CH620423A5 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Acyldiamine der Formel 1
A
N -CH„ — CH— CH„—NH _ C.
' - ' II
B
R
1
R
0
(I)
in welcher
R Hydroxy ist,
Ri ein Wasserstoffatom oder ein niedermolekularer Kohlenwasserstoffrest ist, der gerade, verzweigt oder cyclisch und auch substituiert sein kann,
A und B Phenylreste bedeuten, die durch einen oder
45 mehrere Substituenten substituiert sein können, sowie deren Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen bilden wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutisch aktiver neuer Benzodiaze-pinderivate der allgemeinen Formel IV'
CH-—R'
Z
(IV)
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worin Ri, A und B dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen und R'2 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carboxylgruppe oder ein daraus herstellbares Derivat, eine Thioalkyl- oder Thioarylgruppe oder ein
»
-Rest
10
sein kann, in welchem R"3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Acylgruppen, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein können, oder Alkylgruppen mit gesättigter oder ungesättigter, gerader oder verzweigter Kette sein können, wobei die Alkylgruppen auch entweder direkt oder über ein Heteroatom miteinander verbunden sein können, das, wenn es ein Stickstoffatom ist, einen Substituenten tragen kann, sowie deren Säureadditionssalze.
Als niedermolekularer Kohlenwasserstoffrest, für den Ri
15
20
in den vorstehenden allgemeinen Formeln steht, kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclopropylmethyl in Frag. Ri kann auch ein aromatisch substituierter Alkylrest sein oder ein Alkylrest, welcher mit einer freien, veresterten oder verätherten Hydroxylgruppe substituiert ist, die Benzolringe A und B können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, z. B. Nitro, Trifluor-methyl, Halogen (Chlor, Brom, Fluor und Jod), Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder sek.-Butyl) und Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy) enthalten.
Aus der Literatur ist bekannt, dass Verbindungen mit Benzo-l,4-diazepin-Struktur wertvolle Arzneimittel darstellen (s. Burger, Médicinal Chemistry, 1970, 3. Auflage).
Bisher noch nicht beschrieben sind die Benzo-l,4-diaze-pine der allgemeinen Formel IV'. Diese Verbindungen zeigen eine wertvolle Beeinflussung des Zentralnervensystems. Sie besitzen antikonvulsive, sedative, muskelentspannende sowie Tranquilizer-Wirkung.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, dass man ein Diamin der Formel II
in welcher A und R, die oben angeführte Bedeutung haben, 35 mit einem den Acylrest der allgemeinen Formel III
0 45
einführenden Carbonsäureester, Carbonsäureanhydrid, gemischten Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid in äquimolaren Mengen umsetzt.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in 50 Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Reagenzien eignen sich insbesondere tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin. Wenn das säurebindende Reagenz im Überschuss eingesetzt wird, kann es gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Anderseits kann die Umsetzung auch in Abwesenheit eines säurebindenden Reagenzes in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol o. ä. Die Reaktionstemperatur wird durch das verwendete Carbonsäurederivat bestimmt und liegt zwischen -30° C und der Siedetemperatur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Die Hydroxylgruppe in den erhaltenen Verbindungen wird gewünschtenfalls mit geeigneten Carbonsäurederivaten, wie Carbonsäureanhydriden, -estern oder -Chloriden, verestert. Setzt man pro Mol Diamin direkt zwei Mol des entsprechenden Carbonsäurederivates zu, tritt neben der Amidbildung auch die Veresterung der Hydroxylgruppe ein.
