CH629495A5

CH629495A5 - Verfahren zur herstellung von thiophenderivaten und von biotin.

Info

Publication number: CH629495A5
Application number: CH806277A
Authority: CH
Inventors: Janis Vasilevskis
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1977-06-30
Publication date: 1982-04-30
Also published as: GB1582466A; BE856676A; FR2358407A1; NL7707737A; DE2730341A1; JPS539790A; IT1143742B; AT368503B; US4130712A; FR2358407B1; ATA495277A; GB1582467A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der allgemeine?! Formel r-n ich2ï4

- C

0

or worin R niederes Acyl und Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder nieders Acyl darstellen, und von Biotin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel r -n n-r

11

U^1CH2,4_c^°

^*0R

1

worin R und Ri die obige Bedeutung haben, reduziert, oder, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel r-n iii n-r

(ch2)4

or

1

worin R und Ri die obige Bedeutung haben, katalytisch hydriert. Zur Herstellung von Biotin wird eine so erhaltene Verbindung hydrolysiert.

Biotin (Vitamin H) spielt eine bedeutsame Rolle in vielen CCh bindenden Reaktionen. Zusätzlich spielt Biotin eine bedeutende Rolle als Wachstumsfaktor bei Geflügel. Die relative Schwierigkeit, Biotin aus natürlichen Quellen zu isolieren, hat seit jeher das Interesse an Syntheseverfahren angespornt. So sind auch viele Biotinsynthesen aus der Literatur bekannt. Ein gemeinsames Problem der meisten dieser Synthesen ist jedoch, dass gewöhnlich an irgendeinem Punkt die Notwendigkeit für die Reduktion eines ungesättigten Zwischenproduktes, gewöhnlich eines Thiophenzwischenpro-duktes, auftritt. Im Hinblick auf die Anwesenheit von Schwefel in dem Thiophenring stellt die Katalysatorvergiftung, sofern katalytische Reduktionsmethoden angewandt werden, ein beachtliches Problem dar. Viele Lösungen sind bereits vorgeschlagen worden, jedoch bleibt das Problem des Schwefelverlustes und damit zusammenhängende Ausbeute-s Verluste an Biotin sowie Katalysatorvergiftung bestehen.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wird nun ein Verfahren bereitgestellt, gemäss welchem es möglich ist, die notwendige Hydrierung von Biotin-Zwischenprodukten ohne die vorhergehend geschilderten Probleme durchzuführen, io und zwar durch Diacylierung dieser Zwischenprodukte vor der Reduktion.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck «niederes Alkyl» geradkettige oder verzweigte Alkyl-gruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher nie-ls deren Alkylgruppen sind: Methyl, Äthyl, Propyl usw. Der Ausdruck «niederes Acyl» bedeutet Acylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen. Der Ausdruck «niedere Alkancar-bonsäure» bedeutet niedere Alkancarbonsäuren mit 1 - 6 20 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck «Halogen oder Halo-genid» bedeutet Brom, Chlor, Jod und Fluor. Der Ausdruck «Alkalimetall» bedeutet Natrium, Kalium und Lithium. Der Ausdruck «Erdalkalimetall» bedeutet Calcium, Barium und Magnesium.

25 Die Reduktion einer Verbindung der obigen Formel II kann entweder durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen.

Die bei der katalytischen Hydrierung verwendbaren Katalysatoren können sien; Raney-Nickel, Raney-Cobalt, fein 30 verteiltes Platin, Platin auf Kohle, Platinoxyd, Palladium auf Kohle, Salze von Palladium und Komplexe hiervon.

Typische Palladiumverbindungen welche verwendet werden können sind Pd (OH)2/C, Pd/C, Pd(S)/C, der Dibenzyliden-acetonkomplex von Palladium jt-Allylkomplexen von Palla-35 diumhalogeniden vorzugsweise der Chloride, der Dimethyl-glyoximkomplex von Palladium, der 2,6-Diaminopyridin-komplex von Palladium, usw. Wie bereits vorhergehend erwähnt, stellt die Entschwefelung mit daraus folgender Verminderung der Ausbeute immer ein Problem bei der Reduk-40 tion von ungesättigten schwefelhaltigen Verbindungen dar. Es wurde nun gefunden, dass die Diacylierung, vorzugsweise die Diacetylierung, ungesättigter Biotinvorläufer das Entschwefelungsproblem stark reduziert. Dies ist um so beachtlicher im Hinblick darauf, dass Pd/S Katalysatoren nun auch 45 verwendet werden können.

