CH627447A5

CH627447A5 - Process for the preparation of 4-(hydroxyphenyl)alkanolamine derivatives

Info

Publication number: CH627447A5
Application number: CH779177A
Authority: CH
Inventors: Richard Everett Philion
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1976-06-25
Filing date: 1977-06-24
Publication date: 1982-01-15
Also published as: PH15041A; DK146386B; FI771976A; CA1091245A; PT66713A; DK146386C; IL52353A; ATA449377A; JPS5321134A; IE45631L; CH630068A5; AU2636877A; PH14332A; NO772245L; FR2366272A1; ES460040A1; HK60184A; DK281777A; FR2366272B1; AT354420B

Description

La présente invention concerne la préparation dérivés d'a-(aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(alkylthio, alkylsulfinyl ou alkylsul-fonyl)-benzène.

50 Le brevet britannique N° 1 321 701 décrit un groupe de composés représentés par la formule générale:

55

60

OH R4

I I

CH-CH-NR5R5

dans laquelle, entre autres:

R! est RS, RSO ou RS02 (R=H ou un groupement alkyle en Q-Cio) ;

65 R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou des groupements alcoxy en Q-C4 ou alkylthio en Q-C4;

R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cj-Q; et

3

627 447

Rj et R5 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cp-C16 éventuellement substitué par un groupement phényle ou phényle substitué. Il est indiqué que les composés présentent une activité de blocage ß-adrenergique, une activité de vasodilatateur périphérique, une activité antiarythmique et une activité hypotensive.

Le brevet des E.U.A. N° 3 917 704 décrit un groupe d'alcools a-aminoalkyl-4-hydroxy-3-aIkylsulfonyIméthylbenzyIi-ques de formule

Le composé cependant n'a été ni isolé comme une simple entité ni caractérisé.

Le brevet britannique N° 1 154 193 décrit comme agent ß-adrenergique l'a-[(isopropylamino)méthyI]-3-(méthylthio)-5 benzèneméthanol, c'est-à-dire:

CH

rso2ch;

HO

OH

C H-CH2-NH-CH(CH3)2

OH R,

CH-CH-NHR,

dans laquelle, entre autres:

R représente un groupement alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée ; R1 représente

R,

-C-CH, I

CH,

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement mé-thyle ouéthyle;

R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou méthoxy ; et

R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement mé-thyle. II est indiqué que les composés ont une utilité comme stimulants ß-adrenergiques avec une activité relativement plus grande sur le muscle lisse respiratoire que sur le muscle cardiaque.

Kaiser, et al. J. Med. Chem. lj$,674-683 (1975) décrivent essentiellement le travail effectué dans le brevet des E.U.A. N° 3 917 704 susmentionné et décrivent en outre le composé de formule

Dans le domaine de la thérapeutique anti-hypertension, l'utilisation d'agents vasodilatateurs périphériques pour abaisser la tension sanguine a souvent présenté un inconvénient sérieux, 15 à savoir la tachycardie réflexe due à l'hypotension induite par la vasodilatation systémique. De récents efforts ont été faits pour surmonter ce problème en utilisant des vasodilatateurs hypoten-sifs en combinaison avec des agents de blocage ß-adrenergi-ques, le rôle de ces derniers étant de réduire la tachycardie 20 réflexe due à l'hypotension induite par le vasodilatateur. Ce mode de traitement présente évidemment l'inconvénient de nécessiter deux médicaments séparés et de nécessiter en outre une régulation des doses différente ainsi que des risques accrus d'erreur du patient à ne pas absorber l'un ou l'autre des médica-25 ments.

La présente invention fournit de nouveaux composés utilisables sur le plan thérapeutique qui ont à la fois une activité de vasodilatateur hypotensif et une activité de blocage ß-adrener-gique et qu'il est donc indiqué d'utiliser comme agents anti-30 hypertension ne présentant pas les effets secondaires indésirables de tachycardie associés aux agents vasodilatateurs couramment utilisés.

L'invention concerne la préparation des a-{[(arylalkyl) amino]alkyl}-4-YO-3-(alkylthio inférieur, alkylsulfinyl infé-35 rieur ou alkylsulfonyl inférieur)benzèneméthanols qui sont utilisables comme agents anti-hypertension, de formule I ci-dessous:

40

YO

OH R! R2 I I

CH-CH—NH-C -(CH2)n-Ar I

R,

CH,SO,

HO

OH

ch-ch2-nh-c(ch3)3

qui est indiqué comme étant faiblement actif comme agoniste ß-adrenergique et qui présente une activité antagoniste ß-adrenergique. Le travail décrit dans la publication de Kaiser a été décrit dans une conférence le 10 avril 1975 à la 169eme réunion nationale de la American Chemical Society. Un résumé de la présentation orale a paru dans Abstracts of Papers, ACS Meeting 169; Medi 54 (Avril 1975).

Lutz et al., J. Med. Chem. 15,795-802 (1972) décrivent l'essai de préparation de la 4-hydroxy-3-mercaptophénylétha-nolamine, c'est-à-dire:

OH

CH-CH2-NH2

45 dans laquelle:

Ri, R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieur;

n est un entier de 1 à 3 ;

Ar est un groupement phényle ou phényle ayant un à trois 50 substituants halogène, alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur;

Q est un groupement alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur;

Y est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle 55 inférieur, aroyle, benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle ;

et leurs sels d'addition d'acide. Comme décrit plus complètement ci-dessous, certains de ces composés sont également utilisables comme agents anti-arythmiques.

Un autre aspect de l'invention concerne la préparation des 60 [(arylalkyl)-amino]alkyl-4-YO-3-(alkylthio inférieur, alkylsulfinyl inférieur ou alkylsulfonyl inférieur)phényl cétones de formule II ci-dessous:

HO

YO

O R,

R?

C-CH-NH-C -(CH2)n-Ar II

R3

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dans laquelle R,, R2, R3, n, Ar, Q et Y ont les significations données ci-dessus ; et leurs sels d'addition d'acide, et leur transformation en composés de formule I

Les modes de réalisation particuliers résident dans les composés de formules I et II ci-dessus où Rj, R2, R3, n, Q et Y ont les significations indiquées précédemment et Ar est un groupement phényle ou phényle portant un ou deux substituants alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur.

On prépare les benzèneméthanols de formule I ci-dessus en réduisant les aminoalkyl phényl cétones de formule II ci-dessus. Les aminoalkyl phényl cétones de formule II peuvent être préparés en faisant réagir une halocétone de formule V ci-dessous:

O Rt

C-CH-X

V

dans laquelle R,, Q et Y ont les significations données précédemment et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une (arylalkyl)amine de formule VI ci-dessous:

R2

I

Ar-(CH2)n-C-NH2 I

r3

VI

dans laquelle R2, R3, n et Ar ont les significations indiquées précédemment.

On peut préparer les 3-(alkylsulfinyl inférieur)benzène-mé-thanols de formule I ci-dessus dans laquelle Rt, R2, R3, n, Ar et Y ont les significations indiquées précédemment et Q est un groupement alkylsulfinyl inférieur, en oxydant les 3-(alkythio-inférieur)benzèneméthanols de formule I dans laquelle R,, R2, R3, n, Ar et Y ont les significations données ci-dessus et Q et un groupement alkylthio inférieur.

On peut réduire la tension sanguine chez les mammifères en administrant à ces mammifères une quantité efficace d'abaissement de la tension sanguine d'un benzèneméthanol de formule I ci-dessus. On peut produire une vasodilatation chez les mammifères en leur administrant, en quantité efficace pour produire la vasodilatation, un benzèneméthanol de formule I ci-dessus.

Dans les expressions alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur et alkylsulfonyle inférieur, «inférieur» désigne une partie alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone qui peut être en chaîne droite ou ramifiée. Ils comprennent les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, etc., les groupements méthyle et éthyle étant préférés.

Par «alcanoyle inférieur», on désigne des radicaux alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme illustré par les groupements formyle, acétyle, propio-nyle, butyryle, isobutyryle, pivalyle, capropyle, etc...

Le terme «halo» tel qu'utilisé ici désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

Le terme «aroyle» tel qu'utilisé ici comprend les groupements benzoyle et benzoyle substitué par un ou deux groupements alkyle inférieur, par exemple: o-toluyle, m-toluyle, £-to-luyle, 3,4-diméthylbenzoyle, 3,5-diméthylbenzoyle, 2,5-dimé-thylbenzoyle, m-isopropylbenzoyle, p-t-butylbenzoyle, etc...

On verra que Y dans les formules I et II peut représenter des restes acyle autres que les groupements précédents car on sait que de tels esters subissent une coupure hydrolytique dans les conditions physiologiques en donnant in situ les phénols parents qui ont évidemment l'activité biologique précédemment indiquée.

Lorsqu'on l'utilise ici, l'expression «toluènesulfonyle» comprend les groupements ortho, méta et para-toluènesulfonyle. s Les benzèneméthanols représentés par la formule I ci-des-sus sont obtenus en réduisant les aminoalkyl phényl cétones de formule II avec un agent réducteur approprié dans un solvant approprié, par exemple le borohydrure de sodium ou le borohy-drure de lithium dans l'eau ou un alcanol inférieur; l'hydrure io double de lithium et d'aluminium dans l'éther, le tétrahydrofu-ranne ou le dioxanne ; le diborane dans le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique du diéthylèneglycol; l'isopropylate d'aluminium dans le 2-propanol; ou par hydrogénation en présence d'un métal noble comme catalyseur, par exemple le palladium 15 ou le platine.

Quand l'aminoalkyl phényl cétone contient un groupement ester carboxylique (formule II dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle), et que l'on désire conserver 20 le groupement ester dans le produit de réduction (formule I dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle), l'utilisation de moyens réducteurs entraînant la réduction des groupements ester carboxyliques doit évidemment être évitée. En conséquence dans ce cas, on effectue de préférence la 25 réduction avec un borohydrure de métal alcalin ou par hydrogénation catalytique, ce qui donne une réduction sélective de la fonction cétonique. Quand le produit finalement désiré est le phénol libre (formule I où Y est un atome d'hydrogène), la réaction de réduction précédente peut être suivie de l'hydrolyse 30 du groupement ester, ou bien on peut réduire l'aminoylkyl phényl cétone estérifiée (formule II où Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle) avec un réactif pouvant réduire à la fois les fonctions cétonique et ester carboxylique, par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium.

35 Le procédé de réduction au borohydrure s'effectue commodément l'aminoalkyl phényl cétone par le borohydrure de sodium dans le méthanol à une température d'environ — 10 °C à +65 °C, pendant environ 15 minutes à 2 heures et demie ou jusqu'à ce que la réduction soit essentiellement terminée comme 40 l'indique une Chromatographie sur couche mince. Si la substance de départ contient un groupement ester (formule II dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle) et que l'on désire conserver ce dernier dans le produit final, on arrête la réaction du mélange avec de l'acide et l'on isole le 45 benzèneméthanol estérifié (formule I dans laquelle Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle) d'une manière classique. Si d'autre part on désire le phénol libre (formule I dans laquelle Y est un atome d'hydrogène), on traite le mélange réac-tionnel par un équivalent d'hydroxyde de sodium ou de potas-50 sium dans l'eau et on agite à environ 20 °C-65 °C pendant environ 30 minutes à 15 heures. On isole d'une manière classique le phénol résultant.

Le procédé d'hydrogénation catalytique est commodément effectué dans un solvant approprié, par exemple le N,N-dimé-55 thyl-formamide, à 20 °C—50 °C sous une pression d'hydrogène de 1,4 à 3,5 kg/cm2 en présence d'un métal noble comme catalyseur, par exemple le palladium. On poursuit l'hydrogénation jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. Après enlèvement du catalyseur, on isole de manière classi-6o que le produit de réduction.

Bien que l'on puisse obtenir les 3-(alkylsuIfinyl inférieur)-benzèneméthanols de formule I dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur en réduisant les cétones correspon-• dantes de formule II dans laquelle Q est un groupement alkyl-65 sulfinyle inférieur selon les modes opératoires précédents, on préfère habituellement préparer les dérivés de sulfinyle en oxydant les 3-(alkylthio inférieur)benzèneméthanols correspondants de formule I dans laquelle Q est un groupement alkylthio

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inférieur, à l'aide d'un agent oxydant approprié comme un pera-cide, le peroxyde d'hydrogène ou le métaperiodate de sodium.

On effectue de préférence l'oxydation en traitant le 3-(al-kylthio inférieur)benzèneméthanol avec de l'acide peracétique à 50% dans le méthanol, que l'on trouve dans le commerce, à une température d'environ — 10°Cà+10°C pendant environ 15 minutes à une heure et demie ou jusqu'à ce que l'oxydation soit essentiellement terminée comme l'indique une Chromatographie sur couche mince.

Ou bien, on effectue l'oxydation avec du peroxyde d'hydrogène à 30% dans du méthanol à environ 20 °C-65 °C pendant de 24 à 72 heures ou jusqu'à ce que l'oxydation soit essentiellement terminée comme l'indique une Chromatographie sur couche mince. On isole le produit d'oxydation selon des procédés classiques.

On peut obtenir les aminoalkyl phényl cétones de formule II ci-dessus en faisant réagir une halocétone de formule V avec un axcès d'une (arylalkyl)amine de formule VI dans un solvant approprié comme l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde ou le N,N-diméthylformamide, à une température d'environ — 65 °C à +25 °C pendant de 1 à 4 heures ou jusqu'à ce que la réaction soit essentiellement terminée comme l'indique une Chromatographie sur couche mince.

Au cas où Y dans la formule V est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle, la réaction avec une (arylalkyl)amine peut entraîner une coupure partielle de la fonction ester, ou bien l'ester de formule II (c'est-à-dire quand Y est tel que défini précédemment) peut être hydrolysé en phénol libre dans une étape séparée. Quand on le désire, le produit partiellement dés-acylé ou hydrolysé peut être estérifié à nouveau selon des modes opératoires connus, par exemple avec un halogénure d'acyle en présence d'un acide fort comme l'acide trifluoroacétique. De même on peut transformer un phénol libre de formule I en ester correspondant par une telle estérification.

Bien que les 3-(alkylsulfinyl inférieur)phényl cétones de formule II dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyl inférieur puissent être obtenus en faisant réagir une halocétone de formule V dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur avec une (arylalkyl)amine appropriée de formule VI, on préfère généralement préparer les 3-(alkylsulfinyl inférieur)-phényl cétones de formule II par oxydation des sulfures correspondants (formule II, Q est un groupement alkylthio inférieur) comme décrit ci-avant pour la préparation des 3-(alkylsulfinyl inférieur)-benzèneméthanols de formule I dans laquelle Q est un groupement alkylsulfinyl inférieur.

Les (arylalkyl)amines de formule VI sont de manière générale connues ou si elles sont nouvelles on les obtient selon des modes opératoires décrits pour la préparation des composés connus.

Ainsi, on peut obtenir les carbinamines tertiaires, c'est-à-dire les (arylalkyl)amines de formule VI dans laquelle R2 et R3 sont tous deux un groupement alkyle inférieur, à partir des alcools tertiaires correspondants généralement connus, par la réaction bien connue de Ritter [Organic Reactions 17,213 (1969)] suivie d'une hydrolyse des carbinamides tertiaires résultants.

