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CH622005A5 - Process for the preparation of novel benzanilide derivatives - Google Patents

Process for the preparation of novel benzanilide derivatives Download PDF

Info

Publication number
CH622005A5
CH622005A5 CH1054476A CH1054476A CH622005A5 CH 622005 A5 CH622005 A5 CH 622005A5 CH 1054476 A CH1054476 A CH 1054476A CH 1054476 A CH1054476 A CH 1054476A CH 622005 A5 CH622005 A5 CH 622005A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compounds
lower alkyl
compound
reaction
Prior art date
Application number
CH1054476A
Other languages
German (de)
Inventor
Takashi Mori
Sakae Takaku
Nobuhiro Oi
Minoru Shindo
Takeaki Hirano
Shigeyuki Kataoka
Kouji Furuno
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP10013975A external-priority patent/JPS5225735A/en
Priority claimed from JP10209175A external-priority patent/JPS5227742A/en
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CH622005A5 publication Critical patent/CH622005A5/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

There are prepared novel benzanilide derivatives of the formula <IMAGE> in which A is a straight-chain or branched alkylene radical, R1 or R2 are identical or different and denote lower alkyl radicals or, with the N atom to which they are bonded, form a heterocyclic ring which additionally can contain further hetero atoms, and X and Y are identical or different and denote hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy. These compounds are obtained by reacting a compound of the formula <IMAGE> with a halide donating the radical -A-N(R1)R2. The novel compounds exhibit many different kinds of pharmacological activities, e.g. an ulcer-healing activity, and they have, inter alia, a peripheral vasodilatory and hypotensive action.

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzanilid-Derivaten der Formel
EMI1.1     
 worin A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest ist, R1 oder R2 gleich oder verschieden sind und Niederalkylreste bedeuten oder mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, welcher noch weitere Heteroatome aufweisen kann, und X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin X und Y weiter oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin Hal Halogen bedeutet und A,   Rl    und R2 weiter oben definiert sind, umsetzt.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwei bis zwanzig Stunden lang bei einer Temperatur von 10 bis   1500C    durchgeführt wird.



   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion fünf bis zehn Stunden lang bei einer Temperatur von 30 bis   100 C    ausgeführt wird.



   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Wasser, Methanol, Äthanol, Butanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton oder Mischungen der genannten Stoffe durchgeführt wird.



   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird, wie z.B. metallisches Natrium, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumalkoholat, metallisches Kalium, Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzanilid-Derivaten der folgenden Formel
EMI1.4     
 worin A ein geradkettiger, verzweigter Alkylenrest ist, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Niederalkylreste bedeuten oder mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, welcher noch weitere Heteroatome aufweisen kann, und X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy stehen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen der Formel   list    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.5     
 worin X und Y weiter oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.6     
 worin A, R1 und R2 weiter oben definiert sind und Hal Halogen bedeutet, umsetzt.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I sind neu und weisen die verschiedensten pharmakologischen Aktivitäten auf, wie z.B.



  eine Aktivität zur Verhinderung oder zur Heilung von experimentell induzierten peptischen Geschwüren bei Testtieren, sie besitzen eine pheripherale vasodilatische Wirkung, eine hypotensive Wirkung sowie auch analgetische Aktivitäten und die genannten Verbindungen sind aus diesem Grund für eine Verwendung in der Medizin sehr nützlich.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neue Verbindungen und sie können z.B. nach dem folgenden Reaktonsschema hergestellt werden:  
EMI2.1     




  worin die Substituenten X und Y oben definiert sind.



   Bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird in der Regel eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III normalerweise bei einer Temperatur von 10 bis   150"C    umgesetzt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 30 bis   100"C.    Bei dieser Umsetzung kann man z.B.



  Wasser, Methanol, Äthanol, Butanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Aceton und andere Lösungsmittel, alleine oder in Mischung, als Lösungsmittel einsetzen. Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine Entfernung von Halogen-Wasserstoff dar und daher ist es von Vorteil, den freigesetzten Halogenwasserstoff aus der Reaktionsmischung zu entfernen, um die Umsetzung zu beschleunigen. Für diesen Zweck besteht die Möglichkeit, einen   Überschuss    an der Verbindung der Formel III einzusetzen. Ausserdem könnte man auch basische Zusatzstoffe zufügen, wie z.B. metallisches Natrium, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumalkoholat, metallisches Kalium, Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid usw.

  Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab und beträgt im allgemeinen zwei bis 20 Stunden, vorzugsweise fünf bis zehn Stunden. Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Base oder auch in Form von Säureadditionssalzen erhalten werden.



   Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, diese Beispiele stellen aber keine Begrenzung des Bereiches der Erfindung dar.



   Experiment
Einwirkung auf durch Stress induzierte Bildung von Geschwüren
Männliche Ratten der Art Sprague-Dawley mit einem Gewicht von 200 bis 250 g werden 24 Stunden lang nicht gefüttert und dann legte man sie mit dem Rücken auf eine Platte und fixierte ihre Körperglieder mit einer Schnur. Die befestigten Ratten wurden so tief mit ihren hinteren Beinen zuerst in das Wasserbad mit einer solchen Tiefe eingetaucht, dass ein Prozessus ensiformis eintreten konnte. 16 Stunden nach dem Eintauchen der Ratten nahm man diese aus dem Bad heraus und entfernte die Mägen der Ratten. Nach einer leichten Fixierung mit einer 1 %igen wässrigen Formalinlösung wurden die Mägen eines jeden Tieres bei der grösseren Kurvatur aufgeschnitten und man beobachtete eine gastrische Mukosa durch ein Selziermikroskop.

  Das Geschwür wurde mit einem Geschwür-Index bewertet, den man nach der folgenden Gleichung berechnen konnte:
Geschwür-Index = a + b/10 worin a die Anzahl der grossen Geschwüre mit einem Durchmesser von mehr als 3 mm bedeutet und b die Anzahl der kleinen Geschwüre mit einem Durchmesser bis zu 3 mm darstellt.



   Als Testverbindung verabreichte man auf oralem Weg eine Suspension einer Verbindung in einer 1 %igen wässrigen Lösung von Gummi arabicum, 10 Minuten bevor der Aussetzung zu dem beschriebenen Stress. Die erhaltenen Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.  



   TABELLE
Hemmende Wirkung auf die durch Stress induzierte Geschwürbildung
Anzahl der    Dosis Dosis Anzahl Geschwüre/Magen Geschwürindex + Standard % der Testverbindung mg/kg der Tiere bis 3 mm oder mittlerer Wert Abweichung Inhibition    zu 3 mm grösser Kontrolle   -    10 46 1,3 6,1   +    2,3 Dimethyl- 30 5 23 0,6 2,8   +    0,8*** 54 aminopropoxy)- 45 6 17 0,2 2,0 + 0,6*** 67 2,4 bis (2"methyl 67 6 9 0,2 1,0   +    0,9*** 84 benzamidobenzol 100 5 4 0 0,4   +      0,5***    93 Dimethyl- 30 5 21 0,5 2,6   +    2,1* 57 aminopropoxy)- 45 6 9 1,0 2,0   +    1,7** 67 2,4 bis (3"methyl 67 6 7 0,8 1,5   +    2,7** 75 benzamidobenzol 100 5 11 0,8 2,0   +     <RTI  

    ID=3.12> 2,1**    67 Dimethylaminopropoxy2,4-bis (2"- 100 4 13 0,5 1,8 i 2,4* 71 methoxybenzamido)-benzol Diäthylamino Propoxy)   2,4-bis    (4"- 100 4 17 1,3 3,0   +    0,8* 52 methylbenzamido)benzol Dimethylaminobutoxy)2,4-bis (3"- 100 6 8 0,5 1,2 + 1,6** 82 methylbenzamido)benzol   * P  <  0.05 ** P  <  0,01 ort  <  P 0,001   
Beispiel 1
0,46 g metallisches Natrium wurden in 20 ml sekundärem Butanol gelöst und zu der erhaltenen Lösung gab man 3,9 g 2,4-Bis-(2'-methoxybenzamido)-phenol, gefolgt von der Zugabe von 15 g   3-Dimethylamino- 1 -chlorpropan-hydro-    chlorid und 0,002 g Kupferpulver. Dann wurde die erhaltene Mischung unter Erhitzung am Rückfluss 6 Stunden lang gerührt. 