Die katalytische Reduktion einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel I kann durch Behandlung dieser Verbindung mit irgendeinem der vorhergehend erwähnten Katalysatoren in einem Lösungsmittel, bei einer so Konzentration von etwa 0,1 - etwa 10 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel II zu Lösungsmittel durchgeführt werden. Die gewöhnlich verwendeten Lösungsmittel sind: Wasser, niedere Alkanole, vorzugsweise Methanol, niedere Alkancarbonsäuren oder deren Anhydride, vorzugsweise 55 Essigsäure oder Essigsäureanhydrid. Die Reduktionstemperatur kann zwischen etwa Raumtemperatur und 115°C variieren, vorzugsweise beträgt sie etwa 85°C. Die Reaktion kann auch bei niedrigeren oder höheren Temperaturen durchgeführt werden, wobei jedoch ersteres langsamere 60 Reaktionszeiten zur Folge hat und letzteres zu Zersetzungen oder sehr stark verfärbten Produkten führen kann. Der Druck kann zwischen etwa 4,08 und etwa 136 Atmosphären variieren.

Ein deutlicher Vorteil des geschilderten Hydrierungsver-65 fahrens liegt darin, dass der Katalysator, insbesondere die Palladiumverbindungen wieder verwendet werden können. Einige Palladiumverbindungen können bis zu zwanzigmal wieder verwendet werden, bei nur geringem oder keinem Ver-

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lust der Aktivität. Der Vorteil eines derartigen Verfahrens ist offensichtlich. Die anscheinend grössere Aktivität der Palladiumsalze ist möglicherweise, ohne dass dies jedoch einer speziellen Theorie entspricht, eine Folge der Bildung von kleinen Palladiumkristallen.

Es wurde auch gefunden, dass Platin auf Kohle und Platinoxyd sehr geeignete Hydrierkatalysatoren sind. Insbesondere ist Platinoxyd bevorzugt.

Die katalytische Reduktion einer Verbindung der Formel II ergibt ein Produkt, in welchem das gewünschte cis-Isomere gegenüber dem epi-Isomeren in einem Verhältnis von etwa 20:1 vorherrscht. Falls optische Aktivität in Stellung 2 des Ringes existiert, erhält man etwa 95% reines d- oder 1-Biotin.

Die Verbindungen der Formel II können auch auf chemischem Wege reduziert werden, unter Verwendung von Hydriden in starken Säuren. Die Hydride, welche verwendet werden können, müssen solche sein, die die Doppelbindung reduzieren, jedoch nicht die Substituenten R abhydroly-sieren. Typische derartige Hydride sind beispielsweise: Triä-thylaminoborane, Trichlorsilane und Trialkylsilane, vorzugsweise Triäthylsilan. Die verwendbaren starken Säuren sind beispielsweise solche wie: HCl, H3PO4, CX3COOH, CHX2COOH oder CH2XCOOH, worin X Halogen darstellt, vorzugsweise Chlor oder Fluor.

Es wurde gefunden, dass eine derartige chemische Reduktion von mono- oder diacylierten Verbindungen der Formel

II das Verhältnis von eis- zu epi-Biotin verbessert, im Vergleich zur Reduktion von nicht-acylierten Verbindungen der Formel V. Wenn eine Verbindung der Formel II diaeyliert ist, so beträgt das Verhältnis von eis- zu epi-Biotin mehr als 6:1.

Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Fomel

III zu einer Verbindung der Formel I kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie vorhergehend für die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel II beschrieben wurde. Bei dieser Hydrierung muss jedoch der Reaktionsdruck wenigstens 37,4 Atmosphären betragen.