On peut obtenir les (arylalkyl)amines de formule VI dans laquelle l'un de R2 et R3 ou les deux sont des atomes d'hydrogène, par réaction d'un aldéhyde ou d'une cétone ayant le nombre de carbones approprié, avec l'ammoniac ou un dérivé de l'ammoniac selon les modes opératoires décrits dans Organic Reactions 4,174 (1948) et Organic Reactions 5, 301 (1949).

On obtient les halocétones de formule V en halogénant avec le chlore ou le brome la phényl cétone appropriée de formule VII ci-dessous:

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VII

dans laquelle R! et Q ont les significations données précédemment et Y est un groupement méthyle, alcanoyle inférieur ou aroyle. La réaction est commodément effectuée en traitant par le brome la cétone de formule VII dans un solvant inerte comme le chloroforme, à environ 25 °C, et éventuellement en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de calcium. La réaction a généralement une période d'induction et dans certains cas il peut être avantageux d'amorcer la réaction en expo-sant le mélange à un rayonnement ultra-violet jusqu'à ce que la bromation ait commencé, comme le montre la décoloration et le dégagement simultanés de gaz bromhydrique. Si on le désire, on peut enlever le substituant Y de l'halocétone résultante selon des modes opératoires bien connus, par exemple hydrolyse de 20 l'ester quand Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle et par O-déméthylation avec un acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium, le gaz bromhydrique ou le tribromure de bore quand Y est un groupement méthyle.

On peut obtenir les iodocétones correspondantes (formule 25 V dans laquelle X est l'iode), en faisant réagir les chloro- ou bromo-cétones avec l'iodure de sodium ou de potassium dans l'acétone, dans les conditions de la réaction bien connue de Finkelstein.

On peut obtenir les phényl cétones de formule VII ci-dessus 30 par divers modes opératoires qui sont généralement connus dans la technique.

Ainsi, par exemple, on obtient les 3-(alkylthio inférieur)-phényl cétones de formule VII où Q est un groupement alkylthio inférieur et Y est un groupement alcanoyle inférieur ou 35 aroyle, par alkylation des 3-mercapto-4-hydroxyphényl cétones de formule VII dans laquelle Q est un groupement mercapto et Y est un atome d'hydrogène, avec un halogénure d'alkyle inférieur approprié dans un solvant approprié comme une alcanone inférieure en présence d'un accepteur d'acide, par exemple un 40 carbonate de métal alcalin, suivie d'une estérification des 3-(al-kylthio)-4-hydroxyphényl cétones résultantes (formule VII dans laquelle Q est un groupement alkylthio inférieur et Y est un atome d'hydrogène) avec un agent d'acylation approprié comme un halogénure ou un anhydride d'alcanoyle inférieur ou 45 d'aroyle, dans un solvant inerte comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène ou le toluène, en présence d'un accepteur d'acide comme la triéthylamine ou la pyridine. On obtient à leur tour les 3-mercapto-4-hydroxyphényl cétones par chlorosulfonation des 4-hydroxyphényl cétones généralement so connues de formule VII dans laquelle Q et Y sont des atomes d'hydrogène, avec un excès d'acide chlorosulfonique à environ 0 °C—25 °C, de préférence en l'absence de solvant, suivie d'une réduction des 3-chlorosulfonyl-4-hydroxyphényl cétones résultantes avec un agent réducteur approprié comme le chlorure 55 stanneux et l'acide chlorhydrique, ou le zinc et l'acide sulfu-rique.

Ou bien, on peut obtenir les 3-(alkylthio inférieur)-phényl cétones de formule VII où Q est un groupement alkylthio inférieur et Y est un groupement alcanoyle inférieur, en acylant les 60 o-(alkylthio inférieur)phénols généralement connus avec un halogénure d'acyle approprié (par exemple R1CH2COCl) dans les conditions de Friedel-Crafts, puis en estérifiant les 3-(alkyI-thio)-4-hydroxyphényl cétones résultantes, comme décrit précédemment.

65 On obtient les 3-(alkylsulfonyl inférieur)phényl cétones de formule VII dans laquelle Q est un groupement alkylsulfonyle inférieur et Y est un groupement méthyle, en oxydant les 3-(al-kylsulfonyl inférieur)anisoles de formule VIII ci-dessous:

627 447

6

ch3o

CH2CH2R!

Vili dans laquelle R! a la signification indiquée précédemment et Q est un groupement alkylsulfonyle inférieur, avec un réactif oxydant approprié, comme lepersulfate d'ammonium, en présence de nitrate d'argent en milieu aqueux, à un intervalle approximatif de température de 20 °C à 70 °C, pendant environ 2 à 3 heures. On obtient les 3-(alkylsulfonyl inférieur)anisoles en sul-fonant les anisoles généralement connues de formule 8 dans laquelle Q est un atome d'hydrogène, à l'aide d'un anhydride alkylsulfonique inférieur approprié dans un solvant inerte, par exemple le sym-tétrachloroéthane à environ 130 °C-180 °C.

En raison de la présence du groupement amino basique, les bases libres des produits finals représentées par les formules I et II, et également des intermédiaires représentés par la formule II, réagissent avec les acides organiques et minéraux en formant des sels d'addition d'acide. Les composés de l'invention sont utilisables tant sous forme de base libre que sous la forme de sels d'addition d'acide, et les deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode d'utilisation, et en pratique l'utilisation de la forme sel correspond à l'utilisation de la forme base.

On prépare les sels d'addition d'acide à partir d'un quelconque acide organique ou minéral. On les obtient de manière classique, par exemple en mélangeant directement la base avec l'acide, ou quand ceci n'est pas approprié en dissolvant l'un ou l'autre de la base ou de l'acide ou les deux, séparément dans de l'eau ou dans un solvant organique, et en mélangeant les deux solutions, ou en dissolvant la base et l'acide ensemble dans un solvant. Le sel d'addition d'acide résultant est isolé par filtra-tion, s'il est insoluble dans le milieu de réaction, ou par évapora-tion du milieu réactionnel pour laisser le sel d'addition d'acide sous forme d'un résidu. Les parties acide ou les anions de ces formes sel ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants et peuvent donc être un quelconque anion acide ou substance du type acide pouvant former des sels avec une base.

Des acides types pour la formation des sels d'addition d'acide comprennent l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide alpha-mercaptopropionique, l'acide trifluoro-acétique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide tannique, l'acide glutamique, l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide oxalique, l'acide pyromucique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide mandélique, l'acide glycolique, l'acide gluconique, l'aciee sac-charique, l'acide ascorbique, la pénicilline, l'acide benzoïque, l'acide phtalique, l'acide slicylique, l'acide 3,5-dinitrobenzoï-que, l'acide anthranilique, l'acide cholique, l'acide 2-pyridine-carboxylique, l'acide pamoïque, l'acide 3-hydroxy-2-naphtoï-que, l'acide picrique, l'acide quinique, l'acide tropique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide barbiturique, l'acide cyclohexylsulfa-mique, l'acide iséthionique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide 2-toluènesulfonique, l'acide 1,4-naphtalène-disulfonique, l'acide butylarsonique, l'acide métha-nephosphonique, les résines acides, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, l'acide glutarique, l'acide phosphorique, l'acide ar-sénique, etc...

Tous les sels d'addition d'acide sont utilisables comme sources de la forme base libre, par réaction avec une base minérale. On verra donc que si l'une ou plusieurs des caractéristiques d'une base donnée ou d'un sel d'addition d'acide, comme la solubilité, la cristallinité, le poids moléculaire, l'aspect physique, la toxicité, etc.., rendent cette forme non appropriée pour les besoins finals, elles peuvent facilement être transformées en une forme plus appropriée selon des modes opératoires bien connus 5 dans la technique.

Quand les composés préparés selon l'invention doivent être utilisés dans un but pharmaceutique, les acides utilisés pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui donnent, quand on les combine avec la base libre, des io sels acceptables sur le plan médical, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses médicales des sels, de sorte que les propriétés bénéfiques inhérentes à la base libre ne soient pas viciées par les effets secondaires attribuables aux anions. Les sels appropriés 15 acceptables sur le plan médical faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides comme l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide cyclohexylsulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide phosphorique, etc...

20 Les composés représentés par les formules I et II dans lesquelles Y est un atome d'hydrogène sont évidemment ampho-tères, car ils ont à la fois un groupement phénol acide et un groupement amino basique, et ils forment donc des sels avec les bases et avec les acides.

25 En raison de la présence d'au moins un centre asymétrique pouvant aller jusqu'à quatre, dans les composés de l'invention représenté par la formule I (c'est-à-dire l'atome de carbone de l'alcool, l'atome de carbone sur lequel R! est fixé quand il est un groupement alkyle inférieur, l'atome de carbone auquel sont 30 fixés R2 et R3 quand ils sont différents et l'atome de soufre quand Q est un groupement alkylsulfinyl inférieur), ces composés peuvent exister sous un nombre de formes stéréoisomères aussi important que seize, formes qui sont toutes individuellement ou sous forme de mélange de deux ou de plusieurs com-35 posés considérées comme faisant partie du domaine de cette invention. Si on le désire, on peut effectuer la séparation ou la production d'une forme stéréochimique particulière ou d'un mélange de deux ou plusieurs formes stéréochimiques, en appliquant les principes généraux connus dans la technique. 40 Quand on prépare un stéréoisomère particulier ou un mélange particulier de deux ou de plusieurs stéréoisomères quelconques, il est avantageux d'utiliser des intermédiaires de configuration stéréochimiques fixée, ce qui limite le nombre de formes stéréoisomères présentes dans le produit final et ce qui 45 simplifie l'isolement des composants désirés. En conséquence, avant la réaction avec une halocétone de formule V, on dédouble une (arylalkyl)amine de formule VI contenant un centre asymétrique (c'est-à-dire le carbone portant des substituants R2 et R3 non identiques) en ses antipodes optiques (+) et ( — ) 50 selon des techniques classiques et en utilisant des agents de dédoublement classiques comme l'acide tartrique optiquement actif, l'acide 0,0-dibenzoyl tartrique, l'acide mandélique, l'acide malique, etc .. . Si on le désire, on peut faire réagir la (+) ou la (— )-(arylalkyl)amine avec une halocétone selon le mode opéra-55 toire décrit précédemment pour obtenir une aminoalkyl phényl cétone de formule II ayant une configuration stéréochimique fixée sur le carbone portant les substituants R2 et R3.

Quand l'halocétone contient également un centre asymétrique (formule V où R! est un groupement alkyle inférieur et Q 60 est un groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur), la réaction avec la (+) ou la (— )-(arylalkyl)amine produit deux aminoalkyl phényl cétones diastéréoisomères de formule II (Rj est un groupement alkyle inférieur, Q est un groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur) que l'on 65 peut séparer selon des procédés classiques, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition approprié.

Evidemment, quand l'halocétone ne contient pas de centre asymétrique (formule V où Ri est un atome d'hydrogène et Q

est un groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur), la réaction avec la (+) ou la (— )-(arylalkyl)amine produit directement un seul stéréoisomère (+) ou (— ) de l'aminoalkyl phényl cétone de formule II (R! est un atome d'hydrogène et Q est un groupement alkylthio inférieur ou alkylsulfonyle inférieur).

La réduction de l'aminoalkyl phényl cétone à stéréochimie fixée comme décrit précédemment, crée un nouveau centre asymétrique (c'est-à-dire l'atome de carbone de l'alcool) et produit donc deux 3-(alkylthio inférieur ou alkylsulfonyl inférieur)ben-zèneméthanols diastéréoisomères de formule I. Si on le désire, les diastéréoisomères peuvent être séparés selon des procédés connus, par exemple par cristallisation fractionnée du sel d'addition d'un acide optiquement actif comme l'acide (+) ou ( — )-mandélique, l'acide tartrique, l'acide 0,0-dibenzoyl-tartrique, l'acide malique, etc.., ou en transformant le mélange diasté-réoide isomère en un dérivé ester approprié (c'est-à-dire Y dans la formule I est un groupement alcanoyle inférieur, aroyle, ben-zènesulfonyle ou g-toluènesulfonate, et en séparant les esters par Chromatographie ou par cristallisation fractionnée d'un de leurs sels d'addition d'acide approprié.

Chacun des diastéréoisomères du 3-(alkylthio inférieur)-benzèneméthanol (formule I où Q est un groupement alkylthio inférieur) obtenu précédemment peut être oxydé comme décrit ci-avant, ce qui donne naissance de nouveau à un nouveau centre d'asymétrie (c'est-à-dire l'atome de soufre) en produisant ainsi deux sulfoxydes diastéréoisomères (formule I, Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur) que l'on peut également séparer selon les modes opératoires classiques décrits précédemment.

Ou bien, on peut oxyder les deux 3-(alkylthio inférieur)-benzèneméthanols diastéréoisomères directement pour obtenir un mélange des quatre sulfoxydes diastéréoisomères qui, si on le désire, peuvent également être séparés selon les modes opératoires décrits précédemment, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition d'acide approprié comme le chlorhydrate ou le cyclohexylsulfamate.

Toutes ces formes, soit séparément soit sous forme de deux ou de plusieurs, sont évidemment considérées comme faisant partie du domaine de la présente invention. La production d'un isomère particulier ou d'un mélange particulier d'isomères est plus commodément obtenue en partant d'un benzèneméthanol de formule I ayant la stéréochimie désirée, obtenue selon les modes opératoires décrits précédemment.

Les composés de formule I ci-dessus présentent une activité anti-hypertension, une activité de vasodilatateur et une activité de blocage P-adrénergique. La combinaison dans un seul composé d'une activité de vasodilatateur et d'une activité de blocage fï-adrénergique est particulièrement avantageuse car la tachycardie réflexe associée à la réduction de la pression sanguine par vasodilatation est effectivement réduite ou éliminée par le blocage p-adrénergique. Les composés sont donc efficaces pour abaisser la tension sanguine sans provoquer d'effets indésirables de tachycardie.

On notera cependant que, bien que l'activité vasodilatatrice et l'activité de blocage P-adrénergique existent toutes deux dans le même composé, le moment d'apparition de chacune de ces actions semble être différent, la vasodilatation précédant habituellement le blocage p-adrénergique. Ceci peut évidemment donner lieu à une augmentation temporaire modérée du rythme cardiaque que l'on peut observer le premier jour ou les deux premiers jours d'une médication répétée. Cependant, le blocage P-adrénergique prend ensuite plein effet et l'on peut poursuivre une médication continue avec un abaissement prolongé de la tension sanguine sans aucune élévation appréciable du rythme cardiaque. En outre, au contraire de la réaction antihypertension qui est directement reliée à la dose, l'élévation du rythme cardiaque observée aux doses inférieures essayées n'est

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pas accrue de manière appréciable soit en amplitude soit en durée, à des doses supérieures. Il est donc possible d'élever la dose pour obtenir une réduction plus poussée de la tension sanguine sans entraîner une augmentation correspondante du ryth-5 me cardiaque.