Die Acyldiamine der Formel I können nach verschiedenen Verfahren in die Benzodiazepinderivate übergeführt werden. Ein Acyldiamin der Formel I
worin A, B und R! die oben angeführte Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze wird mit einem Phosphoroxyhalogenid (vorzugsweise Phosphoroxychlorid) allein oder gegebenenfalls im Gemisch mit Phosphorpentoxid bzw. Phos-phorpentachlorid, bei einer Temperatur zwischen 100 und 150° C cyclisiert zur Verbindung der Formel IV
5
620 423
R,
R,
B
[IV]
worin R2 Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet. Diese Verbindung kann in an sich bekannter Weise in das . gewünschte Derivat der Formel IV' überführt werden, worin R'2 die oben angegebene Bedeutung hat. So können die 2-Ha-logenmethylbenzodiazepine mit Aminen, Amiden, Imiden, Alkoholaten, Phenolaten, Cyaniden, Thioalkoholaten oder Thiophenolaten, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und bei erhöhter Temperatur, direkt umgesetzt werden. Es ist auch möglich, diese Verbindungen über einen reaktiven Ester zu gewinnen. Durch alkalische Hydrolyse können die 2-Hydroxymethylbenzodiazepine erhalten werden. Unterhalb der Cyclisierungstemperatur kann man ferner die Acyldiamine der allgemeinen Formel I, in welcher die Hydroxylgruppe durch Halogen substituiert wurde, isolieren.
Die Cyclisierung kann auch mit Phosphoroxyhalogeniden in Gegenwart einer organischen Base, wie beispielsweise Triä-thylamin, durchgeführt werden.
Bei der Ringschlussreaktion kann das Cyclisierungsreagens als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 110 und 130° C, durchgeführt. Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsprodukt nach üblichen Methoden aufgearbeitet werden und das Produkt als Base oder in Form seiner Salze mit anorganischen oder organischen Säuren (Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat odet Maleinat) isoliert werden. So kann man beispielsweise die Rohbase aus dem Reaktionsprodukt durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform, und Eindampfen der Extrakte gewinnen. Die Reinigung der Rohbase kann in üblicher Weise durch Behandlung mit Aktivkohle oder Aluminiumoxid erfolgen.
Auch die nachträgliche Substituition der Phenylringe A und B der allgemeinen Formel IV oder IV' ist möglich. So können beispielsweise Substituenten, wie Halogen oder die Nitrogruppe, nach bekannten Methoden eingeführt werden. Man erhält mit Halogenierungsmitteln, wie beispielsweise
N-Chlorsuccimid, die 7-Chlorverbindungen und mit gebräuchlichen Nitrierungsreagenzien, wie beispielsweise Kaliumnitrat und konzentrierter Schwefelsäure, die 7-Nitroverbindungen. Dabei kann die Nitrierung so durchgeführt werden, dass s gleichzeitig eine Entalkylierung am Stickstoff in Stellung 1 des Benzodiazepinsystems eintritt.
Die erhaltenen Acyldiamine der Formel I werden nach den in den Patentansprüchen 7 und 9 definierten Verfahren in Benzodiazocinderivate der Formel V bzw. VI übergeführt, io Durch anschliessende Umlagerung unter Ringverengung dieser Verbindung können Benzodiazepinderivate der Formel IV' hergestellt werden.
Zur Umwandlung der Acyldiamine der Formel I zu Benzo-diazocinderivaten der Formel VI wird als bevorzugtes Cyclisie-15 rungsreagens Phosphoroxychlorid verwendet. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere in Nitrobenzol. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 50 und 100° C durchgeführt, da bei höheren Temperaturen die Bildung von Nebenprodukten unter Ringveren-20 gung auftreten kann. Bei der Cyclisierung findet gleichzeitig ein Austausch der Hydroxylgruppe gegen ein Halogenatom statt.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel V wird zum Schutze der Hydroxylgruppe R in den Acyldiaminen der 25 Formel I vor der Cyclisierungsreaktion die Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe übergeführt. Dieses hat den Vorzug, dass die Bildung von Nebenprodukten unter Ringverengung verhindert wird. Die Cyclisierung mit z. B. Phosphoroxychlorid wird dann bei Temperaturen zwischen 50 und 150° C, vor-30 zugsweise zwischen 110 und 130°C, vorgenommen. Als inerte Lösungsmittel können dabei Nitrobenzol, Tetrachloräthan oder auch überschüssiges Cyclisierungsreagens eingesetzt werden. Die dabei entstandenen 3-AcyloxyVerbindungen können auf übliche Weise in die 3-Hydroxyderivate der Formel V 35 übergeführt werden.