Die Verbindungen der Formel I können durch Hydrolyse in Biotin übergeführt werden. Diese Hydrolyse kann unter herkömmlichen Bedingungen unter Verwendung von wäss-rigem oder alkoholischem Ammoniak, Alkalimetallcarbo-naten oder Hydroxyden erfolgen. Hierbei ist Natrium das bevorzugte Alkalimetall. Erdalkalimetallbasen können ebenfalls verwendet werden. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.

Die Verbindungen der obigen Formeln II und III sind neue Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel u

A

h-n n-h

IV

ho

(ch2)4 —c

or worin Ri die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel vj

A

h-n

10

n-h

(ch2)a — c

0

or !

worin Ri die obige Bedeutung hat.

is Diese Dehydratisierung kann unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie P2O5, SOCI2, H2SO4, H3PO4, aktiviertem Aluminiumoxyd und einem niederen Alkancarbonsäureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid, bei einer Temperatur von etwa 0°C — 75°C 20 erfolgten. Die Reaktion wird normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt, vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre, wie beispielsweise unter Stickstoff.

Eine Verbindung der Formel V kann durch Acylierung in eine Verbindung der Formel II übergeführt werden. Dies 25 erfolgt vorzugsweise in einem niederen Alkancarbonsäureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid, bei einer Temperatur von etwa 80°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwa 115°C.

Die Verbindungen der Formel II können auch direkt aus 30 den Verbindungen der Formel IV, unter Verwendung der gleichen Bedingungen wie für die Herstellung der Verbindungen der Formel II aus den Verbindungen der Formel V, erhalten werden. Gewünschtenfalls kann die Reaktion in einem Lösungsmittelgemisch aus niederer Alkancarbonsäure 35 und niederem Alkancarbonsäureanhydrid durchgeführt werden. Jedoch ist die Verwendung eines niederen Alkancar-bonsäureanhydrides bevorzugt.

Wenn eine Verbindung der Formel IV oder V aeyliert wird, erhält man eine Verbindung der Formel II, worin Ri niederes 40 Acyl bedeutet. Eine derartige Verbindung kann in eine Verbindung der Formel II, worin Ri Wasserstoff bedeutet, durch herkömmliche saure Hydrolysemethoden übergeführt werden. Niedere Alkancarbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure, können bei dieser Hydrolyse verwendet werden. 45 Die Verbindungen der Formel II können auch als Ester, vorzugsweise als Methylester erhalten werden, durch Behandlung von Verbindungen der Formel V, worin Ri Wasserstoffbedeutet, mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines sauren Katalysators und anschliessende Acylierung. so Bei der Veresterung verwendbare typische saure Katalysatoren sind beispielsweise: H2SO4, HCl, p-Toluolsulfonsäure, H3PO4 und dergleichen. Der spezifische erhaltene Ester ist abhängig von dem verwendeten niederen Alkanol, beispielsweise erhält man bei Verwendung von Methylalkohol den 55 Methylester usw.

Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel

0

h-n

^ - H

65

i i vi

^ s^(ch2)4 — c

or

5

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worin Ri die obige Bedeutung hat, mit einem niederen Acyl-anhydrid in gleicher Weise und unter den gleichen Bedingungen wie bei der Überführung einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel II.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben.

Beispiel 1

(Herstellung des Ausgangsstoffes)

Herstellung von l,3-Diacetyl-2,3,4,6-tetrahydro-2-oxo-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäureanhydrid (N,N'-Diacetyl-dehydrobiotin-acetanhydrid).

20 g 6a-Hydroxy-2-oxo-hexahydro-lH-thieno-[3,4-d]-imi-dazol-4-pentancarbonsäure (Hydroxybiotin) (77 mMol), reich an 1-Isomerem, werden zu 130 ml destilliertem Essigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wird unter Inertgasatmosphäre während 4,5 Stunden auf 115°C erhitzt. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird von Acetanhydrid befreit und man erhält ein dunkles Öl. Diese Mischung wird dreimal mit Chloroform/Toluol gewaschen und man erhält 29,92 g eines braunen kristallinen Produktes. Eine gewisse Menge Lösungsmittel ist immer noch in diesem Produkt eingeschlossen. Das Rohprodukt wird nochmals in 65 ml Chloroform gelöst und auf 110 ml Silicagel gegeben. Die Elution erfolgt mit 500 ml Chloroform. Entfernung des Lösungsmittels ergibt 22,45 g eines cremefarbenen kristallinen Produktes, mit einer Ausbeute von 87%.