Un mode de réalisation préféré de cette invention est le 4-hydroxy-a- ( {[3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthylpropyl] ami-no}-méthyl)-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol (formule I où Ri, R2 et Y sont des atomes d'hydrogène; R3 est un groupe-îo ment méthyle ; n vaut 2 ; Ar est un groupement 4-méthoxyphé-nyle; et Q est un groupement méthylsulfinyle) qui a une activité anti-hypertension élevée et une répartition particulièrement efficace de l'activité de vasodilatation et de blocage p-adrénergi-que et qui est donc particulièrement efficace comme agent anti-15 hypertension sans aucun effet secondaire indésirable de tachycardie.

Le composé décrit précédemment contient trois centres d'asymétrie (c'est-à-dire l'atome de carbone portant le groupe-20 ment méthyle, l'atome de carbone portant le groupement alcool et l'atome de soufre) et peut donc exister sous forme d'un mélange ayant jusqu'à huit stéréoisomères. On préfère particulièrement parmi ceux-ci, les quatre diastéréoisomères dérivés de la (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]a-25 mino}-3'-(méthylthio)acétophénone (formule II où Rl5 R2 et Y sont des atomes d'hydrogène; R3 est un groupement méthyle; n vaut 2 ; Ar est un groupement 4-méthoxyphényl ; et Q est un groupement méthylthio) par réduction du groupement carbo-nyle suivie de l'oxydation du groupement méthylthio. Ces iso-30 mères, soit individuellement soit sous forme d'un mélange de deux quelconques ou de plus de deux composés, présentent une activité anti-hypertension puissante avec aucun effet secondaire indésirable de tachycardie. Bien que chacun des quatre diastéréoisomères puissent être séparés du mélange comme dé-35 crit précédemment, ceci n'est généralement pas nécessaire et il est donc économiquement avantageux d'utiliser le mélange tel qu'obtenu.

Lorsque l'on administre à des mammifères une quantité efficace d'un composé de formule I pour réduire l'hypertension 40 chez ces mammifères, on peut administrer les composés dans une composition pharmaceutique appropriée, par exemple par voie orale sous forme de pilules, de comprimés, de capsules, par exemple un mélange avec du talc, de l'amidon, du lactose ou un autre support pharmaceutique inerte, c'est-à-dire non toxique 45 ou pharmacologiquement acceptable, ou sous forme de solutions aqueuses, suspensions, suspensions en capsules, gels,

élixirs, solutions aqueuses-alcooliques, par exemple en mélange avec du sucre ou d'autres agents édulcorants, des aromatisants, des colorants, des épaississants et d'autres excipients pharma-50 ceutiques classiques. Quand on les injecte par voie sous-cuta-née, intramusculaire ou intraveineuse, on peut les administrer sous forme d'une solution ou d'une suspension dans de l'eau ou dans de l'huile d'arachide, en utilisant des excipients et des supports classiques pour ce mode d'administration. La meilleure 55 route d'administration et la meilleure dose seront évidentes d'après les essais de laboratoire effectués pour déterminer l'activité et la toxicité du composé choisi, essais qui sont effectués de manière classique dans la phase de mise au point d'un produit pharmaceutique.

60 Les structures moléculaires des composés ci-dessus ont été attribuées en se basant sur leurs procédés de préparation et l'étude de leurs spectres IR et RMN, et ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire de composés représentatifs.

65 L'identité et la pureté des stéréoisomères individuels ainsi que la composition des mélanges stéréoisomères ont été déterminées en se basant sur le pouvoir rotatoire et la Chromatographie en phase liquide sous pression élevée.

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L'invention est illustrée par les exemples suivants sans toutefois y être limitée. A moins d'indication contraire, les pouvoirs rotatoires sont déterminés sur une solution à 2% du composé dans le méthanol.

Exemple 1

A. A100 g (0,085 mole) d'acide chlorosulfonique à 5 °C, on ajoute en 25 minutes 20 g (0,15 mole) de g-hydroxyacétophé-none. On laisse la température monter progressivement à 22 °C pendant qu'on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. Puis on élève la température à 55-60 °C et on poursuit l'agitation pendant une heure supplémentaire. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et l'on recueille le solide précipité qu'on lave à l'eau. On dissout le produit dans de l'acétate d'éthyle et on sèche la solution résultante que l'on évapore à siccité. On recristallise les résidus dans du benzène, ce qui donne 12,5 gde4'-hydroxy-3'(chlorosulfonyl)acétophénone, p.f. 138-142 °C. Le filtrat fournit une seconde récolte de 5,0 g, p.f. 124— 136 °C.

B. On fait barboter du gaz chlorhydrique dans un mélange agité contenant 105 g (0,46 mole) de chlorure stanneux dihy-draté et 400 ml d'acide acétique glacial jusqu'à obtention d'une solution presque limpide. A cette dernière solution, on ajoute par portions en 20 minutes 18 g (0,077 mole) de 4'-hydroxy-3'-(chlorosulfonyl)-acétophénone brute en maintenant la température à 25-30 °C. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant une demi-heure supplémentaire. Puis on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'acide chlorhydrique 12N, on dilue avec 800 ml d'eau et on extrait avec du chloroforme. On lave les extraits avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les évapore à siccité. On recristallise le résidu dans du benzène, ce qui donne 4 g de 4-hydroxy-3'-mercapto-acétophénone, p.f. 117-120 °C.

C. On agite deux heures et demie à la température ambiante un mélange contenant 1,0 g (0,006 mole) de 4'-hydroxy-3'-mercaptoacétophénone, 0,9 g (0,0063 mole) d'iodure de méthyle, 0,83 g (0,006 mole) de carbonate de potassium et 12 ml d'acétone. On filtre le mélange réactionnel et l'on évapore le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans du chloroforme et on lave la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique IN, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans du benzène chaud et on filtre la solution sur un tampon de gel de silice de 6,3 mm pour enlever une impureté colorée. L'évaporation du filtrat fournit 0,9 g de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, p.f. 117-120 °C.

D. Ou bien, à une solution agitée contenant 61,4 g (0,435 mole) de o-(méthylthio)phénol et 35 g (0,45 mole) de chlorure d'acétyle dans 170 ml de nitrobenzène, on ajoute par portions en 20 minutes 80 g (0,60 mole) de chlorure d'aluminium. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante puis pendant une heure à 65 °C. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau et de la glace et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore sous vide les extraits organiques, on dilue le résidu avec de l'éther et on le laisse reposer deux jours au réfrigératuer. On recueille le produit précipité que l'on sèche et l'on obtient 27 g de 4'-hydroxy-3 '-(méthylthio)-acétophénone.

E. A une solution refroidie et agitée contenant 24,5 g (0,134 mole) de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone et 21 g (0,21 mole) de triéthylamine dans 400 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 16,4 g (0,21 mole) de chlorure d'acétyle. Après une nuit d'agitation à la température ambiante, on lave le mélange réactionnel avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre jusqu'à un faible volume. On dilue le concentré avec de l'éther et on le refroidit au bain de glace. On recueille le précipité résultant, 23,5 g de 4'-acétate de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophé-none.

F. A une solution agité contenant 23,2 g (0,108 mole) de 4'-acétate de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone et 9 g de carbonate de calcium dans 300 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte en deux heures une solution contenant 6 ml

5 (0,108 mole) de brome dans 30 ml de chloroforme. On filtre le mélange réactionnel, on lave le filtrat avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther et on dilue la solution éthérée avec du cyclohexane et on la refroidit dans de la glace. On io recueille le précipité résultant et on le sèche, ce qui donne 26,5 g de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophé-none.

G. A une solution agitée contenant 16,5 g (0,10 mole) de 2-(4-méthoxyphényI)-l-méthyléthylamine et 5 g (0,051 mole)

15 de triéthylamine dans 40 ml de N,N-diméthylformamide à — 65 °C, on ajoute goutte à goutte en deux heures 15,5 g (0,051 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)-acétophénone dans 40 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation à — 65 °C pendant 20 une heure supplémentaire. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec 10 ml d'acide chlorhydrique 12N et on le dilue avec 100 ml d'eau. Par agitation de la solution aqueuse avec 200 ml d'un mélange 2:1 d'éther et de chlorure de méthylène, le produit commence à précipiter dans la phase aqueuse. On sépare les 25 couches et l'on refroidit dans de la glace la partie aqueuse. On recueille le précipité résultant et on le sèche 3 heures sur anhydride phosphorique dans une étuve sous vide à 65 °C, ce qui donne 12,1 g du chlorhydrate du 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-{[2-(4-méthoxyphényl)-l-méthyIéthyl]amino}-3'-(méthyl-30 thio)acétophénone.

Exemple 2

On refroidit dans un bain de glace et d'acétone une solution agitée contenant 12,5 g (0,029 mole) du chlorhydrate du 4'-35 acétate de 4'-hydroxy-2-{[2-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-éthyl]-amino}-3'-(méthylthio)acétophénone dans 200 ml de méthanol, et on la traite par portions en 15 minutes par 0,9 g de borohydrure de sodium. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation 20 minutes supplémentaires. Puis on porte le 40 mélange réactionnel à pH 7 avec de l'acide acétique glacial et on l'évaporé à siccité. On dilue le résidu avec de l'éther et on le lave soigneusement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre jusqu'à un petit volume. On 45 acidifie la concentré avec une solution éthérée de gaz chlorhydrique et on le refroidit pendant une nuit dans un réfrigérateur. On recueille le produit qui a précipité et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique, ce qui donne 2,1 g du chlorhydrate du 4-acétate de 4-hydroxy-a-<{[2-(4-50méthoxyphényl-l-méthyléthyl]-amino}méthyl>-3-(méthyl-thio)-benzèneméthanoI, p.f. 143-145 °C.

En plus de son activité anti-hypertension, on a trouvé que le composé possède également une activité stimulante P-adrénergique comme le montre son aptitude à bloquer la broncho-cons-55 friction induite par l'histamine chez le chien.

Exemple 3

A une suspension agitée de 6,9 g (0,016 mole) du chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy- 2-{[2-(4-méthoxyphényl)-60 l-méthyIéthyI]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone dans 120 ml de méthanol, on ajoute 400 mg de borohydrure de sodium. Au bout de 5 minutes, toute la substance de départ s'est dissoute. On traite le mélange réactionnel par 10 ml d'eau et on l'agite pendant une nuit à la température ambiante. Puis on 65 ajoute une solution contenant 900 mg d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau et on chauffe le mélange à reflux une demi-heure. On concentre la solution résultante à moitié volume, on acidifie légèrement le concentré avec de l'acide chlor-

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hydrique 12N et on l'évaporé pratiquement à siccité. On dilue le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre, on acidifie avec de l'acide acétique glacial et on concentre jusqu'à ce que la cristallisation commence. On recueille le produit, on le triture avec du chloroforme et on le recristallise enfin dans un mélange de méthanol et de chloroforme, ce qui donne 3,9 g de l'acétate du 4-hydroxy-a<{[2-(4-méthoxyphényl)-l-méthyIéthyl] amino}méthyl>-3-(méthyIthio)benzèneméthanol, p.f. 163-165 °C.

Exemple 4

On agite pendant deux jours à la température ambiante puis une heure et demie à reflux une solution contenant 1,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et la base libre obtenue à partir de 9 g du chlorhydrate de 4-acétate de 4-hydroxy-a-<{[2-(4-méthoxyphényI)-l-méthyléthyI]amino}méthyl>-3-(méthyl-thio)benzèneméthanol, dans 150 ml de méthanol. Puis on évapore à siccité le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans de l'eau et on filtre la solution pour éliminer les impuretés insolubles. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 12N et on l'évaporé à siccité. On triture le résidu avec un mélange d'éther et d'acétate d'isopropyle à — 65 °C. On dissout dans de l'eau chaude le solide amorphe résultant, on filtre pour éliminer les impuretés insolubles et l'on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu avec de l'éther et du cyclohexane, et on recueille le solide résultant que l'on sèche sur anhydride phosphorique pendant 6 heures à 85 °C, ce qui donne 4,6 g du chlorhydarte de 4-hydroxy-cc-<{[2-(4-méthoxyphényI)-l-méthyléthyl] ami-no} )méthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol sous forme d'un solide jaune brun amorphe, p.f. 115 °C.

En plus de son activité anti-hypertension, on a également trouvé que ce composé possède une activité stimulante (3-adré-nergique comme le montre son aptitude à bloquer la broncho-constriction induite par l'histamine chez le chien.

Exemple 5

A. On chauffe à reflux pendant 17,5 heures une solution contenant 65 g de p-éthylanisole et 92 g d'anhydride méthanesulfonique dans 300 ml de sym-tétrachloroéthane. Après lavage à l'eau chaude, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide, ce qui laisse 20 g d'une huile foncée que l'on combine avec le produit de deux essais précédents et que l'on distille sous pression réduite. On recueille la fraction bouillant à 90-120 °C/ 0,5 mm, et on la redistille sur une courte colonne de Vigreux. On rejette les impuretés bouillant à 45-65 °C/0,5 mm et on distille à nouveau le résidu restant dans le ballon. On jette les impuretés bouillant à 175-187 °C/10 minutes, ce qui laisse 30 g de 4-éthyl-2-(méthylsulfonyl)anisole presque pur.

B. On agite à 20 °C une solution contenant 55 g (0,242 mole) de persulfate d'ammonium, 520 mg de nitrate d'argent et 26 g (0,121 mole) de 4-éthyl-2-(méthyIsulfonyl)anisole dans 300 ml d'eau. Au bout d'une heure, la température est montée à 48 °C et au bout de 2,5 heures elle est redescendue à 30 °C. On extrait le produit avec du chloroforme et, après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore à siccité les extraits chlo-roformiques. On adsorbe le résidu sur une colonne de gel de silice désactivé avec 20% d'eau en poids. On lave les impuretés de la colonne avec de l'éther et on élue le produit avec du chlorure de méthylène chaud, ce qui donne 18 g de 4'-méthoxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone, p.f. 146-148 °C.

C. A une solution contenant 14,5 g (0,063 mole) de 4'-méthoxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans 200 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 10,2 g de brome dans 40 ml de chloroforme. Après une période d'induction d'une demi-heure, le brome-commence à être consommé. Quand l'addition est presque terminée, le produit commence à précipiter. On dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène et on lave la solution résultante successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau et on l'évaporé à siccité. La recristallisation 5 du résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et de tétrachlorure de carbone fournit 17,9 g de 2-bromo-4'-méthoxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone, p.f. 168-170 °C.

D. On chauffe sous reflux pendant deux heures un mélange vigoureusement agité contenant 4,5 g de 2-bromo-4'-méthoxy-

xo 3'-(méthylsulfonyl)acétophénone, 4,5 g de chlorure d'aluminium et 100 ml de chlorobenzène. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité. On 15 triture le résidu avec de l'éther et l'on recueille le solide cristallisé jaune brun résultant, 3,0 g de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(mé-thylsulfonyl)-acétophénone.

E. A une solution agitée contenant 10 g (0,06 mole) de 2-(4-méthoxyphényl)-l-méthyléthylamine dans 50 ml de N,N-

2odiméthylformamide à — 30 °C (neige carbonique-tétrachlorure de carbone), on ajoute goutte à goutte une solution contenant 7 g (0,024 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthyIsulfonyl)acé-tophénone dans 20 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel 2,75 heures 25 à 0 °C et on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur sulfate de sodium anhydre, on les acidifie avec de l'acide chlorhydrique étha-nolique et on les conserve pendant une nuit au réfrigérateur. On recueille le produit qui cristallise et on le recristallise dans le 30 chloroforme, ce qui donne 3,7 g du chlorhydrate de 4'-hydroxy-2-{[2-(4-méthoxyphényl)-l-méthyléthyl]amino}-3'-(méthyl-sulfonyl)aeétophénone.