Die Benzodiazocinderivate, welche in 3- Stellung mit Halogen, Acyloxy oder Hydroxy substituiert sind, sind ebenfalls neue Verbindungen. Diese Verbindungen, welche auf 40 einfache Weise gewonnen werden können, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellun der neuen, pharmakologisch wirksamen Benzodiazepinderivate der Formel IV'. Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, dass die Halogenbzw. Hydroxyverbindungen unter Ringverengung und Umla-45 gerung in guter Ausbeute in die in 2-Stellung substituierten Benzodiazepinderivate übergeführt werden können.
Die Halogenverbindungen der Formel VI kann man in einem inerten Lösungsmittel einer thermischen Behandlung unterwerfen oder mit nucleophilen Reagenzien in inerten Lö-50 sungsmitteln unter geeigneten Bedingungen zur Umsetzung bringen. Im ersteren Falle werden die 2-Halogenmethylbenzo-diazepinderivate der Formel IV erhalten, welche durch weitere Substitution des Halogenatoms gegebenenfalls in die gewünschten Derivate der Formel IV' übergeführt werden kön-55 nen. Im zweiten Fall kann man direkt nach dem Formelschema
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Hai
[VI]
[IV]
eine grosse Anzahl pharmazeutisch interessanter Benzodiazepinderivate der Formel IV' erhalten. Durch Verwendung nu-cleophiler Reagenzien kann der Rest R2 beispielsweise eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Cyan-, Thioalkyl-, Thioaryl-, Amino- oder auch eine substituierte Aminogruppe mit der Formel
•R3
\
25
30
wobei R3 und R4 die oben angeführte Bedeutung haben können, sein. Überraschenderweise verläuft die Umlagerung unter Ringverengung der Benzodiazocinderivate der Formel VI unabhängig von dem jeweils gewählten nucleophilen Reagens mit guter Ausbeute. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen, wobei gegebenenfalls auch das Reagens als Lösungsmittel dienen kann.
Die 3-Hydroxylbenzodiazocinderivate der Formel V kann man durch Behandeln mit Lewis-Säure, insbesondere mit solchen Verbindungen, die gleichzeitig auch als Halogenierungs-mittel verwendet werden können, beispielsweise mit Thio-nylchlorid, in die entsprechenden 2-Halogenmethylbenzodia-zepinderivate umwandeln. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Für die Herstellung von nicht-toxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Diä-thylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure. Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, dass sie in Wasser löslich sind.
Beispiel 1
Eine Lösung von 128 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-4'-chloranilin in 200 ml Chloroform wurde nacheinander mit 84 ml Triäthylamin und 69,5 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach 24 Stunden wurde die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wurde das Chloroform im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 142,5 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-ben-
zoylaminopropyl)-4'-chloranilin vom Schmelzpunkt 136 bis 137° C erhalten.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(3',4'-dimethoxybenzoyl)-
aminopropyl]-3',4'-dimethoxyanilin, Öl. N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(3',4'-dimethoxybenzoyl)-aminopropyl]-3',4'-äthylendioxyanilin, Öl.
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-chlorbenzoyl)-aminopropyl]-3',4'-äthylendioxyanilin, Schmelzpunkt 105—107° C.
N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-methyl-thioanilin, Schmelzpunkt 141-142° C. 35 N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2',6'-dichIorbenzoyl)-amino-propyl]-4'-chloranilin, Öl.
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2',3'-dichlorbenzoyl)-amino-propyl]-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 91-95°C.
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-methylbenzoyl)-amino-40 propyl]-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 108—113° C.
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-brombenzoyl)-aminopropyl]-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 118-123°C.
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-nitrobenzoyI)-aminopropyl]-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 132-133° C. 45 N-Äthyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chlor-anilin, Schmelzpunkt 121—123°C.
N-/j-Methoxyäthyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 120—122° C.
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-50 aminopropyl]-anilin, Schmelzpunkt 126-129° C.
N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-fluor-anilin, Schmelzpunkt 115-118° C.
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-fluorbenzoyl)-aminopropyl]-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 105-107° C. 55 N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-anilin, Schmelzpunkt 100—103° C.
N-(2-Hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 175-177° C.
N-Cyclopropylmethyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-60 4'-chIoranilin, Schmelzpunkt 110-112° C.