Beispiel 2

(Herstellung des Ausgangsstoffes)

45,6 g (190 mMol) Dehydrobiotin, reich an d-Isomerem, werden in 750 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird zum Rückfluss erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Hierauf werden 5 g Norit A Aktivkohle zugegeben und die Lösung weitere 1 Vi Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Aktivkohle wird abfiltriert, wobei die Lösung heiss gehalten wird. Die Kristallisation erfolgt sofort und ist bei etwa 0°C beendet. Man erhält zunächst 41,75 g Dehydrobiotin. Die Entfernung des Lösungsmittels bis zu 100 ml ergibt weitere 1,36 g farbloses Dehydrobiotin und somit insgesamt 43,11 g (95%) gereinigtes Dehydrobiotin.

Das umkristallisierte Dehydrobiotin wird in 260 ml destilliertem Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird während 4,5 Stunden bei 115°C erhitzt. Das orangenfarbene Reaktionsgemisch wird unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wird weitere zweimal mit 200 ml Toluol gereinigt und man erhält ein kristallines Material. 60,7 g stellen quantitative Ausbeute dar, da Dehydrobiotin zum Ein-schliessen von Lösungsmittel neigt und das Produkt leicht hydrolysiert ist.

Beispiel 3

(Herstellung des Ausgangsstoffes)

Herstellung von l,3-Diacetyl-2,3,4-tetrahydro-2-oxo-thieno-[3,4-d]imidazol-4-pentancarbonsäure(N,N'-Dia-cetyl-dehydrobiotin).

60,7 g (180 mMol) N,N'-Diacetyl-dehydrobiotin-acetan-hydrid und etwas N,N-Diacetyl-dehydrobiotin werden in 85 ml Methylenchlorid gelöst und mit 250 ml Eisessig versetzt. Die Lösung wird auf 35-40°C erhitzt, unter Inertgasatmosphäre, und dann mit 6,5 ml (360 mMol) Wasser versetzt.

Die Reaktion wird während 5 Stunden nach der Wasserzugabe fortgesetzt. Weitere 3,25 ml (180 mMol) Wasser werden dann zugesetzt und die Reaktion weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum entfernt, s wobei ein lederfarbenes kristallines Produkt zurückbleibt. Das Produkt wird nochmals in Toluol gelöst und das Lösungsmittel wiederum entfernt. Das Produkt wird unter Hochvakuum getrocknet und man erhält 50,5 g Feststoffe.

25 g dieser Feststoffe werden in 60 ml heissem Chloroform io gelöst. Diese Lösung wird auf eine 80 ml Silicagel-Kolonne (Typ 60) aufgebracht und mit ca. 500 ml Chloroform eluiert und man erhält 24,27 g schwach weisse Feststoffe. Der Rest des Produktes wird in gleicher Weise behandelt und man erhält insgesamt 48,89 g rohes Produkt. Die Umkristallisa-15 tion aus 185 ml heissem Methylenchlorid/85 ml Hexan ergibt zunächst 30,33 g und dann nochmals 10,01 g (Ausbeute 80%) Produkt. Die restlichen 20% können in weiteren Umkristal-Ikisationen weiter verwendet werden.

20

Beispiel 4

Herstellung von l,3-Diacetyl-hexahydro-2-oxo-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäure-acetanhydrid (N,N' -Diacetylbiotin-acetanhydrid).

25 In ein 50 ml Glasgefäss werden 2,5 g frisches 5% Palladium/Kohle gegeben. Der Katalysator wird mit Essigsäureanhydrid angefeuchtet. 2,5 g N,N'-Diacetyl-dehydrobiotin-acetanhydrid, reich an 1-Isomerem, werden zugesetzt. Das Gemisch wird mit Essigsäureanhydrid auf 50 ml aufgefüllt. 30 Das Gemisch wird in einem Autoklav bei 30,6 Atmosphären und 85° während 6 Stunden hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abzentrifugiert, gewaschen und nochmals abzentrifugiert. Die Lösungen werden eingeengt und zurückbleibende geringe Mengen an Palladium/Kohle 35 werden durch Celit abfiltriert. Das Lösungsmittel wird wiederum entfernt und man erhält 2,27 g eines farblosen Öles (Ausbeute 91%).