Exemple 6

35 On hydrogène une solution contenant 3,7 g du chlorhydrate de4'-hydroxy-2-{[2-(4-méthoxyphényl)-l-méthyléthyl]ami-no}-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans 100 ml de N,N-di-méthylformamide, sous une pression initiale d'hydrogène de 3,5 kg/cm2 en présence de 1 g d'un catalyseur d'hydrogénation qui 40 est 10% de palladium sur charbon. Après 15 minutes, un équivalent molaire d'hydrogène a été absorbé. On enlève alors le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On dilue le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la 45 solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre à 100 ml. On acidifie le concentré avec de l'acide acétique glacial, on le concentre à environ 70 ml et on le refroidit. On recueille le précipité cristallin résultant, ce qui donne 2,9 g de l'acétate du 4-hydroxy-a-<{[2-(4-méthoxyphényl)-l-50 méthyléthyl]amino}méthyl>-3-(méthylsulfonyl)benzènemé-thanol, p.f. 130-131 °C.

Exemple 7

A une solution agitée contenant 24 g (0,135 mole) de 3-(4-55 méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine dans 40 ml de N,N-di-méthylformamide à — 50 °C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution contenant 15 g (0,05 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 35 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on 60 poursuit l'agitation pendant une heure un quart supplémentaire. Puis on traite le mélange réactionnel avec 4 ml d'acide chlorhydrique 12N, on le dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle . On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre, on les acidifie avec de 65 l'acide chlorohydrique éthanolique et on les évapore à siccité. On dissout le produit brut contenant les dérivés 4'-acétate et 4'-hydroxy, dans une solution contenant 10 ml de chlorure d'acétyle dans 120 ml d'acide trifluoroacétique et on agite deux

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heures à la température ambiante. Puis on évapore la solution à siccité et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau. On sèche la couche éthérée sur sulfate de sodium anhydre et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On recueille le précipité résultant et on le triture avec un mélange d'acétone et d'éther, ce qui donne 6,0 g du chlorhydrate du 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]ami-no}-3'-(méthylthio)acétophénone, p.f. 160-165 °C.

Exemple 8

A un mélange agité de 9,0 g (0,021 mole) du chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2{[3-(4-méthoxyphényl)-l-mé-thyIpropyl]-amino}-3'-(méthylthio)acétophénone et de 100 ml de méthanol, à une température de — 5 à 0 °C, on ajoute par portions 0,5 g (0,015 mole) de borohydrure de sodium. Après une demi-heure supplémentaire d'agitation, on ajoute une solution contenant 1,0 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau et on aigte le mélange résultant à la température ambiante sous azote pendant une nuit puis à reflux pendant une demi-heure. On ajuste le pH à 7 avec de l'acide acétique glacial et on concentre la solution résultante à un petit volume, on dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre, on l'acidifie avec de l'acide acétique glacial, on la concentre à un petit volume et on la refroidit. On recueille le produit qui se sépare et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol, ce qui donne 7,2 g de l'acétate du 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxy-phényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)ben-zèneméthanol, p.f. 132-134 °C.

Exemple 9

A. A une solution agitée contenant 100 g (0,55 mole) de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 600 ml de pyridine à 15-18 °C, on ajoute goutte à goutte en une heure 68 ml (0,58 mole) de chlorure de benzoyle. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une heure et demie. Puis on verse le mélange réactionnel dans 1,51 d'eau à la température de la glace. On recueille par filtration le solide qui précipite, on le lave successivement avec de l'eau, du 2-propanol froid et du n-hexane et on le sèche, ce qui donne 146 g du 4'-benzoate de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, p.f. 126-131 °C.

B. A une solution agitée contenant 145 g (0,51 mole) du 4'-benzoate de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 1200 ml de benzène à 20 °C, on ajoute 15 ml d'une solution contenant 85 g (0,53 mole) de brome dans 100 ml de benzène. On irradie le mélange avec une lumière ultra-violette pendant environ une heure pour amorcer la réaction. Quand la réaction commence (comme l'indique la décoloration), on fait barboter dans le mélange réactionnel un courant lent d'azote et l'on ajoute le reste de la solution de brome en 2 heures tout en maintenant la température à 20-24 °C. On agite le mélange réactionnel pendant une demi-heure supplémentaire puis on le refroidit à 16 °C. On recueille par filtration le solide qui précipite, on le lave avec de l'eau et avec du n-hexane et on le sèche, ce qui donne 90 g du 4' -benzoate de 2-bromo-4' -hydroxy-3 ' -(méthylthio)acétophénone, p.f. 127-129 °C. La solution benzè-nique fournit 21 g supplémentaires de produit, p.f. 126-129 °C.

C. A une solution agitée contenant 36 g (0,2 mole) de 3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine dans 175 ml deN,N-di-méthylformamide à — 60 °C, on ajoute en une heure une solution contenant 25 g (0,068 mole) de 4'-benzoate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 120 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation à — 60 °C pendant 20 minutes supplémentaires. Puis on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml de chloroforme, on le traite par 20 ml d'acide bromhydrique à 45 % puis on le dilue avec 200 ml d'eau froide. On sépare les couches et l'on extrait de nouveau avec du chloroforme la couche aqueuse. On réunit les couches organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on les concentre à environ 100 5 ml. On dilue le concentré avec 400 ml d'éther et on le refroidit. On recueille par filtration le précipité résultant, on le lave successivement avec du 2-propanol froid et de l'éther et on le sèche, ce qui donne 26 g du bromhydrate de 4'-benzoate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}-îo 3'-(méthylthio)acétophénone.

Exemple 10

A une solution agitée de 25 g (0,046 mole) de bromhydrate de 4'-benzoate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-15 méthylpropyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone et de 160 ml de méthanol à 0 °C, on ajoute par portions en une demi-heure 1,4 g (0,037 mole) de borohydrure de sodium. Après 20 minutes d'agitation supplémentaires, on traite le mélange réactionnel par une solution contenant 2,5 g d'hydroxyde de potas-20 sium dans 30 ml d'eau et on chauffe à reflux pendant 40 minutes. On concentre sous vide le mélange réactionnel jusqu'à formation d'une suspension trouble. On porte la suspension à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 6N puis on l'alcalinise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On 25 chasse le méthanol restant par évaporation sous vide. On dilue la suspension résultante avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on laisse le mélange à deux phases résultant reposer pendant une nuit. On recueille le solide qui a précipité, on le lave avec de l'eau puis avec du n-pentane et on le recristallise dans le 2-pro-30 panol, ce qui donne 6 g de 4-hydroxy-a-<{[3-(méthoxyphé-nyl)-l-méthylpropyl]amino}-méthyl>-3-(méthylthio)benzè-neméthanol, p.f. 126-129 °C.

On sépare la couche d'acétate d'éthyle du filtrat, on la lave successivement avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate 35 de sodium et avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On dilue la solution résultante avec 120 ml d'acétate d'isopropyle, on la traite par 3 ml d'acide acétique glacial, on l'ensemence et on la refroidit. On recueille le précipité résultant, on le lave avec de l'acétate d'isopropyle et on le sèche à 40 65 °C sous vide, ce qui donne 7 g de produit sous forme acétate, p.f. 132-134 °C.

Exemple 11

A. A une solution agitée contenant 3,5 g (0,0083 mole) 45 d'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-mé-

thylpropyl]-amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol dans 100 ml de méthanol à — 5 °C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution contenant 630 mg (0,0083 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce dans 10 ml de métha-50 noi. Quand l'addition est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité. On dilue l'huile résultante avec de l'acétate d'éthyle et on laisse reposer la gomme qui se sépare, pendant deux jours dans un réfrigérateur sous un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. On recueille le solide amorphe blanc sale 55 résultant, ce qui donne 3,2 g de l'acétate du 4-hydroxy-ot-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol, qui se ramollit à 95 °C et fond à 100-105 °C.

B. A une solution agitée contenant 50 g (0,119 mole) d'acé-60 tate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthyIpro-

pyl]amino}-méthyl>-3-(méthyIthio)benzèneméthanol dans 500 ml de méthanol à 0 °C, on ajoute goutte à goutte en 70 minutes 20,2 ml (0,119 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce. Quand l'addition est terminée, on évapore le mé-65 lange réactionnel à siccité sous vide. On reprend l'huile résiduelle dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on l'évaporé à nouveau à siccité sous vide. On dissout l'huile restante dans 350 ml de tétrahydrofuranne et l'on agite la solution limpide résultante et

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on la rend légèrement trouble par addition progressive d'éther. Après ensemencement, on agite le mélange deux jours à la température ambiante, après quoi un solide blanc et fin a commencé à précipiter. On traite le mélange goutte à goutte par 50 ml d'éther et on l'agite pendant 5 heures, puis on ajoute goutte à goutte 50 ml supplémentaires d'éther et on aigte pendant 4 heures supplémentaires. Après une nuit d'agitation dans un réfrigérateur, on refroidit le mélange à 0 °C tout en ajoutant goutte à goutte en trois heures 300 ml d'éther. On poursuit l'agitation à 0 °C pendant 3 heures supplémentaires. On recueille ensuite le produit qui a précipité et on le dissout dans 1250 ml de tétrahydrofuranne. On filtre la solution résultante pour éliminer une petite quantité de matières insolubles et on la concentre jusqu'à un volume de 250 ml. On refroidit le concentré dans un réfrigérateur pendant une nuit. On recueille le précipité cristallin blanc résultant, on le lave au tétrahydrofuranne et à l'éther et on le sèche, ce qui donne 14,5 g de l'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]ami-no}méthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol,p.f. 131— 133 °C.

Exemple 12

A une solution agitée contenant 19 g (0,123 mole) de 3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine dans environ 50 ml de N,N-diméthylformamide à — 65 °C, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 12 g (0,042 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3 '-(méthylsulfonyl)acétophénone dans environ 70 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant une heure et demie supplémentaire. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec 8 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on l'extrait avec du chloroforme. On refroidit à — 65 °C les extraits chloroformiques et on les dilue avec de l'éther. On décante la liqueur surnageante de la gomme qui a précipité et on dissout ensuite cette gomme dans un volume minimal de chloroforme et on la laisse reposer pendant deux jours au réfrigératuer. On dissout les 3 g résultants de bromhydrate dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et l'on extrait la solution ainsi obtenue avec un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle. On acidifie les extraits organiques avec de l'acide acétique glacial et on les évapore à siccité, ce qui donne 2,2 g de l'acétate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}-3'-(méthylsulfonyl)-acétophénone sous forme d'une huile jaune.

Exemple 13

On hydrogène une solution contenant 2,2 g de l'acétate de 4'-hydroxy-2-{ [3 -(4-méthoxyphényl)-1 -méthylpropyljami-no}-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans 100 ml de N,N-di-méthylformamide, sous une pression initiale d'hydrogène d'environ 3,5 kg/cm2 en présence de 0,5 g d'un catalyseur d'hydrogénation qui est 10% de palladium sur charbon. Après 2 heures, un équivalent molaire d'hydrogène a été absorbé. On enlève le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On adsorbe le résidu sur une colonne de gel de silice que l'on élue d'abord avec un mélange 95:5 d'acétate d'éthyle et de méthanol puis avec un mélange 90:10 d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne 1,4 g de produit cristallin. Après trituration avec de l'acétone et filtration, on obtient 1,25 g d'acétate de 4-hydr-oxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}-méthyl>-3-(méthylsulfonyl)benzèneméthanol, p.f. 151—153 °C.

Exemple 14

A. A une solution agitée contenant 376 g (1,0 mole) d'acide (— )-dibenzoyltartrique dans un mélange de 51 de méthanol et de 550 ml d'eau à 42 °C, on ajoute 179 g (1,0 mole) de ( ±)-3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine. On agite le mélange 26 heures à 40 °C puis 20 heures à la température ambiante. On recueille le précipité résultant et on le sèche, ce qui donne une première récolte de 176,5 g du (— )-dibenzoyltartrate de (— )-3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine, p.F. 175-176 °C (décomposition), [a]^5 = — 88,0 °. En refroidissant le filtrat à 0 °C pendant 7 heures, on obtient une seconde récolte de 58,5 g, 5 p.f. 167-171 °C (décomposition), [a]^5 = — 86,3 °. On met de côté les liqueurs mères finales pour les utiliser dans la partie B ci-dessous. On recristallise la première récolte dans du méthanol à 90% ce qui donne 145,3 g de produit, p.f. 179-180,5 °C, [a]p = — 87,5 °. On traite ce sel par de l'hydroxyde de sodium io aqueux et l'on extraits dans du chloroforme l'amine libérée. On sèche les extraits chloroformiques sur carbonate de potassium anhydre et on les évapore à siccité. On dissout l'huile résiduelle dans du 2-propanol, on acidifie la solution résultante avec 25 ml d'acide chlorhydrique 12N et on l'évaporé à siccité. On sèche le 15 résidu solide, on le recristallise dans du 2-propanol et on le sèche à nouveau, ce qui donne 52,0 g du chlorhydrate de (— )-3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine, p.f. 126-129 °C, [a]2D5 = — 6,0 ° (2% dans l'eau).

B. On concentre à un volume de 500 ml les liqueurs mères 20 restantes après isolement du (— )-dibenzoyltartrate de (— )-3-

(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine et on les refroidit à 0 °C pendant 2 heures. On recueille le précipité résultant et on le sèche, ce qui donne 283 g du (— )-dibenzoyltartrate de (+)-3-(4-méthoxyphényl)-méthylpropylamine, p.f. 159-162 °C (dé-25 composition). On traite ce sel par de l'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait dans du chloroforme l'amine libérée. L'éva-poration du chloroforme laisse 80 g d'une huile que l'on ajoute ensuite à une solution contenant 168 g d'acide (-f)-dibenzoyl-tartrique dans 1860 ml de méthanol à 90%. Après 20 heures 30 d'agitation à la température ambiante, on recueille le sel qui a précipité et on le sèche, ce qui donne 173,5 g du (+)-diben-zoyltartrate de (+)-3-(4-méthoxyphényI)-l-méthylpropylami-ne, p.f. 179-180 °C (décomposition), [a]o = +87,1 °. La recristallisation dans du méthanol à 90% fournit 149 g, p.f. 181 °C 35 (décomposition), [oi]q = +90,3 °. En suivant le mode opératoire décrit dans la partie A, on libère l'amine du (+)-dibenzoyl-tartrate et on la transforme en chlorhydrate, et l'on obtient 55,0 g du chlorhydrate de (+)-3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpro-pylamine, p.f. 127-130 °C, [aß5 = +5,6 ° (2% dans l'eau). Le 40 spectre RMN de ce produit en présence d'un réactif de déplacement, le tris [6trifluorométhyl)hydroxyméthylène-a-campho-rator]europium III, Eu(TFC)3, indique une contamination par environ 10 à 15% de l'isomère Iévogyre.