  Man wusch die Benzolschicht mit einer verdünnten wässrigen Lösung von   Natriumhydroxyd    und anschliessend mit Wasser und schliesslich wurde sie getrocknet und kondensiert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silikagel-Kolonne gereinigt (das Eluiermittel war Benzol-Methanol), und schliesslich aus Benzol-Hexan umkristalli siert. Man erhielt 2,4 g an   l-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-    -bis-(2"-methoxybenzamid)-benzol. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 128 bis 129 C.  



  Analyse für:   C27H3,N,305:    berechnet: C 67,9 H 6,5 N 8,8 gefunden: C 68,1 H 6,6 N 8,9
Beispiel 2
Eine Mischung aus 3,8 g des Natriumsalzes von 2,4-Bis -(2'-Methylbenzamido)-phenol, 20 ml Aceton und 1,4 g 3-Di äthylamino-l-chlorpropan wurde 6 Stunden lang gerührt, indem man auf Rückflusstemperatur erhitzte. Die gerührte Mischung wurde abgekühlt, und dann nach dem Verfahren von Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhielt 2,1 g 1-(3'-Diäthyl   aminopropoxy)-2,4-bis(2"-methylbenzamido)-benzol.    Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 99 bis   100"C.   



  Analyse für:   C29H3sN303    berechnet: C 73,5 H 1,5 N 8,9 gefunden: C 73,4 H 7,6 N 8,9
Beispiel 3
Nach einem Verfahren, welches demjenigen von Beispiel 1 entspricht, setzte man 2,4-Bis-(3'-methylbenzamido)-phenol mit 4-Dimethylamino-l-chlorbutan um. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus   Benzoldiäthyläther    erhielt man   1-(4'-Dimethylaminobutoxy)-2,4-bis(3"-methyl-    benzamido)-benzol. Die Ausbeute betrug 49% und das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 1050 bis   107"C.   



  Analyse für:   C2SH33.N3,O3    berechnet: C 73,2 H 7,2 N 9,1 gefunden: C 73,1 H 7,3 N 9,2
Beispiel 4
Man löste 3,3 g 2,4-Bis-(benzamido)-phenol in 20 ml Dimethylformamid, gefolgt von der Zugabe von 0,24 g Natriumhydrid und 1,4 g   3-Diäthylamino-l-chlor-propan.    Die erhaltene Mischung wurde eine Stunde lang bei Zimmertemperatur geriihrt und dann zwei Stunden lang bei einer Temperatur von 50 bis   60"C.    Anschliessend liess man die Reaktionsmischung abkühlen. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde mit Benzol extrahiert und dann wurde die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.



  Den erhaltenen Rückstand reinigte man durch Chromatographie an einer Silikagel-Kolonne unter Verwendung von Benzol-Methanol als Eluiermittel und kristallisierte dann aus Methanol-Wasser um. Man erhielt 2,2 g l-(3'-Diäthylaminopropoxy)-2,4-bis(benzamido)-benzol. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 139 bis   140"C.   



  Analyse für:   C27H3,M303    berechnet: C 72,8 H 7,0 N 9,4 gefunden: C 72,6 H 7,2 N 9,5
Beispiel 5    2,4-Bis-(2'-methoxy-4' -methylbenzamido)-phenol    wurde mit 3-Diäthylamino-1-chlorpropan umgesetzt und anschliesscnd behandelte man die erhaltene Reaktionsmischung wie es im Beispiel 1 beschrieben ist. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Methanol erhielt man 1-(3'-Di   äthylbenzamidopropoxy)-2,4-bis(2' -methoxy-4"-methyl-    benzamido)-benzol. Die Ausbeute betrug   51%    und der Schmelzpunkt lag zwischen 127 und   1 290C    unter Zersetzung.