40 Beispiel 5

Herstellung von l,3-Diacetyl-hexahydro-2-oxo-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäure-acetanhydrid (N,N'-Diacetylbiotin-acetanhydrid).

5 g feuchtes Raney-Nickel werden abgewogen und in 40 ml 45 Methanol aufgeschlemmt. Der Katalysator wird zentrifugiert und das Methanol abdekantiert. Der Katalysator wird dann in 40 ml destilliertem Acetanhydrid aufgeschlemmt. Nach Abzentrifugierung und Abdekantierung des Acetanhydrides wird der Katalysator in ein 50 ml Glasgefäss gegeben. Dann so werden 2,5 g N,N'-Diacetyl-dehydrobiotin in das Gefäss gegeben und das Gesamtvolumen auf 50 ml gebracht durch Zugabe von Acetanhydrid.

Die Hydrierung wird durchgeführt in einem Autoklaven bei 57,8 Atmosphären Wasserstoff und 85°C während 13 55 Stunden. Nach dem Abkühlen wird die Lösung über Celit dekantiert. Der Katalysator wird mit weiteren 50 ml Acetanhydrid gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels unter Hochvakuum ergibt 2,72 g eines Öles (Ausbeute 96%).

60

Beispiel 6

Die folgende Tabelle I illustriert die Reduktion von Verbindungen der Formel II, worin R und R1 Acetylgruppen 65 darstellen (A), unter Verwendung typischer in der Beschreibung beschriebener Katalysatoren.

Die Tabelle II illustriert die Reduktion von Verbindungen der Formel II, worin R Acetyl und R1 Methyl darstellen (B).

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6

Tabelle I

Katalysator Gw(A)/Gw H2 atm. T°C Zeit/Stunden Lösungsmittel % Reduktion

(Kat.)

Pd Ch

20

34,2

85

2

Essigsäure

100

Pd Cb

20

34,2

25

4

Methanol

100

PdCb

200

34,2

85

2

Essigsäure

25

Pd Cb

200

.34,2

85

2

Acetanhydrid

58

Pd Cb

200

34,2

40

10

Acetanhydrid

62

o

Pd;

(0CH=CHC-CH=CH0>

200

34,2 85

Acetanhydrid

30

CH3

Pd2Cb 1

200

34,2

85

10

Acetanhydrid

10

(<ì**^ CH20CH3)2

PD (Dimethylglyoxim)

400

57,8

85

10

Acetanhydrid

23

NH2)2 .

PdCh ([On

400

37,4

85

10

Acetanhydrid

23

Pd(OH)2 NH2

400

57,8

85

10

Acetanhydrid

36

20% Pd (OH)2/C

10

4.08

25

2

Acetanhydrid

100

20% Pd (OH)2/C

40

4.08

25

2

Acetanhydrid

53

20% Pd (OH)2/C

400

57.8

85

10

Acetanhydrid

40

5% Pd/C

20

30.6

85

6

Acetanhydrid

100

5% Pd/C (1. Recyclisierung

20

30.6

85

6

Acetanhydrid

93

5% Pd/C (2. Recyclisierung

20

30.6

85

6

Acetanhydrid

95

5% Pd/C (19. Recyclisierung

20

37.4

85

9

Acetanhydrid

63

5% Pd/C (20. Recyclisierung

20

30.6

85

6

Acetanhydrid

95

5% Pd(S)/C

20

31.3

70

2

Acetanhydrid

37

5%Pd(S)/C

13.3

27.2

50

1

Acetanhydrid

20

10% Pd/C (3. Recyclisierung

10

27.2

50

1

Acetanhydrid

52

Raney nickel

1.0

132.7

65

4

Essigsäure

>90

Raney nickel

0.33

34.2

70

10

Acetanhydrid

84

Raney nickel

0.33

34.2

80

10

Acetanhydrid

83

Raney nickel

0.33(3.recy.)

34.2

80

13

Acetanhydrid

70

Raney nickel

0.33(7.recy.)