C. On recristallise dans du méthanol aqueux 8781 g du ( — )-45 dibenzoyltartrate de (+)-3-(4-méthoxyphényI)-l-méthyIpro-

pylamine, préparé selon la partie B précédente, et l'on obtient 7690 g de produit, p.f. 163-165 °C. On recristallise un échantillon de 700 g deux fois dans du méthanol aqueux, ce qui donne 558 g du sel que l'on transforme ensuite en amine libre et que 50 l'on distille sous pression réduite, pour obtenir 180,5 g de (+)-3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine, p.e. 88-100 °C/ 0,1 mm. Le spectre RMN de ce produit en présence du réactif de déplacement Eu(TFC)3 indique une pureté optique 5= 97 %.

D. On obtient également comme suit la (+)-3-(4-méthoxy-55 phényl)-1-méthylpropylamine:

On ajoute en une fois une solution de 300 g (1,67 mole) de dl-3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine dans 21 d'éthanol à 95 %, à une solution chaude agitée (40-45 °C) de 250 g (1,67 mole) d'acide d-tartrique dans 2,61 d'eau et 4,21 d'étha-60 noi à 95%. On ensemence la solution limpide à environ 38 °C puis on la laisse venir à la température ambiante pendant une nuit en agitant. On filtre le solide cristallisé et on le presse soigneusement avec un tampon de caoutchouc; on le lave deux fois avec suffisamment d'éthanol aqueux à 8 % à la température 65 de la glace pour recouvrir le gâteau et on le presse soigneusement jusqu'à ce qu'il soit sec. On sèche le produit à 60 °C sous vide pendant 5 heures, ce qui donne 276 g du bitartrate de d-amine brut, p.f. 181-182 °C. Cinq recristallisations dans

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l'éthanol aqueux fournissent 125 g du bitartrate, p.f. 188-190 °C. La pureté optique de la (+)-3-(4-méthoxyphényl)-l -méthylpropylamine libérée est supérieure ou égale à 97 %.

Exemple 15

A une solution agitée contenant 35,7 g (0,172 mole) du chlorhydrate de (— )-3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl-amine incomplètement dédoublé, [aß5 = -6,0° (2% dans l'eau), dans 125 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 25 ml de triéthylamine ce qui provoque la précipitation immédiate du chlorhydrate de triéthylamine. On agite le mélange pendant 20 minutes puis on le refroidit à — 50 °C. On effectue le reste de la préparation en suivant un mode opératoire similaire à celui de l'Exemple 7, mais en utilisant 20 g (0,66 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone et 8 ml de chlorure de d'acétyle, pour obtenir 15 g du chlorhydrate de 4'-acétate de (— )4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényI)-l-mé-thylpropyl]amino}-3 '-(méthylthio)acétophénone incomplètement dédoublé, p.f. 179-181 °C, [aß5 = — 10,3 °.

Exemple 16

A une solution agitée contenant 12 g (0,027 g) de chlorhydrate de 4'-acétate de (— )-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphé-nyl)-l-méthylpropyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone incomplètement dédoublé (p.f. 179-181 °C, [aß3 = — 10,3 °)

dans 150 ml de méthanol à 0 °C, on ajoute par portions 0,8 g (0,020 mole) de borohydrure de sodium. Après 15 minutes supplémentaires d'agitation, on ajoute une solution contenant 1,6 g d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'eau et on chauffe le mélange résultant à reflux sous azote pendant une demi-heu-re. On concentre le mélange réactionnel à un petit volume, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N puis on l'alcalinise avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore la solution d'acétate d'éthyle à siccité, ce qui laisse 11g d'une huile jaune pâle. On dissout cette huile dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on en adsorbe une partie aliquote de 40 ml sur une colonne de gel de silice et on élue le produit avec un mélange 92:8 d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne 1,7 g d'une huile que l'on transforme en acétate, ce qui donne 1,22 g de l'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-métho-xyphényI)-l-méthylpropyI]amino}méthyl>-3(méthylthio)-benzèneméthanol lévogyre, p.f. 124-125 °C, [aß5 = — 6,4 °.

Exemple 17

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 1.2 g (0,0028 mole) de l'acétate de4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényI)-l-méthylpropyl]-amino}-méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol lévogyre (p.f. 124-125 °C, faß5 = — 6,4 °) et 216 mg d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 0,9 g de l'acétate de 4-hydroxy-a-< {[3-(4-méthoxyphényI)-1 -méthylpropyl]ami-no}-méthyI>-3-(méthyIsuIfinyl)benzèneméthanol lévogyre, p.f. 103-106 °C, [aß5 = - 3,0 °.

Exemple 18

A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 15 mais en utilisant 43 g (0,20 mole) du chlorhydrate de (+)-3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine incomplètement dédoublé, [aß5 = +5,6 ° (2% dans l'eau), et 23 g (0,077 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(mé-thylthio)acétophénone, on obtient 17,1 g de chlorhydrate de 4'-acétate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-mé-thvlpropyl]amino}-3 '-(méthylthio)-acétophénone incomplètement dédoublé, p.f. 178-180 °C, [aß5 = + 10,2 °.

B. En suivant un mode opératoire similaire au précédent mais en acidifiant le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 48% au lieu de l'acide chlorhydrique 12N et en omettant l'étape de réacylation, puis après deux recristallisations dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'isopropyle et une recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'acétone, on obtient le bromhydrate du 4'-acétate de (+)-4'-5hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone incomplètement dédoublé, p.f. 182-183 °C, [aß5 = +9,0 °.

Exemple 19

io A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 16 mais en utilisant 17,1 g (0,039 mole) de chlorhydrate de 4'-acétate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-mé-thoxyphényl)-l-méthyIpropyl]amino}-3'-(méthylthio)acéto-phénone (p.f. 178-180 °C, [aß5 = +10,2 °), 1,0 g (0,025 mole) 15 de borohydrure de sodium et 2,0 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 15 g de 4-hydroxy-a-<{f3-(4-méthoxyphényI)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthyIthio)benzènemétha-nol, sous forme d'une paire dextrogyre de benzèneméthanols diastéréoisomères. On dissout un échantillon de 3,0 g dans de 20 l'acétate d'isopropyle et on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique glacial. On laisse le mélange cristalliser lentement en deux jours, ce qui donne 2,75 g d'acétate cristallin, p.f. 124-126 °C, [aß5 = +7,7 °.

B. Quand on utilise un mode opératoire similaire au précé-25 dent en utilisant le bromhydrate de 4'-acétate de (+)-4'-hydr-

oxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]-amino}-3'-(méthylthio)-acétophénone, p.f. 182-183 °C, [aß5 = +9,0 °, on obtient l'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphé-nyl)-l-méthylpropyI]amino}-méthyI>-3-(méthylthio)benzè-30 neméthanol dextrogyres, p.f. 128-129,5 °C, [aß5 = +5,6 °.

C. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 10 mais en utilisant 40 g (0,0758 mole) du bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-mé-thoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}-3'-(méthylthio)acéto-

35 phénone optiquement pur (p.f. 171-175 °C, [aß5 = + 11,8°) préparé selon l'Exemple 23B ci-dessous, 1,5 g de borohydrure de sodium et 4,5 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 25,1 g d'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-mé-thylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, 40 p.f. 125-127 °C., [aß5 = +7,3 °, sous forme d'un couple dextrogyre de benzèneméthanols diastéréoisomères. Un autre essai similaire fournit un produit avec un p.f. de 129-130 °C, [aß5 =-+7,1 °. Le chlorhydrate a un point de fusion de 153-155 °C.

45 Le couple de benzèneméthanols diastéréoisomères de cet exemple correspond aux produits des Exemples 21C et 28.

Exemple 20

A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit

50 dansTExemple 11 mais en utilisant 2,5 g (0,0049 mole) d'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l -méthylpropyl] -amino}méthyl-3-(méthylthio) benzèneméthanol dextrogyre (p.f. 124—126 °C, [aß5 = +7,7 °) et 375 mg d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 2,0 g de l'acétate de 4-hydroxy-55 a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l- méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol sous forme d'une poudre jaune amorphe, [aß5 = +4,2 °, contenant un mélange de 4 sulfoxydes diastéréoisomères. En plus de son activité anti-hypertension, on a trouvé que ce produit est aussi actif que la procaïne 60 comme agent anestésique local quand on le teste selon la méthode de Bulbring et Wadja, J. Pharm. Exp. Therap. 85,78 (1945).

B. Quand on effectue l'oxydation précédente sur l'acétate de4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]-

65 amino}méthyl-3-(méthylthio)benzèneméthanol dextrogyre préparé selon le procédé de l'Exemple 19C, le produit a un point de fusion de 103-110 °C et un [aß5 = —1,1 ° et est formé d'un mélange de 4 sulfoxydes diastéréoisomères.

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C. Un échantillon d'acétate de 4-hydroxy-ct-<{[3-(mé-thoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylsulfi-nyl)benzèneméthanol, préparé par un mode opératoire similaire à celui décrit dans la partie B ci-dessus, est transformé par un mode opératoire classique en phosphate correspondant, p.f. 136-153 °C, [«]d5=0,0 °C.

D. Un échantillon d'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-mé-thoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylsuIfi-nyl)benzèneméthanol préparé par un mode opératoire similaire à celui décrit dans la partie B ci-dessus, est transformé par un mode opératoire classique en méthanesulfonate correspondant, p.f. 142-148 °C, [a]n = +5,0 °.

E. Un échantillon d'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-mé-thoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylsulfi-nyl)benzèneméthanol, préparé par un mode opératoire similaire à celui décrit dans la partie B ci-dessus, est transformé par un mode opératoire classique en chlorhydrate correspondant, p.f. 172-175 °c, [a]ß = — 8,1 °.

F. On peut également préparer le chlorhydrate directement comme suit:

A une solution agitée contenant 844 g (2 moles) d'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthyIpropyl]-amino}méthyl>-3-(méthyIthio)benzèneméthanoI dans 71 de méthanol à 0 °C, on ajoute par portions de 25 ml en environ 40 minutes, 308 ml d'acide peracétique à 40% du commerce. On poursuit l'agitation à 0-3 °C pendant 45 minutes supplémentaires. Puis on évapore le mélange réactionnel sous pression réduite tout en maintenant la température en dessous de 35 °C. On dilue le résidu avec un litre de 2-propanol et l'on évapore la solution à siccité sous vide. On répète ceci une fois de plus puis on dissout le résidu dans 61 de 2-propanol, et on traite la solution résultante par une solution contenant 2,14 moles de chlorure d'hydrogène dans du 2-propanol. On refroidit dans de la glace la solution jaune pâle résultante. On recueille le produit précipité, on le lave avec un mélange de 2-propanol et d'éther et on le sèche, ce qui donne 705 g de chlorhydrate de 4-hydroxy-u-<{ [3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthylpropyljamino} méthyl >-3-(méthylsuIfinyl) benzèneméthanol [a]n = — 1,6 °.

Les quatre sulfoxydes diastéréoisomères obtenus selon les exemples précédents correspondent aux sulfoxydes des Exemples 30, 31,32 et 33.

Les produits de plusieurs préparations effectuées selon l'Exemple 20 F sont transformés en p-toluènesulfonates de phénol à l'aide du chlorure de £-toluènesulfonyle dans un excès d'hydroxyde de sodium, et on les analyse par Chromatographie liquide sous pression élevée sur gel de silice en microparticules en utilisant un mélange 85:15:0,4 de n-hexane, de 2-propanol et de 2-propyIamine comme éluant à un débit de 0,54 ml/minute et une pression d'environ 84 kg/cm2 et on trouve qu'ils ont la composition suivante:

Sulfoxyde de l'Exemple N°

30

31

32

33

Concentration

19-23 % 23-25,5% 25,5-28% 28-30%

Quand on le teste dans un ou plusieurs des essais biologiques classiques décrits ci-dessous, on trouve que le produit obtenu selon la partie E ou F ci-dessus possède une activité cardiotonique utilisable. L'efficacité de ce composé est jugée, in vitro, sur la base du pourcentage d'augmentation de la force contractile de l'oreillette et du muscle papillaire isolés de chat et, in vitro, sur la base du pourcentage d'augmentation de la force contractile cardiaque chez un chien anesthésié intact.

Les modes opératoires d'essai in vivo utilisés sont décrits ci-dessous:

Mode opératoire d'essai cardiotonique I - On anesthésie avec de l'a-ehloralose (80 mg/kg par voie intrapéritonéale i.p.) des chats mâles pesant de 0,8 à 1,5 kg. On ouvre la poitrine, on excise le cœur et on découpe les deux oreillettes. On fait une 5 suture en soie sur chacun des deux côtés opposés de l'oreillette droite. Un côté de l'oreillette est fixé à un barreau de verre puis est monté dans un bain pour organes de 50 ml rempli de solution de Tyrode. La seconde suture est fixée à un transducteur de déplacement et la tension sur l'oreillette est fixée à 1,5 ±0,5 g. io Le transducteur est ensuite relié à un polygraphe Grass et l'on enregistre continuellement la force et la vitesse de la contraction de l'oreillette. L'oreillette gauche est traitée de la même manière en utilisant un fil d'argent au lieu d'un fil de soie. Le fil d'argent sert également d'électrode stimulante. Les deux oreil-15 lettes sont montées dans le même bain. L'oreillette droite bat spontanément en raison de la présence du noeud sino-auricu-laire, alors que l'oreillette gauche est stimulée électriquement à une vitesse de trois battements par seconde, par des impulsions rectangulaires au-dessus du seuil d'une durée de 5 millise-20 condes. La solution de Tyrode baignant les oreillettes a la composition suivante (en mmoles): NaCl 136,87, KCl 5,36, NaH2-P04 0,41, CaCl2 1,80, MgCl26H20 1,05, NaHCOj 11,90, glucose 5,55 et EDTA 0,04. La solution est équilibrée avec un mélange gazeux comprenant 95 % d'oxygène et 5 % de gaz car-25 bonique. On laisse la préparation se mettre à l'équilibre pendant une heure avant d'ajouter un quelconque médicament. On change le fluide du bain 3 ou 4 fois pendant la durée d'équilibrage. A la fin de la période d'équilibrage, on ajoute le médicament dissous dans un véhicule ou le véhicule seul, au bain pour 30 tissus et l'on note la réaction totale. Le véhicule utilisé est la solution de Tyrode à laquelle, si nécessaire, on ajoute suffisamment d'acide pour provoquer la dissolution du médicament. Quand la réaction atteint un maximum, on l'arrête par trois lavages à des intervalles de 10 minutes ou jusqu'à ce que des 35 valeurs de force de contraction d'avant médication soient atteintes. En général, on fait dans la même préparation une étude de réaction sur au moins trois doses.