  Analyse für:   C31HoNaO    berechnet: C 69,8 H 7,4 N 7,9 gefunden: C 69,6 H 7,6 N 8,0
Beispiel 6    2,4-Bis-(2' ,3 '-dimethoxybenzamido)-phenol    wurden mit   3-Dimethylamino-l-chlorpropan    umgesetzt und man behandelte die erhaltene Reaktionsmischung auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhielt man   1-(3'-Dimethylaminopropoxy)-2,4-    -bis(2",3"-dimethoxybenzamido)-benzol. Die Ausbeute betrug 48% und das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 131 bis   132"C.   



  Analyse für:   C29H3GN3OT    berechnet: C 64,8 H 6,6 N 7,8 gefunden: C 64,5 H 6,9 N 7,7
Beispiel 7
2,4-Bis(3'-methylbenzamido)-phenol wurden mit 3-Dimethylamino-1-chlorpropan umgesetzt und man behandelte die erhaltene Reaktionsmischung auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 10 beschrieben ist. Durch Umkristallisation aus Benzol-Diäthyläther erhielt man 1-(3'-Dimethylamino   propoxy)-2,4-bis(3"-methylbenzamido)-benzol.    Die Ausbeute betrug 34% und das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 120 bis   121"C.   

 

  Analyse für:   C27H3,N303    berechnet: C 72,8 H 7.0 N 9,4 gefunden: C 72,7 H 7,1 N 9,2
Beispiel 8
2,4-Bis-(2'-methylbenzamido)-phenol setzte man mit 3-Dimethylamino-1-chlorpropan um und behandelte die Reaktionsmischung auf die gleiche Weise, wie es im Beispiel 10 angegeben ist. Durch Umkristallisation aus Benzol-Diäthyl äther erhielt man 1-(3'-Dimethylamino-propoxy)-2,4-bis (2"-methylbenzamido)-Benzol. Die Ausbeute betrug 31% und das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 136 bis   137"C.   



  Analyse für:   C27H'31N303    berechnet: C 72,8 H 7,0 N 9,4 gefunden: C 73,0 H 7,0 N 9,2 



  
 

** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.

 



   PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new benzanilide derivatives of the formula
EMI1.1
 wherein A is a straight-chain or branched alkylene radical, R1 or R2 are identical or different and denote lower alkyl radicals or form a heterocyclic ring with the N atom to which they are attached, which may also have further heteroatoms, and X and Y are equal to or are different and stand for hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy, characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
 wherein X and Y are defined above, with a compound of the formula
EMI1.3
 wherein Hal is halogen and A, Rl and R2 are defined above.



   2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out for two to twenty hours at a temperature of 10 to 1500C.



   3. The method according to claim 2, characterized in that the reaction is carried out for five to ten hours at a temperature of 30 to 100 C.



   4. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of water, methanol, ethanol, butanol, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetone or mixtures of the substances mentioned.



   5. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a basic agent, such as. metallic sodium, sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium alcoholate, metallic potassium, potassium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide.



   The present invention relates to a process for the preparation of new benzanilide derivatives of the following formula
EMI1.4
 wherein A is a straight-chain, branched alkylene radical, R1 and R2 are identical or different and denote lower alkyl radicals or form a heterocyclic ring with the N atom to which they are bonded, which may also have further heteroatoms, and X and Y are equal to or are different and represent hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy.



   The process according to the invention for preparing the compounds of the formula mentioned is characterized in that a compound of the formula
EMI1.5
 wherein X and Y are defined above, with a compound of the general formula
EMI1.6
 wherein A, R1 and R2 are defined above and Hal is halogen.



   The compounds of the formula I obtainable by the process according to the invention are new and have a wide variety of pharmacological activities, such as e.g.



  an activity for the prevention or healing of experimentally induced peptic ulcers in test animals, they have a peripheral vasodilatic effect, a hypotensive effect and also analgesic activities, and the compounds mentioned are therefore very useful for use in medicine.



   The starting compounds of formula II are new compounds and they can e.g. according to the following reaction scheme:
EMI2.1




  wherein the substituents X and Y are defined above.



   When carrying out the process according to the invention, a compound of the formula II is generally reacted with a compound of the formula III normally at a temperature of 10 to 150 ° C., preferably at a temperature of 30 to 100 ° C. With this implementation you can e.g.



