nach zwei Stunden wird die kochende Lösung mit Phosgen gesättigt, dann am Rückfluss eine weitere halbe Stunde lang bekocht. Nach dem Abkühlen kristallisieren 2,5 g l-Cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-5 tetrahydro-l,3-thiazolo[4,3-a]isochinolin-3-on aus, dessen Eigenschaften mit denen des gemäss Beispiel 6 erhaltenen Produktes identisch ist. The reaction mixture is boiled under reflux. After two hours, the boiling solution is saturated with phosgene, then refluxed for another half an hour. After cooling, 2.5 g of l-cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-5 tetrahydro-l, 3-thiazolo [4,3-a] isoquinolin-3-one crystallize out, its properties with those of the product obtained according to Example 6 is identical.

Beispiel 23 Example 23

io Zu 2,87 g l-Cyano-3-imino-3,4,5-tetrahydro-8,9-dimeth-oxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 25 ml Pyridin und 1,9 g Tosylchlorid hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Eingiessen in Wasser und Filtrieren unter den 2,6 g l-Cyano-3-toIuolsul-15 fonylimino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazo-lo[4,3-a]isochinolin erhalten. Schmp.: 222-224° C (nach Umkristallisieren aus wässrigem Dioxan). io To 2.87 g of l-cyano-3-imino-3,4,5-tetrahydro-8,9-dimeth-oxy- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline, 25 ml of pyridine and 1.9 g of tosyl chloride are added and the reaction mixture is heated under reflux for 30 minutes. After pouring it into water and filtering under the 2.6 g of l-cyano-3-toluenesul-15 fonylimino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy- (l, 3) -thiazo-lo [4 , 3-a] isoquinoline obtained. Mp: 222-224 ° C (after recrystallization from aqueous dioxane).

Bruttoformel: C21H19N304S2,M= 441,46. Gross formula: C21H19N304S2, M = 441.46.

20 Analyse berechnet: C%=57,13;H%=4,34; N%=9,52; S%=14,53 gefunden: C%=57,36;H%=4,15; N%=9,30; S%=14,36. 20 Analysis calculated: C% = 57.13; H% = 4.34; N% = 9.52; S% = 14.53 found: C% = 57.36; H% = 4.15; N% = 9.30; S% = 14.36.

Beispiel 24 Example 24

25 Zu 0,52 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 6 ml Pyridin und 0,38 g Tosylchlorid hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Eingiessen in Wasser und Filtrieren werden 0,42 g 3-ToluoIsuIfonylimi-3ono-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]iso-chinolin erhalten. Schmp.: 252-254° C (nach Umkristallisieren aus wässrigem Dioxan). 25 To 0.52 g of 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline are 6 ml of pyridine and 0.38 g Tosyl chloride added, the reaction mixture is heated on a boiling water bath for 15 minutes. After pouring into water and filtering, 0.42 g of 3-toluo-isulfonylimi-3ono-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] iso-quinoline receive. Mp: 252-254 ° C (after recrystallization from aqueous dioxane).

Bruttoformel: C2oH2oN204S2, M= 416,51. Gross formula: C2oH2oN204S2, M = 416.51.

35 Analyse berechnet: C%=57,57;H%=4,84; N%=6,73 gefunden: C%=57,91;H%=4,71; N% = 6,94. 35 Analysis calculated: C% = 57.57; H% = 4.84; N% = 6.73 found: C% = 57.91; H% = 4.71; N% = 6.94.

40 Beispiel 25 40 Example 25

Zu 0,5 g l-Carboxy-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin wird ein Gemisch von 2 ml konzentrierter Salzsäure und 18 ml Wasser hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss zum 45 Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit einer 10%igen Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 0,37 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin erhalten. Schmp.: 155° C. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 iden-50 tisch. A mixture of is added to 0.5 g of l-carboxy-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetra-hydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline 2 ml of concentrated hydrochloric acid and 18 ml of water are added, the reaction mixture is heated to reflux for 3 hours. After cooling, it is made alkaline with a 10% sodium hydroxide solution. The excreted product is filtered. 0.37 g of 3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetra-hydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline are obtained. Mp: 155 ° C. The product is identical to that of Example 1.