Mode opératoire d'essai cardiotonique IB- On anesthésie avec de l'a-chloralose (80 mg/kg i.p.) des chats mâles de 0,8 à 40 1,5 kg. On ouvre la poitrine et on enlève le cœur. On plonge le cœur et on l'agite dans de la solution de Tyrode pour enlever le sang des cavités. Puis on fend le ventricule droit et l'on dissèque les muscles papillaires petits et fins (environ 1 mm de diamètre et 4 à 7 mm de longueur). On fixe un fil d'argent à chacune des 45 deux extrémités du muscle papillaire. On fixe l'extrémité ventri-culaire à une électrode de platine et on la monte dans un bain pour tissus contenant de la solution de Tyrode décrite précédemment. Le fil d'argent à l'extrémité valvulaire du muscle est fixé à un transducteur de déplacement pour mesurer la force et 50 la vitesse de la contraction du muscle. Le muscle est stimulé à une vitesse de trois battements par seconde par des impulsions rectangulaires au-dessus du seuil d'une durée de 5 millisecondes. Le reste du mode opératoire est effectué comme décrit précédemment.

55 Mode opératoire d'essai cardiotonique II - On utilise le mode opératoire d'essai in vivo décrit ci-dessous: on anesthésie des chiens bâtards des deux sexes pesant de 9 à 15 kg, avec 30 mg/kg de pentobarbital sodique administré par voie intraveineuse.

60 On met la trachée à nu et on y fixe une canule. Puis on fixe la canule de la trachée à une pompe respiratoire Harvard utilisant l'aire de la pièce. On met une canule dans l'artère et la veine fémorales droites. La canule de l'artère est fixée à un transducteur de pression Statham P23A relié à un polygraphe Grass 65 pour l'enregistrement continu de la tension sanguine artérielle. La canule de la veine est utilisée pour l'administration intraveineuse des médicaments. Des électrodes épingles sont fixées à la patte avant droite et la patte arrière gauche. Puis les électrodes

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sont reliées à un polygraphe Grass pour l'enregistrement continu de l'électrocardiogramme de la dérivation classique II. On fait une incision ventro-dorsale au troisième espace intercostal, on rétracte latéralement les bords de l'incision et l'on fend pour l'ouvrir le péricarde de façon à mettre à nu le myocarde. On coupe la base de l'aorte et l'on y fixe autour d'elle une sonde de débit. La sonde de débit est fixée à un débitmètre électromagnétique à onde carrée (Carolina Medicai Electronics). On relie ensuite le débitmètre à un polygraphe Grass pour enregistrer continuellement le débit sanguin aortique. On utilise ce débit comme un indice du débit cardiaque (le débit cardiaque réel est le débit sanguin aortique + le débit sanguin coronaire). On mesure la force de contraction du cœur en suturant une jauge de contrainte Walton-Brodie sur la paroi du ventricule droit. A la fin de l'opération chirurgicale, on laisse l'animal se reposer et s'équilibrer pendant une heure en enregistrant continuellement la tension sanguine, l'électrocardiogramme, la force de contraction cardiaque et le débit sanguin aortique. Après la période d'équilibrage, on administre le véhicule ou le médicament dissous dans le véhicule par infusion intraveineuse (inf. i.v.), par bol intraveineux (bol i.v.) ou par voie intraduodénale (i.d.) et l'on enregistre la réaction de tous les paramètres mesurés à l'administration du médicament en continu pendant plusieurs périodes de temps selon la voie d'administration du médicament. Quand la voie d'administration est inf. i.v., on administre le médicament jusqu'à ce qu'on atteigne un effet maximum puis on maintient l'infusion pendant dix minutes. Les systèmes décrits ci-dessus sont normalisés en utilisant la dopamine.

Le produit obtenu selon les parties E et F ci-dessus, quand un essai in vitro comme décrit précédemment à une dose de 1 mg/ml, provoque des augmentations de 62 et de 52% respectivement de la vitesse de l'oreillette droite et de la force de l'oreillette droite et une diminution de 14% de la force du muscle papillaire. A une dose de 10 jxg/ml, on observe des augmentations de 53 et 46% respectivement de la vitesse de l'oreillette droite et de la force de l'oreillette droite et une diminution de 12% de la force du muscle papillaire.

Quand on l'utilise par voie intraveineuse à une dose de 10 Hg/kg/mn pendant 3 heures, chez trois chiens anesthésiés intacts, le produit de cet exemple provoque une augmentation maximale de la force de contraction cardiaque de 25 et 42% chez deux des trois chiens, avec aucun changement significatif de la vitesse du cœur. Chez le chien restant, on observe des diminutions de la force de contraction et de la vitesse du cœur de 30 et 33% respectivement.

Exemple 21

A. On aigte pendant 4 heures et demie une solution contenant 10,5 g de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-mé-thylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol dextrogyre préparé comme décrit dans l'Exemple 19A et 2,25 g d'acide (— )-mandélique dans 60 ml d'acétate d'isopropyle. On recueille le solide précipité, ce qui donne 3,7 g de solide cristallin blanc, p.f. 99-100 °C, [a]o = — 20,9 ° que l'on appelle «solide A» et que l'on met de côté. On lave le filtrat avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité. On dissout les 6 g résiduels de gomme dans 40 ml d'acétate d'isopropyle et l'on traite par une solution de 2,0 g d'acide (+)-mandélique dans 20 ml d'acétate d'isopropyle et l'on agite la solution résultante pendant une nuit. On recueille le précipité, ce qui donne 4,1 g de solide cristallin jaune brun, p.f. 89-93 °C, [a]p = + 35,4 °. Le filtrat est appelé «filtrat A» et mis de côté. On recristallise le solide en le dissolvant dans 55 ml d'un mélange 10:1 d'acétate d'isopropyle et d'alcool isopropylique et en agitant pendant une nuit. Après élimination d'une petite quantité d'une impureté solide, on concentre la solution limpide à un volume de 30 ml, et le produit cristallise alors en donnant 1,6 g de cristaux jaune brun, p.f. 89-106 °, [ci]q = +48,7 °, que l'on appelle «solide B» et que l'on met de côté. Le filtrat est appelé «filtrat B».

On lave le filtrat A avec une solution aqueuse saturée de 5 bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité. On dissout les 4,0 g résultants de gomme jaune dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on les traite par 1,0 g d'acide (— )-mandélique. Après un repos d'une nuit, on recueille le produit précipité ce qui donne 2,5 g de solide cristallo lin, p.f. 108-110,5 °C, [a]ß = — 33 °, que l'on appelle «solide C» et que l'on met de côté. On réunit le filtrat au filtrat B ci-dessus et on évapore à siccité, et on combine le résidu avec le solide A. On dissout les matériaux réunis dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution résultante avec une solution aqueuse 15 saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité. On dissout les 6,4 g résiduels de sirop jaune dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on les traite par 1,5 g d'acide (+)-mandélique. Après une nuit d'agitation, on recueille le solide précipité, ce qui donne une première 20 récolte de 1,0 g de solide jaune brun, p.f. 105—110 °C. Le refroidissement du filtrat dans de la glace fournit une seconde récolte de 1,3 g, p.f. 86-89 °, [a]^5 = +48 °. On appelle le filtrat «filtrat C» et on le met de côté. On réunit la première récolte au solide B ci-dessus et on recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui 25 donne 1,65 g d'un solide jaune brun, p.f. 90,5-92 °, Md = +52,2 °. On combine cette substance à la seconde récolte et on recristallise le tout dans de l'acétate d'isopropyle, ce qui donne 2,7 g d'un solide cristallin jaune brun, p.f. 89—92,5 °C, [oc]d = +51,8 °. On dissout ce dernier solide dans 30 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité, ce qui laisse 1,7 g de produit qui correspond à l'élément dextrogyre du couple de benzèneméthanols diastéréoisomères présents 35 dans le produit de l'Exemple 19A. On dissout un échantillon de 650 mg dans de l'acétate d'isopropyle et on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique glacial et on l'évaporé à sic-cité. On cristallise le résidu dans un petit volume d'acétate d'isopropyle, ce qui donne 700 mg de l'acétate, p.f. 70-72 °C, 40 [«F =+31,3

B. On évapore à siccité le filtrat C. On dissout le résidu dans un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle et on lave la solution 45 résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la traite par 2 g de charbon décolorant, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité, ce qui laisse 3,8 g de résidu. On dissout ce résidu dans 25 ml d'acétate d'isopropyle et on traite la solution résultante par une solution contenant 1,3 g d'acide so (— )-mandélique dans 10 ml d'acétate d'isopropyle. Après deux jours d'agitation, on recueille le produit précipité et l'on obtient 3,25 g de solide cristallin blanc, p.f. 104-106 °, [<*]□ = — 30,4 On réunit ce matériau au solide C ci-dessus et l'on recristallise le tout successivement dans 25 ml d'acétate d'éthyle, 40 ml d'acé-55 tate d'éthyle et enfin dans un mélange d'alcool isopropylique et d'acétate d'éthyle, en laissant dans chaque cas le produit cristalliser lentement à la température ambiante. On obtient ainsi 3,5 g d'aiguilles blanches, p.f. 110-111 °C, [aß5 = — 33,4 °. On dissout ce dernier solide dans 50 ml d'acétate d'éthyle, et on 60 lave la solution résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité, ce qui donne 2,4 g de produit (Md = — 5,1 °) qui correspondond à l'élément lévogyre de couple de benzèneméthanols diastéréoisomères présents dans le 65 produit de l'Exemple 19A. On transforme un échantillon de 1,1 g en acétate, comme décrit précédemment pour le diastéréoiso-mère dextrogyre, en obtenant l'acétate cristallin sous forme de paillettes blanches, p.f. 124-124,5 °C, [a]^5 = — 5,4 °.

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C. on traite 99 g de l'acétate de 4-hydroxy-ct-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyI]amino}méthyl>-3-(méthyl-thio)benzèneméthanol dextrogyre (p.f. 129-130 °C, [aß5 = +7,1 °) préparé comme décrit dans l'Exemple 19C, par du carbonate de sodium aqueux et l'on extrait la base libre dans 11 d'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité. On dissout l'huile résiduelle dans de l'éther chaud et on filtre la solution sur un tampon de 2,5 cm de gel de silice pour éliminer une impureté colorée. L'évaporation de l'éther laisse 83 g d'une gomme jaune pâle que l'on dissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle et que l'on traite par une solution contenant 22 g d'acide (+)-mandéIique dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante puis pendant une nuit à 5 °C. On recueille par filtration le produit précipité et on le lave avec de l'acétate d'isopropyle et de l'éther. On met de côté les liqueurs mères. On recristallise le solide recueilli, dans de l'acétate d'isopropyle contenant une petite quantité de 2-propanol pour obtenir 27 g de produit, p.f. 89-91 °C [a]55 = +49,4 °. On retransforme en base libre les liqueurs mères que l'on avait mis de côté et on les traite de nouveau par 20 g d'acide (+)-mandéIique, pour obtenir après deux recristallisations dans l'acétate d'isopropyle et une dans l'acétate d'éthyle 6,0 g supplémentaires de produit, [aß5 = +47,6 °. Les liqueurs mères de ce second traitement avec l'acide (+)-mandélique sont enrichies en diastéréoisomère lévogyre et sont mises de côté pour être utilisées dans la partie D. On réunit les solides et on les recristallise deux fois dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 22 g du (+)-mandélate, p.f. 94-95,5 °C, Md = +54,0 °. On traite ce sel par 80 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et on extrait le base libre avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'acidifie avec 2 ml d'acide acétique. On concentre la solution et on recueille le précipité résultant que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle contenant quelques gouttes d'acide acétique, pour obtenir 4,3 g de l'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méth-oxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio) benzèneméthanol, p.f. 133-134 °C, [aß3 = +33,3 °, correspondant à l'élément dextrogyre du couple de benzèneméthanols diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 19C.

On fait réagir un échantillon de cette substance avec le chlorure de p-toluènesulfonyle en présence d'hydroxyde de sodium pour former l'acétate de 4-j>-toluènesulfonate correspondant, p.f. 90-92 [aß5 = +23,0 °, dont une Chromatographie liquide sous pression élevée montre qu'il a une pureté isomère supérieure ou égale à 99%.

D. On réunit et on évapore à siccité les liqueurs mères de la partie C qui ont été enrichies en diastéréoisomère lévogyre. On traite le résidu par du carbonate de sodium aqueux et l'on extrait la base libre avec de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de l'acétate d'éthyle laisse 58 g d'huile. On dissout cette substance dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on la traite par une solution contenant 20 g d'acide ( — )-mandélique dans 200 ml d'acétate d'éthyle et l'on agite le mélange résultant pendant une nuit. On recueille le sel précipité et on le recristallise successivement dans un mélange d'acétone et d'éther, dans de l'acétate d'éthyle et huit fois dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 23 g du (— )-mandélate incomplètement dédoublé (comme déterminé par Chromatographie sur couche mince), p.f. 116-117 °C, [aß5 = — 37,1 °, que l'on transforme par un mode opératoire classique en acétate, [aß5 = — 10,6 °. La Chromatographie d'un échantillon de 5,5 g de ce dernier sur une colonne de gel de silice avec une élution avec 7 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, ne permet pas de purifier nettement plus l'acétate. On agite avec 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 35 % une fraction de 2,6 g du matériau que l'on a élué de la colonne, et on traite le mélange goutte à goutte en 15 minutes par une solution contenant 1,3 g de chlorure de £-toluè-nesulfonyle dans 30 ml d'acétone. Pendant les 5 minutes sui-5 vantes, on traite le mélange réactionnel avec deux portions supplémentaires de 150 mg de chlorure de g-toluènesulfonyle. On sépare la couche acétonique, on la dilue avec un volume égal d'acétate d'isopropyle, on la lave avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on l'évaporé io à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on acidifie la solution avec de l'acide acétique. On recristallise l'acétate qui précipite dans de l'acétate d'éthyle, et on obtient 1,0 g, p.f. 115-117 °C, [alo = — 7,9 °. Le filtrat fournit 0,5 g supplémentaire, p.f. 115-117 °. On réunit les récoltes et on les 15 transforme en 1,2 gdu (+)-mandélate, p.f. 154-156°, [aß5 = +14,9 °, selon le mode opératoire décrit ci-dessus dans la partie C. On réunit ce matériau avec 250 mg supplémentaires, p.f. 157-158 °C, [aß5 = +14,3 °, obtenu dans un essai similaire, on recristallise dans l'acétate d'éthyle puis on transforme par un 20 mode opératoire classique en acétate correspondant, ce qui donne 700 ml de l'acétate du 4-p-toluènesulfonate de 4-hydr-oxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}-méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol lévogyre pur au point de vue isomère, p.f. 117-119 °C, [aß5 = — 9,6 °, corres-25 pondant au 4-2-toluènesulfonate (ester) de l'élément lévogyre du couple de benzèneméthanols diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 19C. Une Chromatographie liquide sous pression élevée du produit montre qu'il a une pureté isomère supérieure ou égale à 98%.

30 Des essais pour couper le j>-toluènesulfonate (ester) pour obtenir le phénol lévogyre pur au point de vue isomère n'ont pas eu de succès, cependant on a obtenu ce dernier composé à partir du benzoate correspondant comme décrit dans l'Exemple 28 ci-dessous.