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2-chlorbenzoyl)-aminopropyl|-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 113-115°C.
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2'-trifluormethylbenzoyl)-aminopropyl]-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 107-109° 65 N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(3',4'-dimethoxybenzoyI)-
aminopropyl]-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 118—121 °<
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(3',4'-dichlorbenzoyl)-amino-propyl]-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 115-117° C.
>C.
7
620 423
N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(2',4'-dichlorbenzoyl)-amino-
propyl]-4'-chloranilin, Schmelzpunkt 98-99° C. N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-methyl-
anilin, Schmelzpunkt 115° C. N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-meth- 5
oxyanilin, Schmelzpunkt 120° C. N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(3'-trifluormethylbenzoyl)-
aminopropyl]-4'-chloranilin, Öl.
N-Benzy 1-N-(2-hydroxy-3 -benzoylaminopropy 1 )-4 ' -
chloranilin, Schmelzpunkt 128-132° C. io
Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure in 100 ml Methylenchloride wird nacheinander unter Eiskühlung mit 9 ml Triäthylamin und 9 g Chlorameisensäureäthylester 15 versetzt. Nach 30 Minuten werden 10 g N-Methyl-N-(2-hy-droxy-3-aminopropyl)-4'-chloranilin portionsweise zugegeben. Nach 24 Stunden wird in Eiswasser eingerührt, die Methylenchloridphase abgetrennt, über Na2SÖ4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml 20
Methanol aufgenommen und mit 20 ml 20%iger Natronlauge 6 Stunden auf 60° C erwärmt. Danach wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, die wässerige Phase mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther/ 25 Äthanol. Man erhält 4 g N-Methyl-N-[2-hydroxy-3-(3 ',4'-dimethoxybenzoylaminopropyl]-4' -chloranilin vom Schmelzpunkt 118-121 °C.
30
Beispiel 3
Eine Lösung von 10 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-4'-chloranilin in 200 ml Methylenchlorid wird nacheinander unter Eiskühlung mit 11 ml Triäthylamin und einer Lösung von 12,2 g 1 '-Fluorbenzoesäureanhydrid in 100 ml 35 Methylenchlorid versetzt. Nach 24 Stunden wird in Eiswasser eingerührt, wie in Beispiel 4 angeführt, aufgearbeitet und aus Benzol kristallisiert. Man erhält 5,4 g N-Methyl-N-[2-hydro-
xy-3-(2'-fluorbenzoyl)-aminopropyl]-4'-chloranilin vom Schmelzpunkt 105-107°C.
Beispiel 4
205 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin wurden in 200 ml Phosphoroxychlorid 40 Stunden auf 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, bis zur alkalischen Reaktion Natronlauge hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 150 g 7-Chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepinhydrochlorid, das lMol Isopropanol enthielt. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol konnten zwei Modifikationen erhalten werden vom Schmelzpunkt 110-112°C und 178-180°C. Die NMR-Spektren beider Modifikationen waren identisch.
Beispiel 5
16 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin wurden unter Kühlung in 50 ml Phosphoroxychlorid eingetragen, anschliessend mit 5,5 g Triäthylamin versetzt und 18 Stunden auf 115° C erhitzt. Nach der im Beispiel 4 angeführten Aufarbeitung wurden 6 g 7-Chlor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hy-drochlorid erhalten, das mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch war.
Beispiel 6
5 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoyIaminopropyI)-4'-fluoranilin wurden mit 5 ml Phosphoroxychlorid 27 Stunden auf 120° C erhitzt. Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Aufarbeitung erhielt man 7-Fluor-l-methyl-2-chlormethyl-5-phe-nyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 172-188 °C.