34.2

80

13

Acetanhydrid

>10

Raney nickel

0.5

57.8

85

13

Acetanhydrid

100

Raney cobalt

0.36

127.2

65

2

Essigsäure

~3

Tabelle II

Katalysator Gw (B)/Gw Ha atm. T°C Zeit/Stunden Lösungsmittel % Reduktion

(Kat.)

10%Pt/C

200

34,2

85

6

Acetanhydrid

20

Pt02

40

37,4

85

6

Acetanhydrid

81

PtC>2

20

3,74

25

3,5

Methanol

33

Pt02

20

20,4

25

6

Methylenchlorid

38

5% Pd/C

200

37,4

85

6

Acetanhydrid

100

Beispiel 7

Herstellung von Biotin.

2,5 g N,N'-Diacetylbiotin-acetanhydrid (d-Isomeres) werden mit 200 ml NaOH-Lösung vermischt. Dieses Gemisch wird zum Rückfluss erhitzt und 45 Minuten am Rückfluss gehalten. Die Öltröpfchen von N,N'-Diacetyl-biotin-acetanhydrid verschwinden bei der Bildung von Biotin.

Die Lösung wird auf ca. 20 ml eingeengt und dann mit HCl bis zu einem pH von 1-2 angesäuert. Hierbei fällt ein cremefarbener Niederschlag von Biotin aus. Die 1,43 g Nieder-60 schlag stellen 87% dar.

100 ml Wasser werden zu dem rohen Biotin gegeben. Dieses Gemisch wird mit 0,5 g Norit SG-SV während 2 Stunden gekocht. Die Aktivkohle wird dann abfiltriert. Das Abkühlen auf etwa 0°C ergibt weisse, kristalline Nadeln. Die 65 Filtration und Trocknung ergibt 0,82 g; [a]P5 = -89. Es ist bekannt, dass das reine 1-Isomere eine Drehung von -91,3° aufweist.

Die Mutterlaugen werden auf 25 ml eingeengt und der

7

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pH-Wert wird durch Zugabe von HCl leicht sauer eingestellt. Weitere 0,1 g Biotin werden erhalten. Die Mutterlauge c.nt-iiielt 0,4 g Biotin.

Beispiel 8

(liei Stellung des Ausgangsstoffes)

Herstellung von 1,3-Diacetyl-2,3-dihydro-2-oxo-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäure-acetanhydrid (N,N'-Diacetylaromatisches Biotin-acetanhydrid).

0,5 g 2,3-Dihydro-2-oxo-lH-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäure (aromatisches Biotin) werden in 15 ml destilliertes Acetanhydrid gegeben. Die Lösung wird über 2 Stunden auf 110°C erhitzt, worauf das Produkt gebildet wird. Das Anhydrid wird abgezogen und man erhält quantitativ ein leicht braunes halbfestes Produkt.

Beispiel 9

1,45 g N,N'-Diacetyl-aromatisches Biotin-acetanhydrid werden in ca. 20 ml Acetanhydrid gelöst und das Gemisch mit etwa 80 ml Essigsäure versetzt. Die Lösung wird in ein Glasgefäss gegeben und es werden 4,2 g 10% Pd/C zugesetzt. Die Hydrierung wird in einem Autoklaven bei 136 Atmosphären Wasserstoff und 70°C während 10 Stunden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der Katalysator abfiltriert. Nach Entfernen von Essigsäure/Essigsäureanhydrid erhält man 1,16 g öliges Produkt (80%).

Beispiel 10

Herstellung von Biotin

Das folgende Beispiel beschreibt die direkte Hydrierung von Dehydrobiotin zu Biotin ohne vorherige Diacylierung. Niedere Ausbeuten an Biotin und Entschwefelungsprodukte werden erhalten.

0,8 g Dehydrobiotin werden in 100 ml Eisessig gelöst. 2,4 g 10% Pd/C werden zugesetzt. Die Lösung wird unter 136 Atmosphären Wasserstoff bei 70°C während 10 Stunden hydriert. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der Katalysator abfiltriert und mit Essigsäure und Methanol gewaschen. Die Filtrate und Waschlösungen werden vereint und eingeengt, wobei man ca. 700 mg Material erhält. Dieses wird mit 50 ml eines 1:1 Gemisches Methanol/Äthanol vermischt. 90 mg Biotin kristallisieren aus (ca. 11% Ausbeute). Die Filtrate enthalten den grössten Teil des Ausgangsmaterials und sowie etwas entschwefelte Produkte, sowie auch noch etwas Biotin.