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Exemple 22

A. A une solution agitée contenant 1,05 g (0,003 mole) du 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]ami-no}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol dextorgyre pré-

40 paré selon le procédé de l'Exemple 21A dans 15 ml de méthanol à 0 °C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution de 0,45 ml (0,003 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce dans 5 ml de méthanol. Quand l'addition est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide. On 45 dissout le résidu dans un mélange 45:5 d'acétate d'éthyle et de méthanol et on l'adsorbe sur une colonne de gel de silice. Après l'élution avec de l'acétate d'éthyle, on élue le produit avec un mélange 90:10 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On dissout le matériau ainsi obtenu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de 50 méthanol, on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique glacial et on l'evapore à siccité. On reprend le résidu dans 5 ml de chloroforme, on refroidit la solution résultante à — 65 °C et on la dilue avec de l'éther. On dissout dans du tétrahydrofuranne le solide résultant, on acidifie la solution avec de l'acide 55 acétique glacial et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans du chloroforme, on refroidit la solution à — 65 °C et on la dilue avec de l'éther. On recueille le solide résultant et on le sèche, ce qui donne 550 mg de l'acétate de 4-hydroxy-a-< {[3 -(méthoxyphényl)-1 -méthylpropyl] amino } méthyl>-3 -60 (méthylsulfinyl)benzèneméthanol sous forme d'un couple dextrogyre de sulfoxydes diastéréoisomères, [aß5 = +28,5 °.

B. On oxyde comme décrit dans la partie A ci-dessus un échantillon de 5,0 g de l'acétate de 4-hydroxy-a-<^[3-(4-mé-thoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)

65 benzèneméthanol dextrogyre et pur sur le plan isomère ([a]gs = + 31,5 °) préparé selon le procédé de l'Exemple 21C. Quand l'oxydation est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité et l'on cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle, ce

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qui donne 4,2 g d'un produit cristallin, p.f. 107-115 °, [a]p = +28,2 °. On dissout un petit échantillon dans un mélange d'acétone et de méthanol et on traite la solution par l'acide cyclo-hexylsulfamique. On recueille le sel qui précipite et l'on obtient après séchage le cyclohexylsulfamate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(mé-thylsulfinyl)benzèneméthanol sous forme d'un couple dextro-gyres de sulfoxydes diastéréoisomères, p.f. 152-154 °C, [a]~D3=+35,9°.

Le couple de sulfoxydes diastéréoisomères de cet exemple correspond aux produits des Exemples 30 et 32.

Exemple 23

A. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 9C mais en utilisant 128 g (0,72 mole) de (+)-3-(4-méthoxyphényI)-1 -méthylpropylamine incomplètement dédoublé, [a]ßs = +4,4° (2% dans l'eau), et 120 g (0,33 mole) de 4'-benzoate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acéto-phénone, on obtient une première récolte de 82 g, p.f. 172-174 °C, et une seconde récolte de 43 g, p.f. 171—174 °C. On réunit les récoltes et l'on recristallise un échantillon de 16 g dans de l'éthanol à 95 %, ce qui donne 10 g du bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-mé-thylpropyI]amino}-3 '-(méthylthio)acétophénone incomplètement dédoublé, p.f. 174-175 °C, [a]f5s = +8,4 °.

B. A une solution vigoureusement agitée contenant 180 g (1,0 mole) de (+)-3-(4-méthoxyphényl)-l -méthylpropylamine [pureté optique 5= 97 %, comme indiqué par spectroscopie RMN en présence de Eu(TFC)3] et 55 ml de triéthylamine dans 300 ml de N,N-diméthylformamide à — 60 °C, on ajoute en une heure et demie une solution contenant 160 g (0,384 mole) de 4'-benzoate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthyIthio)acétophé-none dans 500 ml de N,N-diméthylformamide. On poursuit l'agitation pendant une demi-heure supplémentaire. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide bromhydrique à 48% et on extrait avec du dichlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à l'eau et on les concentre jusqu'à environ 320 ml. On dilue le concentré avec 400 ml d'acétate d'isopropyle et on refroidit. On recueille et on sèche le solide qui précipite, ce qui donne 167 g de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydr-oxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthyIpropyl]amino }-3'-(méthyithio)acétophénone optiquement pur, p.f. 171-173 °C, Md = +11.8 °. On recristallise un échantillon de 7,0 g dans un méthanol aqueux contenant une petite quantité de HBr pour obtenir, après séchage, 5,9 g, p.f. 175-177 "C, [a]p = +11,6 °.

Exemple 24

A. A une solution contenant 106 g (0,195 mole) de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxy-phényl)-1 -méthylpropyl]amino} -3 '-(méthylthio)acétophé-none incomplètement dédoublé, préparé selon le mode opératoire de l'Exemple 23 A, dans 700 ml de méthanol à 0 °C, on ajoute en une demi-heure 6 g (0,16 mole) de borohydrure de sodium. On poursuit l'agitation à 0 °C pendant une demi-heure supplémentaire. On concentre une partie aliquote de 150 ml du mélange réactionnel, sous pression réduite en dessous de 50 °C. On dissout le concentré dans de l'éther et on lave soigneusement la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans 75 ml d'acétate d'isopropyle et l'on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique, puis on la dilue avec de l'éther jusqu'à ce qu'elle soit trouble et on l'agite pendant 3 heures. On recueille par filtration le solide qui a précipité, on le lave avec de l'acétate d'isopropyle et de l'éther et on le sèche, ce qui donne 6,4 g de l'acétate du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényI)-l-méthylpropyl]-amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 107-110 °C.

B. On hydrolyse le reste du mélange réactionnel initial avec une solution contenant 9 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau, selon le mode opératoire de l'Exemple 10, ce qui donne 46 g de l'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méth-oxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio) 5benzèneméthanol, p.f. 130-132 °C, [a]" = +4,8 °.

C. A une solution contenant 10,0 g (0,0188 mole) de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxy-phenyI)-l-méthylpropyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophé-none optiquement pur (p.f. 171-173 °C, [a]f5= + 11,8 °) dans io 100 mol de méthanol à 0 °C, on ajoute par portions 380 mg de borohydrure de sodium. Après l'addition de plusieurs ml d'acide acétique, on évapore le mélange à siccité. On dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et on lave la solution résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbo-15 nate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, on l'acidifie avec 2,5 ml d'acide acétique et on l'évaporé à siccité La recristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'isopropyle et d'éther fournit 6 g de l'acétate (sel) du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-< {[3 -(4-méjthoxyphényl)-1 -méthylpropyl] ami-2ono}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, [a]^5 = +6,4 sous forme d'un couple dextrogyre de benzèneméthanols diastéréoisomères correspondant aux produits des Exemples 27A et B. Un essai similaire donne un produit, p.f. 101-102,5 °C et [a] = +7,6°

25

Exemple 25

A une solution agitée contenant 8,0 g (0,0147 mole) de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl) -1 -méthylpropyl] amino} -3 ' -30 (méthylthio)acétophénone, [a]g" =+11,1°, dans 60 ml d'acide trifluoroacétique à 0 °C, on ajoute goutte à goutte 3 ml d'acide peracétique à 40% du commerce. Quand l'addition est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité. On dissout le résidu dans du benzène et l'on évapore à siccité la solution 35 résultante. On dissout la gomme résiduelle dans de l'acétate d'isopropyle et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique étha-nolique. On recueille le solide qui précipite et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'isopropyle, ce qui donne 6,0 g du chlorhydrate de 4'-benzoate de 4'-hydroxy-2-40 {[3-bromo-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}-3'-(méthylsulfinyl)acétophénone, p.f. 165—167 °C. (Voir Remarques page 83).

Exemple 26

45 On oxyde avec 1,5 ml d'acide peracétique à 40 % du commerce, en suivant un mode opératoire similaire à celui de l'Exemple 22, l'acétate du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthlyl>benzène-méthanol (5,0 g, 0,0095 mole) préparé selon un mode opéra-50 toire similaire à celui de l'Exemple 24B. Quand l'oxydation est terminée, on traite le mélange réactionnel par 0,9 g d'acide sulfurique et on le refroidit. On recueille et on sèche le solide qui précipite, ce qui donne 2,8 g de l'hémisulfate du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényI)-l-méthylpropyl] 55 amino}méthyl>-3-(méthylsulfinyl)-benzèneméthanol, p.f. 193-195 °C.

Exemple 27

A. A une solution contenant 7,4 g de la base libre provenant 60 de l'acétate du 4-benzoate de 4-hydroxy-a<{[3-(4-méthoxy-phényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthyIthio)ben-zèneméthanol dextrogyre, [a]g3= +6,4 °C, dans 60 ml d'acétate d'isopropyle, on ajoute une solution contenant 1,8 g d'acide (+)-mandélique dans 20 ml d'acétate d'isopropyle. On dilue la 63 solution résultante avec de l'éther jusqu'à ce qu'elle soit légèrement trouble et on l'agite deux jours à la température ambiante. On recueille le précipité et l'on met de côté les liqueurs mères qui sont enrichies en diastéréoisomère lévogyre pour les utiliser

dans la partie B ci-dessous. On recristallise le solide recueilli huit fois dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, ce qui donne 3,3 g du (+)-mandélate, p.f. 126-127 °C, [a]g5 = +49,1 °, que l'on transforme ensuite en acétate, ce qui donne 2,1 g de l'acétate du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]-amino}méthyl>-3-(méthyI-thio)benzèneméthanol, p.f. 88,5-90 °C, [o]q5= +26,7 °, correspondant à l'élément dextrogyre d'un couple de benzèneméthanols diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 4B.

B. On transforme les liqueurs mères de la partie A ci-dessus en base libre, on les dissout dans de l'acétate d'isopropyle, on traite par 1,5 g d'acide (— )-mandélique et on dissout la solution avec de l'éther. On recueille le précipité, on le recristallise une fois dans un mélange d'acétate d'isopropyle et d'éther, ce qui donne 2,7 g du ( — )-mandélate, p.f. 120-120,5 °C, [aji5 =

— 35,0 °, que l'on transforme ensuite en acétate de 4-benzoate de 4-hydroxy-cc-<{[3-(4- méthoxyphényl)-l-méthylpropyl] amino{méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 82—

83 °C, [a]f) = — 10,0 °, correspondant à l'élément lévogyre du couple de benzèneméthanols diastéréoisoméres présents dans le produit de l'Exemple 24B.

Exemple 28

On agite 10 minutes à la température ambiante un mélange contenant 600 mg de l'acétate du 4-benzoate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyI]amino}méthyl>-

3-(méthylthio)-benzèneméthanol (p.f. 82-83 °C, [a]p =

—10,0 °), 5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 35 % et plusieurs ml de méthanol, puis on le dilue avec 20 ml d'eau et on l'agite 10 minutes supplémentaires dans un bain-marie tiède. On ajuste le pH à 9 avec de l'acide acétique et l'on évapore le méthanol sous pression réduite. On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle et, après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore les extraits à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétate d'isopropyle, on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique et on la refroidit. On recueille par filtration le solide qui précipite et on le sèche sous vide, ce qui donne 500 mg de l'acétate du 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényI)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)-benzènemétha-nol, p.f. 117-120 °C, [a]gs = — 17,0 ° (moyenne de deux déterminations), correspondant à l'élément lévogyre du couple de benzèneméthanols diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 19C.

Exemple 29

A. A une solution agitée contenant 1,0 g (0,003 mole) de

4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényI)-l-méthyIpropyl]ami-no}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol ([a]g5 =

— 5,1 °) préparé selon le procédé de l'Exemple 21B, dans 15 ml de méthanol à 0 °C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution de 0,45 ml d'acide peracétique à 40% du commerce dans 5 ml de méthanol. Quand l'addition est terminée, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide. On dilue le résidu avec 10 ml de benzène, on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique glacial et on l'évaporé à sic-cité. On cristallise la gomme résiduelle dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther puis on la recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de 2-propanol, ce qui donne 1,05 g de l'acétate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-mé-thylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzènemétha-nol, sous forme d'un couple lévogyre de sulfoxydes diastéréoisomères, p.f. 90-95 °C, [a]p = — 9,4 °.

B. Quand on effectue l'oxydation précédente en partant de l'acétate du 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-propyl]-amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzéneméthanoI lévogyre pur sur le plan isomère, (p.f. 117-120 °C, [a]f5 =

— 17,0 °) préparé selon le mode opératoire de l'Exemple 28, le

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couple résultant de sulfoxydes diastéréoisomères a un pouvoir rotatoire [aß5 = —18,8 ° (déterminé sur le mélange réactionnel).

Le couple de sulfoxydes diastéréoisomères de cet exemple s correspond aux produits des Exemples 31 et 33.

Exemple 30

On réunit et on évapore à siccité les liqueurs mères obtenues dans la préparation de plusieurs lots d'acétate de 4-hydroxy-a-îo <{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}-méthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol, selon un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 20B. On triture l'huile résiduelle successivement avec de l'éther et de l'acétate d'isopropyle. On dissout le résidu (90 g) dans 300 ml d'acétone et 15 l'on traite la solution résultante par 33 g d'acide cyclohexylsulfa-mique dans 200 ml d'acétone. On recueille le cyclohexylsulfa-mate qui précipite et on le recristallise cinq fois dans du méthanol aqueux, ce qui donne 7,3 g de produit que l'on réunit avec 7,4 g de produit obtenu dans des essais précédents et que l'on 20 transforme en chlorhydrate. La recristallisation de ce dernier dans un mélange de méthanol et d'alcool isopropylique fournit 6,3 g du chlorhydrate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphé-nyl)-l-méthylpropyl]amino}-méthyl->-3-(méthylsulfinyl) . benzèneméthanol, p.f. 206-207 °C, [aß5 = +126,6 °, corres-25 pondant à l'élément dextrogyre du couple de sulfoxydes diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 22B.

Exemple 31

On évapore les liqueurs mères résultant de la cristallisation 30 fractionnée du produit de l'Exemple 30 et l'on cristallise le résidu dans l'acétone. On recristallise les 12,4 g résultants de solide deux fois dans un mélange de méthanol et d'acétone, ce qui donne 5,1 g de produit, [a]^5 = +49,3 °. On réunit ce dernier matériau avec 3,5 g obtenus dans un essai précédent et l'on 35 transforme en chlorhydrate qu'on cristallise dans du 2-propanol, ce qui donne le chlorhydrate de 4-hydroxy- -a-<{[3-(4-mé-thoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylsulfi-nyl)benzèneméthanol, p.f. 204-205 °C, [a]^5 = +70,5 °, correspondant à l'élément dextrogyre du couple diastéréoisomère 40 de sulfoxydes présents dans le produit de l'Exemple 29B.

Exemple 32

On évapore à siccité le mélange réactionnel résultant de 45 l'oxydation de 12,1 g de (+)-mandélate de 4-hydroxy-a-< {[3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol dextrogyre, selon le mode opératoire de l'Exemple 22B, on dissout le résidu dans un mélange de 70 ml de méthanol et de 15 ml d'eau, on le traite par un 50 équivalent molaire d'acide cyclohexylsulfamique et on l'ensemence avec le cyclohexylsulfamate du produit de l'Exemple 30. On recueille les 7,9 g de produit qui cristallise et on les met de côté. On évapore à siccité les liqueurs mères et l'on cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de méthanol. On trans-55 forme le produit en 1,1 g de chlorhydrate et on le combine avec les 850 mg supplémentaires obtenus à partir des liqueurs mères résultant de la cristallisation fractionnée du diastéréoisomère de l'Exemple 31. On recristallise les solides réunis dans le 2-propanol, ce qui donne 1,4 g du chlorhydrate de 4-hydroxy-a-<{[3-60 (4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]-amino}méthyl>-3-(mé-thylsulfinyl)benzèneméthanol, p.f. 138-140 °C, [a]f5 = — 48,2 °, correspondant à l'élément lévogyre du couple de sulfoxydes diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 22B.