  Use water, methanol, ethanol, butanol, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone and other solvents, alone or as a mixture, as solvents. The process according to the invention is a removal of halogen-hydrogen and therefore it is advantageous to remove the released hydrogen halide from the reaction mixture in order to accelerate the reaction. For this purpose it is possible to use an excess of the compound of formula III. You could also add basic additives such as metallic sodium, sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium alcoholate, metallic potassium, potassium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, etc.

  The reaction time depends on the reaction temperature and is generally two to 20 hours, preferably five to ten hours. The compounds of formula I can be obtained in the form of the free base or in the form of acid addition salts.



   The present invention is described in more detail in the following examples, but these examples do not limit the scope of the invention.



   experiment
Effect on stress-induced ulcer formation
Male Sprague-Dawley rats weighing 200 to 250 g are not fed for 24 hours, and then they are placed on a plate with their backs and their limbs are fixed with a cord. The fastened rats were immersed with their rear legs so deep in the water bath at such a depth that an ensiform process could occur. Sixteen hours after immersing the rats, they were removed from the bath and the rats' stomachs were removed. After a slight fixation with a 1% aqueous formalin solution, the stomachs of each animal were cut open at the larger curvature and a gastric mucosa was observed through a selection microscope.

  The ulcer was rated with an ulcer index, which could be calculated using the following equation:
Ulcer index = a + b / 10 where a is the number of large ulcers with a diameter of more than 3 mm and b is the number of small ulcers with a diameter of up to 3 mm.



   As a test compound, a suspension of a compound in a 1% aqueous solution of gum arabic was administered orally 10 minutes before exposure to the stress described. The results obtained are summarized in the table below.



   TABLE
Inhibitory effect on stress-induced ulceration
Number of dose Dose Number of ulcers / stomach Ulcer index + standard% of test compound mg / kg of animals up to 3 mm or medium value Deviation inhibition to 3 mm larger control - 10 46 1.3 6.1 + 2.3 dimethyl-30 5 23 0.6 2.8 + 0.8 *** 54 aminopropoxy) - 45 6 17 0.2 2.0 + 0.6 *** 67 2.4 bis (2 "methyl 67 6 9 0.2 1, 0 + 0.9 *** 84 benzamidobenzene 100 5 4 0 0.4 + 0.5 *** 93 dimethyl-30 5 21 0.5 2.6 + 2.1 * 57 aminopropoxy) - 45 6 9 1, 0 2.0 + 1.7 ** 67 2.4 bis (3 "methyl 67 6 7 0.8 1.5 + 2.7 ** 75 benzamidobenzene 100 5 11 0.8 2.0 + <RTI

    ID = 3.12> 2.1 ** 67 dimethylaminopropoxy2,4-bis (2 "- 100 4 13 0.5 1.8 i 2.4 * 71 methoxybenzamido) benzene diethylamino propoxy) 2,4-bis (4" - 100 4 17 1.3 3.0 + 0.8 * 52 methylbenzamido) benzene dimethylaminobutoxy) 2,4-bis (3 "- 100 6 8 0.5 1.2 + 1.6 ** 82 methylbenzamido) benzene * P <0.05 ** P <0.01 location <P 0.001
example 1
0.46 g of metallic sodium was dissolved in 20 ml of secondary butanol, and 3.9 g of 2,4-bis (2'-methoxybenzamido) phenol was added to the resulting solution, followed by the addition of 15 g of 3-dimethylamino 1-chloropropane hydrochloride and 0.002 g copper powder. Then the obtained mixture was stirred under reflux for 6 hours.

  The benzene layer was washed with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide and then with water, and finally it was dried and condensed. The residue was purified by chromatography on a silica gel column (the eluent was benzene-methanol), and finally recrystallized from benzene-hexane. 2.4 g of l- (3'-dimethylaminopropoxy) -2,4- -bis- (2 "-methoxybenzamide) -benzene were obtained. The product obtained had a melting point of 128 to 129 C.