Auf die in den vorstehenden Beispielen 4-6 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen der Tabelle hergestellt:
Tabelle
Substitution am
Phenylring
A
-R„
Substitution am
Phenylring
B
Schmelzpunkt °C
H H CH3 Cl 195-198
(Hydrochlorid, enthält 0,65 Mol Isopropanol und V2 Mol Wasser)
7-CI 2-F CH3 Cl 161-165
(Hydrochlorid)
620 423
8
Tabelle (Fortsetzung)
Substitution am Substitution am Ri R2 Schmelzpunkt C
Phenvlring Phenylring
A B
7-Br
H
ch3
Cl
95-98
(Hydrochlorid)
7-CH3
H
ch3
Cl
130-133
(Hydrochlorid, enthält 1 Mol Isopropanol)
7-OCH3
H
ch3
Cl
191-193 (Hydrochlorid)
7-C1
3,4-di-Cl ch3
Cl
139-141 (Hydrochlorid)
7-C1, 9-N02
H
H
CI
232-235 (Hydrochlorid)
7-C1
H
CH3
Br
01
7-N02
H
H
Cl
148-149
9-N02
H
H
Cl
123-125
H
2-C1
ch3
Cl
198-200 (Hydrochlorid)
7,9-di-N02
H
H
Cl
170-174
7-C1
H
CH2CH2C1
Cl
114-116
7-CH3S
H
ch3
Cl
01
7,8-0-CH2-CH2-0-
3,4-di-OCH3
ch3
Cl
173-176
7-C1
2-C1
ch3
Cl
176-178 (Hydrochlorid)
Beispiel 7
A. Eine Lösung von 59 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-ami-nopropyl)-4'-chloranilin in 1 Liter Chloroform wurde nacheinander mit 85 ml Triäthylamin und 70 ml Benzoylchlorid versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Riickfluss erhitzt und entsprechend Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 61 g N-Methyl-N-(2-benzoyloxy-3-benzoylaminopro-pyl)-4'-chloranilin vom Schmelzpunkt 145—148° C erhalten.
B. 61 g N-Methyl-N-(2-benzoyloxy-3-benzoylaminopro-pyl)-4'-chloranilin wurden mit 60 ml Phosphoroxychlorid 16 Stunden auf 120° C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhielt 8-Chlor-1 -methyl-3 -benzoyloxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l ,5 -ben-zodiazocin vom Schmelzpunkt 179-180° C. Die 3-Benzoylo-xygruppe dieser Verbindung kann anschliessend zur Hydroxy-gruppe hydrolysiert werden.
Beispiel 8
32 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4'-chloranilin wurden mit 50 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml
Nitrobenzol 22 Stunden auf 95° C erwärmt. Danach wurden überschüssiges Phosphoroxychlorid und das Nitrobenzol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Eiswasser und verdünnter Natronlauge 35 behandelt. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther behandelt und die Ätherlösung mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man 3,8-Dichlor-l-methyl-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-40 hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195-196° C.
Auf dieselbe Weise wurde 3,8-Dichlor-l-methyl-6-(2'-chlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin hergestellt. Schmelzpunkt des Dihydrochlorides 166-169° C.
100 mg des erhaltenen 3,8-Dichlor-l-methyI-6-phenyl-45 l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin-hydrochlorids wurden in 3 ml Wasser und 4 ml Dioxan mit 0,5 ml 20%iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt mit Chloroform extrahiert und die Chloroformauszüge im Vakuum 50 eingedampft. Das aus Isopropanol unter Zugabe von ätherischer Salzsäure erhaltene Hydrochlorid wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 7-ChIor-l-methyl-2-hydroxy-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-hydro-chlorid.
Claims (9)
- 620 423
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes in einem inerten Lösungsmittel durchführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Acyldiaminen der allgemeinen Formel IN_ CH2_ CH__CH2_ NH _C.Rin welcherR Hydroxy ist,ein Wasserstoffatom oder ein niedermolekularer Kohlenwasserstoffrest ist, der gerade, verzweigt oder cyclisch und auch substituiert sein kann,A und B Phenylreste bedeuten, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, so,wie deren Säureadditionssalze,dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diamin der allgemeinen Formel II1520(II)N_CH0— ÇH— CH,_NH0OH2530II0BCDCH2-R2CIV)in welcher Rt und A die oben genannte Bedeutung haben, mit einem den Acylrest der allgemeinen Formel IIIII0einführenden Carbonsäureester, Carbonsäureanhydrid, gemischten Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid in äquimolaren Mengen umsetzt.