Beispiel 11

Herstellung von d, 1 -Biotin.

Das folgende Beispiel veranschaulicht die direkte Hydrierung von aromatischem Biotin ohne vorherige Diacylierung. Wiederum werden relativ niedere Ausbeuten an Biotin und entschwefelte Produkte erhalten.

400 ml aromatisches Biotin werden zu 50 ml absolutem Äthanol gegeben. Dieses Gemisch und 1,2 g 5% Pd/C werden unter 136 Atmosphären Wasserstoff bei 70°C während 3 Stunden hydriert. Filtration und Waschen des Katalysators ergeben 197 mg Produkt. Dünnschichtchromatographie im Vergleich mit einer authentischen Probe ergibt, dass das Material aus ca. 30% d,l-Biotin und einem Gemisch von ca. 30% entschwefelten Produkten und ca. 40% aromatischem Biotin besteht.

Beispiel 12

(Herstellung des Ausgangsstoffes)

Herstellung von l,3-Diacetyl-2,3,4,6-tetrahydro-2-oxo-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäure-methylester (N,N'-Diacetyldehydrobiotin-methylester).

25 g Dehydrobiotin in 350 ml trockenem Methanol werden am Rückfluss erhitzt. Ca. 15 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden zugesetzt und die Lösung weitere 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und die Produkte (ein Gemisch von 6a-Methoxy-2-oxo-hexahydro-lH-thieno-[3,4-d]-imidazol~4-pentancarbonsäure-methyi-ester und 3a-Methoxy-2-oxo-hexahydro-l H-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäure-methylester) werden in 150 ml Chloroform gelöst und mit 100 ml gesättigter NaHCCb-Lösung gewaschen. Nach Trocknen des Chloroforms mit Na2S04 und dessen Entfernung werden 33,58 g intermediäres öliges Produkt isoliert. Dieses rohe intermediäre Produkt wird mit 200 ml destilliertem Anhydrid vermischt. Die Lösung wird unter Inertgasatmosphäre während 4 Stunden erhitzt. Entfernung des Acetanhydrids ergibt ein amberfarbenes Öl. Der N,N'-Diacetyldehydrobiotin-methyl-ester wird dann mit Methylenchlorid aus einer Silicagel-Kolonne eluiert. Entfernung des Methylenchlorides ergibt ein farbloses kristallines Produkt (30,9 g, 88%).

Beispiel 13

Herstellung von 1,3-Diacetyl-hexahydro-2-oxo-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäure-methylester (N,N'-Diacetylbiotin-methylester).

In ein 50 ml Gefäss werden 40 mg 5% Pd/C und einige Milliliter destilliertes Anhydrid unter Inertgasatmosphäre gegeben. Hierauf werden 418 mg N,N'-Diacetyldehydro-biotin-methylester zugesetzt und das Gemisch auf 50 ml mit Acetanhydrid verdünnt. Die Hydrierung erfolgt bei 37,4 Atmosphären Wasserstoff und 85°C während 6 Stunden. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Acetanhydrid gewaschen. Reste des Katalysators werden durch Celit entfernt. Entfernung des Anhydrides ergibt 419,7 mg eines schwach gelben Öles. Die Ausbeute ist quantitativ.

Beispiel 14

Herstellung von l,3-Diacetyl-hexahydro-2-oxo-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäure-methylester (N, N ' -Diacetylbiotin-methylester).

In ein 50 ml Gefäss werden 12,8 mg mit Acetanhydrid angefeuchtetes Platinoxyd gegeben. 417,7 mg N,N'-Diacetyl-dehydrobiotin-methylester, reich an 1-Isomerem, werden zugegeben. Das Gemisch wird auf 50 ml mit Acetanhydrid verdünnt. Die Hydrierung erfolgt bei 37,4 Atmosphären Wasserstoff und 85°C während 6 Stunden. Nach Abkühlen wird das Gemisch durch Celit filtriert um das Platinmetall zu entfernen. Entfernung des Lösungsmittels ergibt ein farbloses Öl. Die Analyse ergibt ca. 20% Ausgangsmaterial und 80% reduziertes Produkt reich an 1-Isomerem proportional zu demjenigen in dem Ausgangsmaterial.