Beispiel 26 Example 26

Zu 1,0 g l-Carboxamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 5 ml Phos-55 phoroxychlorid hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang am Wasserbad unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der Überschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wird Wasser hinzugefügt, dann wird mit einer 10%igen Natronlauge alka-m) lisch gemacht. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und es werden 0,75 g l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-di-methoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin erhalten. Das Produkt ist mit demjenigen aus Beispiel 2 identisch, Schmp.: 236° C. 5 ml of Phos-55 are added to 1.0 g of l-carboxamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline Added phoroxychloride, the reaction mixture is heated to boiling under reflux for 2.5 hours. The excess phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure. Water is added to the residue, then it is made alkaline with a 10% sodium hydroxide solution. The precipitated product is filtered and 0.75 g of l-cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-di-methoxy- (1,3) -thiazolo [4,3- a] obtained isoquinoline. The product is identical to that from Example 2, mp: 236 ° C.

f>5 Beispiel 27 f> 5 Example 27

Zu 4,0 g S-(a-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-iso-chinolyl)-methyl-isothiuronium-bromid werden 50 ml eines 96%igen Alkohols und 11,0 ml einer 10%igen Natronlauge 50 ml of a 96% alcohol and 11.0 ml of a 10% sodium hydroxide solution

9 9

hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Unter kräftigem Rühren werden während 1 Stunde 1,2 ml Thiophosgen tropfenweise hinzugefügt, dann rührt man bei Zimmertemperatur noch 2 Stunden added, the reaction mixture is heated to boiling under reflux for 2.5 hours. While stirring vigorously, 1.2 ml of thiophosgene are added dropwise over a period of 1 hour, then stirring is continued for 2 hours at room temperature

622 807 622 807

weiter. Das ausgeschiedene kristalline Produkt (2,4 g) wird wiederholt bis zum Erreichen der erwünschten Reinheit umkristallisiert. Man erhält das l-Cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-te-trahydro-( 1,3)-thiazolo[4,3-a]isochinoIin-3-thion. continue. The precipitated crystalline product (2.4 g) is repeatedly recrystallized until the desired purity is reached. The l-cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-te-trahydro- (1,3) -thiazolo [4,3-a] isoquinoline-3-thione is obtained.

C C.

Claims

622 807

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new 1,3-thiazoloisochinolin derivatives of the general formula

(I)

wherein

R! and R2 hydroxy or alkoxy,

R3 is hydrogen, alkyl, nitro, phenyl, cyano, carboxyl, m carbalkoxy or carboxamido, and

Y is oxygen, sulfur or the group = N-H, and their salts, characterized in that a compound of the general formula

(II)

R -C-U

R-CII-U

wherein U represents the group -SH or its anion or halogen, with a carbonic acid derivative of the formula V

Z = ^ C-X (III)

implements what

X halogen, SK or OK,

Z oxygen, sulfur or nitrogen, and

V is halogen, lower alkoxy or, if Z is nitrogen, an additional bond between C and Z, with the proviso that X is not halogen or OK if U is halogen.

2. The method according to claim 1, characterized in that - if U stands for halogen - potassium carbohydrate, dithio- or monothiocarbonic acid semiester salts are used as the carbonic acid derivative and if U stands for an SH group or its anion, the carbonic acid derivative is cyanogen halide, phosgene, Thiophosgene, chloroformate or chlorothio-formate used.

3. The method according to claim 1, characterized in that in a compound of formula I obtained a nitrile group in position 1 is converted into the car-boxamide group by hydrolysis.

4. The method according to claim 1, characterized in that in a compound of formula I obtained, a nitrile group in position 1 is converted into the car-boxyl group by hydrolysis.

5. The method according to claim 1, characterized in that in a compound of formula I obtained a carboxyl group in position 1 is converted into hydrogen by decarboxylation.

6. The method according to claim 1, characterized in that in a compound of formula I obtained, wherein

R1 and R2 each represent a hydroxyl group, these two are alkylated accordingly.

7. The method according to claim 1, characterized in that

that a compound of the formula I obtained, in which R1 and R2 are lower alkoxy, is dealkylated by cleaving the latter.

8. The method according to claim 1, characterized in that in a compound of formula I obtained, wherein R3 is a carboxamide group, the latter with Phos-

30 phoroxychloride converted into the nitrile group.

9. A process for the preparation of new 1,3-thiazo-isoquinoline derivatives of the general formula I, in which R1, R2 and R3 have the meaning given in claim 1 and Y is an acylimino group, characterized in that

35 a compound of the formula I, in which Y is the group = NH, prepared by the process according to claim 1 and then acylating the imino group Y.

10. A process for the preparation of new 1,3-thiazoloiso-quinoline derivatives of the general formula I, in which R1, R2 and

40 R3 have the meaning given in spoke 1 and Y is a group = NR4, where R4 is a hydroxyalkyl or halophenyl group, characterized in that a compound of the formula I, in which Y is the group = NH, by the process according to claim 1 manufactures and

45 then the imino group Y is alkylated with a hydroxyalkylamine salt or arylated with a halophenylamine salt.