  Analysis for: C27H3, N, 305: Calculated: C 67.9 H 6.5 N 8.8 Found: C 68.1 H 6.6 N 8.9
Example 2
A mixture of 3.8 g of the sodium salt of 2,4-bis - (2'-methylbenzamido) phenol, 20 ml of acetone and 1.4 g of 3-diethylamino-l-chloropropane was stirred for 6 hours by stirring Reflux temperature heated. The stirred mixture was cooled and then worked up according to the procedure of Example 1. 2.1 g of 1- (3'-diethylaminopropoxy) -2,4-bis (2 "-methylbenzamido) -benzene were obtained. The product had a melting point of 99 to 100" C.



  Analysis for: C29H3sN303 calculated: C 73.5 H 1.5 N 8.9 found: C 73.4 H 7.6 N 8.9
Example 3
According to a process which corresponds to that of Example 1, 2,4-bis (3'-methylbenzamido) phenol was reacted with 4-dimethylamino-l-chlorobutane. Recrystallization of the product obtained from benzene diethyl ether gave 1- (4'-dimethylaminobutoxy) -2,4-bis (3 "-methylbenzamido) benzene. The yield was 49% and the product obtained had a melting point of 1050 to 107 "C.



  Analysis for: C2SH33.N3, O3 calculated: C 73.2 H 7.2 N 9.1 found: C 73.1 H 7.3 N 9.2
Example 4
3.3 g of 2,4-bis (benzamido) phenol was dissolved in 20 ml of dimethylformamide, followed by the addition of 0.24 g of sodium hydride and 1.4 g of 3-diethylamino-l-chloropropane. The mixture obtained was stirred for one hour at room temperature and then for two hours at a temperature of 50 to 60 ° C. The reaction mixture was then allowed to cool. The reaction mixture obtained was extracted with benzene and then the benzene layer was washed with water, dried and concentrated.



  The residue obtained was purified by chromatography on a silica gel column using benzene-methanol as the eluent and then recrystallized from methanol-water. 2.2 g of l- (3'-diethylaminopropoxy) -2,4-bis (benzamido) benzene were obtained. The product obtained had a melting point of 139 to 140 "C.



  Analysis for: C27H3, M303 calculated: C 72.8 H 7.0 N 9.4 found: C 72.6 H 7.2 N 9.5
Example 5 2,4-bis (2'-methoxy-4'-methylbenzamido) phenol was reacted with 3-diethylamino-1-chloropropane and the reaction mixture obtained was then treated as described in Example 1. Recrystallization of the product obtained from methanol gave 1- (3'-diethylbenzamidopropoxy) -2,4-bis (2'-methoxy-4 "-methylbenzamido) benzene. The yield was 51% and the melting point was between 127 and 1 290C with decomposition.



  Analysis for: C31HoNaO calculated: C 69.8 H 7.4 N 7.9 found: C 69.6 H 7.6 N 8.0
Example 6 2,4-bis (2 ', 3' -dimethoxybenzamido) phenol was reacted with 3-dimethylamino-l-chloropropane and the reaction mixture obtained was treated in the same manner as described in Example 1. Recrystallization from ethanol gave 1- (3'-dimethylaminopropoxy) -2,4- -bis (2 ", 3" -dimethoxybenzamido) -benzene. The yield was 48% and the product obtained had a melting point of 131 to 132 ° C.



  Analysis for: C29H3GN3OT calculated: C 64.8 H 6.6 N 7.8 found: C 64.5 H 6.9 N 7.7
Example 7
2,4-bis (3'-methylbenzamido) phenol was reacted with 3-dimethylamino-1-chloropropane and the reaction mixture obtained was treated in the same manner as described in Example 10. Recrystallization from benzene-diethyl ether gave 1- (3'-dimethylamino propoxy) -2,4-bis (3 "-methylbenzamido) -benzene. The yield was 34% and the product obtained had a melting point of 120 to 121" C. .

 

  Analysis for: C27H3, N303 calculated: C 72.8 H 7.0 N 9.4 found: C 72.7 H 7.1 N 9.2
Example 8
2,4-bis (2'-methylbenzamido) phenol was reacted with 3-dimethylamino-1-chloropropane and the reaction mixture was treated in the same manner as that given in Example 10. Recrystallization from benzene-diethyl ether gave 1- (3'-dimethylamino-propoxy) -2,4-bis (2 "-methylbenzamido) benzene. The yield was 31% and the product obtained had a melting point of 136 to 137 "C.