- 3620 423wird, die Hydroxylgruppe intermediär zu einer Acyloxygruppe verestert wird und diese Verbindung oder deren Säureadditionssalz bei Temperaturen zwischen 50 und 150° C mit einem Phosphoroxyhalogenid cyclisiert wird, worauf die 3-Acyloxygruppe wieder zur 3-Hydroxygruppe hydrolysiert wird.3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Reagenz ein tertiäres Amin einsetzt, z. B. Pyridin oder Triäthylamin.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das säurebindende Reagenz als Lösungsmittel dient.
- 5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion durchgeführt wird in einem inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol oder Chlorbenzol.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der Formel IV35 in welcher R2 Halogen bedeutet und Rls A und B dieselbe Bedeutung wie in Formel I aufweisen, oder deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellt und mit einem Phosphor-40 oxyhalogenid bei einer Temperatur zwischen 100 und 150° C cyclisiert wird.
- 7. Verfahren zur Herstellung eines teilweise hydrierten 1,5-Benzodiazocins der Formel V65 in welcher Ri, A und B dieselbe Bedeutung wie in Formel I aufweisen und R3 Hydroxy ist, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellt
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die intermediäre Estergruppe die Acetyloxy-oder Benzoyloxygruppe ist.
- 9. Verfahren zur Herstellung eines teilweise hydrierten 1,5-Benzodiazocins der Formel VI[VI]in welcher Ri, A und B dieselbe Bedeutung wie in Formel I aufweisen und R'3 Halogen ist, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellt und bei Temperaturen zwischen 50 und 100° C mit einem Phosphoroxyhalogenid cyclisiert wird.
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Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2520937C3 (de) * | 1975-05-10 | 1978-10-12 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
| US4244869A (en) * | 1972-05-03 | 1981-01-13 | Kali-Chemie A.G. | Benzodiazepine derivatives and process of making them |
| DE2265371C3 (de) * | 1972-05-03 | 1980-12-11 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline |
| ES469020A1 (es) * | 1977-05-10 | 1979-09-01 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos |
| DE2720968C2 (de) * | 1977-05-10 | 1986-05-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | N↓1↓-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel |
| DE2720908A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Arzneimittel mit ulkustherapeutischem effekt |
| US4123430A (en) * | 1977-11-10 | 1978-10-31 | G. D. Searle & Co. | 2-Aryl-4-(1-piperazinyl)-3H-1,5-benzodiazepines |
| DE2754112A1 (de) * | 1977-12-05 | 1979-06-13 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 1,4-benzodiazepinderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
| DE2810349A1 (de) * | 1978-03-10 | 1979-09-20 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocinen |
| US4371468A (en) * | 1978-05-15 | 1983-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
| US4368158A (en) * | 1978-05-15 | 1983-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
| US4368157A (en) * | 1978-05-15 | 1983-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
| US4368159A (en) * | 1978-05-15 | 1983-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates to produce imidazodiazepines |
| DE2827801A1 (de) * | 1978-06-24 | 1980-01-10 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue n tief 1 -benzoyl-n tief 2 -phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| DE2835708A1 (de) * | 1978-08-16 | 1980-03-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| JPS5775313A (en) * | 1980-10-30 | 1982-05-11 | Fanuc Ltd | Numerical controller of machine tool |
| DE3048264A1 (de) * | 1980-12-20 | 1982-09-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3124013A1 (de) * | 1981-06-19 | 1982-12-30 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3138769A1 (de) * | 1981-09-30 | 1983-04-14 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3151597A1 (de) * | 1981-12-28 | 1983-07-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3221402A1 (de) * | 1982-06-05 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 5-phenyl-1,4-benzodiazepine enthaltende analgetisch wirksame pharmazeutische zubereitungen |
| US4493168A (en) * | 1983-06-16 | 1985-01-15 | Coburn Optical Industries, Inc. | Calibration gauge for computer-controlled lens generator, or the like |
| US4786449A (en) * | 1983-12-28 | 1988-11-22 | Clowny Corporation | Method for manufacture of multi-color marking implements |