Beispiel 15

Herstellung von l,3-Diacetyl-hexahydro-2-oxo-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäure-methylester (N,N'-Diacetylbiotin-methylester).

In ein 50 ml Gefäss werden 100 mg 5% Pd/C in Acetanhydrid gegeben. Hierzu werden 500 mg N,N'-Diacetyldehydro-biotin-methylester ([a]o = -114°) gegeben. Das Gemisch wird in 50 ml Acetanhydrid bei 37,4 Atmosphären Wasserstoff und 85°C während 6 Stunden hydriert. Das Gemisch wird dann abgekühlt und durch Celit filtriert, welches mit 15 ml Acetanhydrid gewaschen wird. Einengung ergibt 503,9 mg farbloses kristallines Produkt: [«]p = -67,2 (nach der Hydrolyse erhält man 88% Biotin mit [a]jj = +80). Die Drehung ist geringer als diejenige von reinem Produkt [«]□ = +91,3, im Hinblick auf die Gegenwart von epi-Biotin,

welches die entgegengesetzte Drehung hat und welches leicht durch Kristallisation entfernt werden kann. Endausbeute an Biotin ist 80%.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Beispiel 16

Herstellung von l,3-DiacetyI-hexahydro-2-oxo-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentancarbonsäure-methylester (N,N' -Diacetylbiotin-methylester).

Zu 1 ml Trifluoracetanhydrid werden lOmlTrifluoressig-säure gemischt mit 4 ml HSi (CH2CH3)3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während einer Vi Stunde stehen gelassen,

worauf 1 g N,N'-Diacetyldehydrobiotin-methylester zugesetzt werden. Die Lösung wird auf 80°C während etwa 24 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf ein Zweiphasengemisch eingeengt, welches mit Chloroform extrahiert wird, s wobei man ein halbkristallines Material erhält. Ausbeute ca. 100%. Die Analyse zeigt ein Verhältnis von 6:1 eis/epi-Biotin.

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen Formel worin R niederes Acyl und Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Acyl bedeuten, reduziert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel r-n n-r

10

r -n

(ch2)4 — c

15

n-r

111

or

(ch2u — c

0 r worin R niederes Acyl und Ri Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Acyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R und Ri die obige Bedeutung haben, katalytisch 20 hydriert und die erhaltene Verbindung der Formel

0

r -n

25

A

r-n n-r n-r il

(ch 2)a

or

30

35

(ch 2\

0

or worin R und Ri die obige Bedeutung haben, reduziert, oder, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel r-n n-r

III

(ch 2)4

0 r

1

worin R und Ri die obige Bedeutung haben, katalytisch hydriert.
2. Verfahren zur Herstellung von Biotin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel r -n n-r ii

(CH ih — c

o worin R und Ri die obige Bedeutung haben, hydrolysiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion einer Verbindung der Formel II durch katalytische Hydrierung erfolgt.

40 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel II oder III unter Verwendung von Raney-Nickel, Raney-Cobalt, fein verteiltem Platin, Platin auf Kohle, Platinoxyd, Palladium auf Kohle, Salzen von Palladium und Kom-

45 plexen hiervon, erfolgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung in einem Lösungsmittel erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

so dass man als Lösungsmittel Wasser, niedere Alkanole, niedere Alkancarbonsäuren oder deren Anhydride verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion einer Verbindung der Formel II auf chemischem Wege durchgeführt wird.

55 8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Reduktion einer Verbindung der Formel II mit einem Hydrid in einer starken Säure erfolgt.
9. Verfahren nach Anspruch 1,7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrid Triäthylaminoborane, Tri-

60 chlorsilane oder ein Trialkylsilan verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure HCl, H3PO4, CX3COOH, CHX2COOH oder CH2XCOOH, worin X Chlor oder Brom bedeuten, verwendet.

65
or.

3

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