  Analysis for: C27H'31N303 calculated: C 72.8 H 7.0 N 9.4 found: C 73.0 H 7.0 N 9.2


    

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzanilid-Derivaten der Formel EMI1.1 worin A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest ist, R1 oder R2 gleich oder verschieden sind und Niederalkylreste bedeuten oder mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, welcher noch weitere Heteroatome aufweisen kann, und X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.2 worin X und Y weiter oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel EMI1.3 worin Hal Halogen bedeutet und A, Rl und R2 weiter oben definiert sind, umsetzt.  PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new benzanilide derivatives of the formula EMI1.1  wherein A is a straight-chain or branched alkylene radical, R1 or R2 are identical or different and denote lower alkyl radicals or form a heterocyclic ring with the N atom to which they are bonded, which may also have further heteroatoms, and X and Y are equal to or are different and represent hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy, characterized in that a compound of the formula EMI1.2  wherein X and Y are defined above with a compound of the formula EMI1.3  wherein Hal is halogen and A, Rl and R2 are defined above. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwei bis zwanzig Stunden lang bei einer Temperatur von 10 bis 1500C durchgeführt wird.  2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out for two to twenty hours at a temperature of 10 to 1500C. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion fünf bis zehn Stunden lang bei einer Temperatur von 30 bis 100 C ausgeführt wird.  3. The method according to claim 2, characterized in that the reaction is carried out for five to ten hours at a temperature of 30 to 100 C. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Wasser, Methanol, Äthanol, Butanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton oder Mischungen der genannten Stoffe durchgeführt wird.  4. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of water, methanol, ethanol, butanol, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetone or mixtures of the substances mentioned. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird, wie z.B. metallisches Natrium, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumalkoholat, metallisches Kalium, Kaliumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid.  5. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a basic agent, such as. metallic sodium, sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium alcoholate, metallic potassium, potassium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzanilid-Derivaten der folgenden Formel EMI1.4 worin A ein geradkettiger, verzweigter Alkylenrest ist, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Niederalkylreste bedeuten oder mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, welcher noch weitere Heteroatome aufweisen kann, und X und Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy stehen.  The present invention relates to a process for the preparation of new benzanilide derivatives of the following formula EMI1.4  wherein A is a straight-chain, branched alkylene radical, R1 and R2 are identical or different and denote lower alkyl radicals or form a heterocyclic ring with the N atom to which they are bonded, which may also have further heteroatoms, and X and Y are equal to or are different and represent hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.5 worin X und Y weiter oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.6 worin A, R1 und R2 weiter oben definiert sind und Hal Halogen bedeutet, umsetzt.  The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula mentioned is characterized in that a compound of the formula EMI1.5  wherein X and Y are defined above, with a compound of the general formula EMI1.6  wherein A, R1 and R2 are defined above and Hal is halogen.   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I sind neu und weisen die verschiedensten pharmakologischen Aktivitäten auf, wie z.B.  The compounds of the formula I obtainable by the process according to the invention are new and have a wide variety of pharmacological activities, such as e.g. eine Aktivität zur Verhinderung oder zur Heilung von experimentell induzierten peptischen Geschwüren bei Testtieren, sie besitzen eine pheripherale vasodilatische Wirkung, eine hypotensive Wirkung sowie auch analgetische Aktivitäten und die genannten Verbindungen sind aus diesem Grund für eine Verwendung in der Medizin sehr nützlich. an activity for the prevention or healing of experimentally induced peptic ulcers in test animals, they have a peripheral vasodilatic effect, a hypotensive effect and also analgesic activities, and the compounds mentioned are therefore very useful for use in medicine. Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neue Verbindungen und sie können z.B. nach dem folgenden Reaktonsschema hergestellt werden: **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  The starting compounds of formula II are new compounds and they can e.g. according to the following reaction scheme: ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995026328A1 (en) * 1994-03-26 1995-10-05 Smithkline Beecham Plc Biphenyl derivatives as 5ht1d antagonists

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WO1995026328A1 (en) * 1994-03-26 1995-10-05 Smithkline Beecham Plc Biphenyl derivatives as 5ht1d antagonists

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