| US4602886A (en) * | 1983-12-28 | 1986-07-29 | Smit Adrianus J | Multi-color marking implement |
| EP0170024A3 (de) * | 1984-06-26 | 1990-01-31 | Merck & Co. Inc. | Verwendung von 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepinderivaten zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| US4724237A (en) * | 1984-06-26 | 1988-02-09 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines |
| US4684646A (en) * | 1984-06-26 | 1987-08-04 | Merck & Co., Inc. | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists |
| JPS61114933A (ja) * | 1984-11-12 | 1986-06-02 | Tokyo Electric Co Ltd | 事務機の給紙装置 |
| JPH0618794Y2 (ja) * | 1987-06-17 | 1994-05-18 | 株式会社スギノマシン | ウォータジェット加工機 |
| JPH0418564Y2 (de) * | 1988-01-08 | 1992-04-24 | ||
| US5856497A (en) * | 1995-12-11 | 1999-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines |
| US5670640A (en) * | 1996-02-02 | 1997-09-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives |
| US5831089A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to produce midazolam |
| US7109156B1 (en) | 1999-08-27 | 2006-09-19 | Procter & Gamble Company | Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| CA2381890A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | The Procter & Gamble Company | Stability enhancing formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| US6825160B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-30 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing cationic formulation components |
| US6818607B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-11-16 | Procter & Gamble Company | Bleach boosting components, compositions and laundry methods |
| EP1206520A1 (de) * | 1999-08-27 | 2002-05-22 | The Procter & Gamble Company | Schnell wirksame substanzen, zusammensetzungen und waschverfahren zu deren verwendung |
| US6903060B1 (en) | 1999-08-27 | 2005-06-07 | Procter & Gamble Company | Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| AU6800600A (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-26 | Procter & Gamble Company, The | Bleach boosting components, compositions and laundry methods |
| US6821935B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-23 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components |
| US7557076B2 (en) * | 2002-06-06 | 2009-07-07 | The Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility |
| US7169744B2 (en) | 2002-06-06 | 2007-01-30 | Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced solubility |
| US20050113246A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | The Procter & Gamble Company | Process of producing an organic catalyst |
| AR051659A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-01-31 | Procter & Gamble | Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2721215A (en) * | 1952-06-12 | 1955-10-18 | Hoffmann La Rache Inc | Diphenylacetyl diamines |
| US2785200A (en) * | 1953-06-08 | 1957-03-12 | Abbott Lab | Dichlorobenzoyl-ethylenediamine |
| US2721214A (en) * | 1953-06-09 | 1955-10-18 | Parke Davis & Co | Process for producing acylamido diols |
| US3576868A (en) * | 1966-06-03 | 1971-04-27 | Hoffmann La Roche | Benzoyl amino ethyl aniline derivatives |
| US3501460A (en) * | 1966-06-03 | 1970-03-17 | Hoffmann La Roche | Dehydration process for forming benzodiazepines |
| US3577557A (en) * | 1966-12-09 | 1971-05-04 | Sandoz Ag | Benzo(1,5)diazocinones |
| US3723414A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-27 | Schering Corp | 1-polyfluoroalkyl benzodiazepines |
| DE2166116A1 (de) * | 1970-04-24 | 1973-02-15 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Verfahren zur herstellung von n-(dialkylaminoalkylen)-2-alkoxy(oder -alkenyloxy)4-amino-5-halogenbenzamiden |
| DK137857B (da) * | 1970-09-03 | 1978-05-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-1,5-benzodiazocinderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf. |
| JPS4728284Y1 (de) * | 1970-09-14 | 1972-08-26 | ||
| US4021224A (en) * | 1971-12-09 | 1977-05-03 | Stauffer Chemical Company | Herbicide compositions |
| DE2265371C3 (de) * | 1972-05-03 | 1980-12-11 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline |
| US3975443A (en) * | 1972-06-06 | 1976-08-17 | Allen & Hanburys Limited | 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine |
| GB1374366A (en) * | 1972-07-21 | 1974-11-20 | Science Union & Cie | Propanol derivatives and a process for their preparation |
| US3957870A (en) * | 1973-07-19 | 1976-05-18 | Imperial Chemical Industries Limited | Organic compounds |
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