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Exemple 33

A. On évapore à siccité le mélange réactionnel résultant de l'oxydation de 3 g d'acétate de 4-hydroxy-a-<}[3-(4-méth-

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oxyphényl)-l-méthyIpropyl]amino{méthyl>-3-(méthylthio) benzèneméthanol lévogyre selon le mode opératoire de l'Exemple 29B, on dissout le résidu dans un mélange 90:10 d'acétone et de méthanol, on traite par un équivalent molaire d'acide cy-clohexylsulfamique et on ensemence avec le cyclohexylsulf-amate du produit de l'Exemple 31. On recueille 1,6 g de produit qui cristallise et on le met de côté. On évapore à siccité les liqueurs mères et l'on cristallise le résidu deux fois dans du méthanol aqueux, ce qui donne 1,85 g de solide cristallin,

[«]£?= —67.5 °-

B. Ou bien, on oxyde 10,0 g du (-t-)-mandélate du 4-p-toluènesulfonate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]-amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzènemé-thanol préparé selon le mode opératoire de l'Exemple 21D, en suivant un mode opératoire similaire à celui de l'Exemple 29A et l'on isole le produit sous forme de base libre, ce qui donne 10 g du 4-2-toluènesulfonate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxy-phényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylsulfinyl) benzèneméthanol brut sous forme d'un couple de sulfoxydes diastéréoisomères.

On agite pendant une heure et demie à 45 °C une solution contenant le dernier produit et 15 ml d'hydroxyde de potassium aqueux à 10% dans 100 ml d'éthanol. Puis on concentre le mélange réactionnel, on le dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone et on le traite par un équivalent molaire d'acide cyclo-hexylsulfamique. On recueille le produit qui précipite et on le recristallise dans un mélange d'acétone et de méthanol, ce qui donne 1,15 g de sel correspondant au cyclohexylsulf amate du produit de l'Exemple 31. On évapore les liqueurs mères à siccité et l'on cristallise le résidu dans l'acétone. Quatre recristallisations dans le méthanol aqueux fournissent 450 mg de solide cristallin, [a]f35 = — 66,2 °.

C. On réunit les produits lévogyres des parties A et B, on les recristallise une fois dans le méthanol aqueux puis on les transforme en chlorhydrate, ce qui donne 1,1 g du chlorhydrate de 4-hydroxy-a-< {[3-(4-méthoxyphényl)- l-méthylpropyl]ami-no}méthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol, p.f. 178-180 °C, [a]p = — 102,3 °, correspondant à l'élément lévogyre du couple du sulfoxydes diastéréoisomères présents dans le produit de l'Exemple 29B.

Exemple 34

A une solution agitée contenant 20 g (0,134 mole ) de 1,1-diméthyl-2-phényléthylamine dans 40 ml de N,N-diméthylfor-mamide à — 50 °C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes une solution contenant 14,5 g (0,048 mole) de 4'-acétate de 2-bro-mo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 35 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant 1,25 heure supplémentaire. Puis on traite le mélange réactionnel par 3,5 ml d'acide chlorhydrique 12N, on le dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait soigneusement avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre, on les acidifie avec de l'acide chlorhydrique étha-nolique et on les refroidit dans un réfrigérateur pendant une nuit. On recueille les 12,5 g de produit qui ont précipité et on les combine avec 6,0 g de produit obtenu dans un essai précédent et on recristallise le tout deux fois dans un mélange de chloroforme et de méthanol, ce qui donne 15 g du chlorhydrate de 4'-acétate de 2-[(l,l-diméthyl-2-phényIéthyl)amino]-4'-hydroxy-3'-(mé-thylthio)acétophénone, p.f. 205 °C avec décomposition.

Exemple 35

A une suspension agitée de 15 g (0,037 mole) de chlorhydrate de 4'-acétate de 2-[(l,l-diméthyl-2-phényléthyl)amino]-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 200 ml de méthanol à — 5 °C, on ajoute par portions en 10 minutes 750 mg (0,020 mole de borohydrure de sodium). Après 10 minutes supplémentaires d'agitation, on porte le mélange réactionnel à pH 7 avec de l'acide acétique glacial et on l'évaporé à siccité. On 5 dissout le résidu dans un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle et on lave la solution résultante avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre, on l'acidifie avec de l'acide méthanesulfonique et on la concentre jusqu'à un petit volume. On dilue iole concentré avec du benzène et on l'évaporé à siccité. Puis on répète le procédé en utilisant du toluène. On recristallise le résidu solide résultant dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 12 g de méthanesulfonate de 4-acétate d'a-{[(l,l-diméthyl-2-phényléthyl)amino]-méthyl}-4-hydroxy-3-(mé-15 thylthio)benzèneméthanol, p.f. 112—115 °C.

Exemple 36

On agite pendant une nuit sous azote une solution contenant 9,5 g (0,020 mole) de méthanesulfonate de 4-acétate d'a-2o{[(l,l-diméthyl-2-phényléthyI)amino]méthyl}-4-hydroxy-3-(méthylthio)-benzèneméthanol, 3 g (0,045 mole) d'hydroxyde de potassium et 20 ml d'eau dans 200 ml d'éthanol à 95 %. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial et on le concentre à un petit volume. On dilue le concentré avec 25 une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques sur sulfate de sodium anhydre et on les concentre à un volume de 100 ml. On porte la solution concentrée à une couleur jaune pâle par addition goutte à goutte d'acide acétique 30 glacial et la cristallisation commence alors. On recueille par filtration le produit et on le recristallise dans un mélange de chloroforme et de méthanol, ce qui donne 5,1 g d'acétate d'a-{[(l,l-diméthyI-2-phényléthyl)amino]méthyl}-4-hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 165-167 °C.

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Exemple 37

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 34, mais en utilisant 18,3 g (0,135 mole) de 1-mé-4o thyl-2-phényléthylamine et 15 g (0,050 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, on obtient 7,1 g de chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-[(l-méthyl-2-phényléthyl)amino]-3'-(méthylthio)acétophénone.

Exemple 38

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 7,4 g (0,019 mole) de chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-[(l-méthyl-3-phényléthyl)-ami-50 no]-3'-(méthylthio)acétophénone, 600 mg (0,015 mole) de borohydrure de sodium et 1,1 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 6,3 g d'acétate de 4-hydroxy-a-{[(l-méthyl-3-phényl-éthyl)amino]-méthyl}-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 131-132 °C.

Exemple 39

A une solution agitée contenant 4,7 g (0,012 mole) d'acétate d'a-{[(l, l-diméthyl-2-phényléthyl)amino]méthyl}-4-60 hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol dans 100 ml de méthanol à 0 °C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution contenant 2 ml (0,012 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce dans 10 ml de méthanol. Une fois l'addition terminée, on évapore à siccité le mélange réactionnel et on cristal-65 lise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 4,3 g d'acétate d'a-{[(l,l-diméthyl-2-phényIéthyl)amino]mé-thyl}-4-hydroxy-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol qui ramollit à 100 °C et fond à 138-140 °C.

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Exemple 40

A. A une solution agitée contenant 35 g (0,25 mole) de o-(méthylthio)phénol et 27,6 g (0,30 mole) de chlorure de pro-pionyle dans 100 ml de nitrobenzène, on ajoute par portions en 25 minutes 46,5 g (0,35 mole) de chlorure d'aluminium. La réaction est exothermique et la température monte à 45-50 °C. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel deux heures à 60 °C et une heure à 70 °C. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide. On adsorbe l'huile résiduelle sur une colonne de gel de silice et on l'élue continuellement avec du chlorure de méthylène à l'ébullition. On évapore l'éluat à siccité et on recristallise le résidu dans l'éther, ce qui donne 25 g de produit cristallin que l'on triture ensuite avec de l'éther à 65 °C, ce qui donne 17 g de 4'-hydroxy-3'-(méthyl-thio)propiophénone pure.

B. A une solution agitée contenant 17,4 g (0,089 mole) de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)propiophénone et 13 ml (0,090 mole) de triéthylamine dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure 7,65 g (0,098 mole) de chlorure d'acétyle. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation deux heures supplémentaires. Puis on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'acide chlorhydrique 3N et de l'eau et on l'évaporé à siccité. On dissout dans de l'éther l'huile résiduelle, on la traite par du charbon décolorant et on la filtre sur un lit de gel de silice. On évapore le filtrat à siccité, ce qui fournit 21,4 g de 4'-acétate de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)propiophénone sous forme d'une huile jaune pâle.

C. A une solution agitée contenant 21,4 g (0,088 mole) de 4'-acétate de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)propiophénone dans 250 ml de chloroforme, on ajoute une solution contenant 14,4 g (0,090 mole) de brome dans 40 ml de chloroforme. Après une période d'induction de 15 minutes, le brome commence à être consommé. Au bout d'une heure, on lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité, ce qui donne 19 g de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)propiophé-none.

D. A une solution agitée contenant 30 g (0,185 mole) de 2-(4-méthoxyphényl)-l-méthyIéthylamine dans 150 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte 19,6 g (0,062 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio) propiophénone. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant deux heures supplémentaires. Puis on dilue le mélange réactionnel avec du chloroforme et on le lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans de l'éther, on l'acidifie avec de l'acide acétique glacial et on refroidit. On recueille le produit qui précipite et on le triture avec du chloroforme, ce qui donne 6,35 g de l'acétate de 4'-hydroxy-2-{[2-(4-méth-oxyphényI)-l-méthyléthyI]amino}-3'-(méthylthio)propio-phénone, p.f. 110-112 °C.

Exemple 41

A une solution agitée contenant 6,2 g (0,0148 mole) de l'acétate de la 4'-hydroxy-2-{[2-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-éthyl]-amino}-3'-(méthylthio)propiophénone dans 100 ml de méthanol à 0 °C, on ajoute par portions 0,5 g de borohydrure de sodium. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant une demi-heure supplémentaire. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial et on l'évaporé à siccité. On dilue le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore les extraits organiques à siccité et l'on dissout le résidu dans de l'éther. On acidifie la solution éthérée avec de l'acide acétique glacial et on la refroidit. On recueille le produit qui a précipité et on le sèche, ce qui donne 5,0 g de l'acétate du 4-hydroxy-a-< {[2-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyléthyl]ami-5no}éthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 160-162 °C.

Exemple 42

A un mélange agité de 2,35 g (0,0056 mole) de l'acétate du 4-hydroxy-a-<{[2-(4-méthoxyphényl)-l-méthyléthyl]ami-io no}éthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol et de 40 ml de méthanol à — 10 °C, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 1 ml (0,0056 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce dans 5 ml de méthanol. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant une demi-heure supplémentaire. 15 Puis on évapore le mélange réactionnel à siccité et l'on met l'huile résiduelle en suspension dans du chloroforme et on dilue avec de l'éther, ce qui donne un solide granuleux que l'on recueille et que l'on sèche, et l'on obtient 2,2 g de l'acétate du 4-hydroxy-a-< {1 -[2-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyléthyljami-20 no}éthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol, p.f. 110 °C.

Exemple 43

A une solution agitée contenant 16 g (0,082 mole) de 2-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyléthylamine et 6 ml (0,041 25 mole) de triéthylamine dans 60 ml de N,N-diméthylformamide à — 65 °C, on ajoute goutte à goutte en trois-quarts d'heure une solution contenant 12,5 g (0,041 mole) de 4'~acétate de 2-bro-mo-4'-hydroxy-3'-(méthyithio)acétophénone dans 40 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on pour-30 suit l'agitation une heure supplémentaire. Puis on acidifie légèrement le mélange réactionnel avec 5 ml d'acide chlorhydrique 12N et on l'extrait avec du chloroforme. On évapore à siccité les extraits organiques et l'on dissout le résidu dans de l'acide tri-fluoroacétique puis on le traite avec un excès de chlorure d'acé-35 tyle. Après une heure d'agitation, on dilue le mélange avec de l'eau et on l'évaporé à siccité. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité, ce qui donne 12 g de 40 4'-acétate de 2-{[2-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyléthyl] amino} -4 ' -hydroxy-3 ' - (méthylthio)acétophénone brut.

Exemple 44

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans 45 l'Exemple 38 mais en utilisant 12 g de 4'-acétate de 2-{[2-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyléthyl]amino}-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, 870 mg de borohydrure de sodium et 1,4 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 2,2 g d'acétate (sel) d'a-<{[2-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyléthyl]ami-50 no} méthyl>-4-hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 141-144 °C.

Exemple 45

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans 55 l'Exemple 42, mais en utilisant 2,30 g (0,0052 mole) d'acétate (sel) d'a-<{[2-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyléthyl] ami-no} méthyl>-4-hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol et 0,95 ml (0,0052 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 1,9 g d'acétate (sel) d'a-<{[2-(3,4-diméthoxyphé-60 nyl)-l-méthyléthyl]amino}méthyl>-4-hydroxy-3-(méthyIsul-finyl)benzèneméthanol sous forme d'un solide amorphe jaune clair.

Exemple 46

65 A une solution agitée contenant 19,5 g (0,12 mole) de 1,1-diméthyl-3-phénylpropylamine dans 100 ml de N,N-diméthyl-formamide, sous azote à — 60 °C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution contenant 12 g (0,04 mole) de 4'-

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acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 40 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation pendant une heure à — 35 °C.

Puis on acidifie le mélange réactionnel avec 10 ml d'acide chlorhydrique 12N, on le dilue avec 150 ml de chloroforme et on lave à l'eau la solution résultante On refroidit à — 65 °C la solution chloroformique et on la dilue avec de l'éther. On recueille le précipité résultant et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 12 g de chlorhydrate de 4'-acétate de 2-[(l,l-diméthyl-3-phénylpropyl)amino]-4'-hydroxy-3'-(méthylthio) acétophé-none, p.f. 188-193 °C.

Exemple 47

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8, mais en utilisant 11,0 g (0,026 mole) de chlorhydrate de 4'-acétate de 2-[l,l-diméthyl-3-phénylpropyl)-ami-no]-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, 750 mg (0,02 mole) de borohydrure de sodium et 1,4 g (0,026 mole) d'hydroxyde de potassium, on obtient 9,2 g d'acétate (sel) d'a-{[(l,l-diméthyl-3-phénylpropyl)amino]méthyl}-4-hydroxy-3-(méthylthio) benzèneméthanol, p.f. 171-172 °C.

Exemple 48

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 6,2 g (0,015 mole) de l'acétate (sel) d'à- {[( 1,1 -diméthyl-3-phénylpropyl)amino]méthyl}-4-hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol et 1,17 g (0,015 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 5,5 g d'acétate (sel) d'a-{[(l,l-diméthyl-3-phénylpropyl)amino]-méthyl}-4-hydroxy-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanolbrut. Après une double recristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol et une seule recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle, d'acétone et d'éthanol, on dissout le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol et l'on acidifie la solution résultante avec de l'acide acétique glacial puis on l'évaporé à siccité. La recristallisation du résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle fournit 1,4 g du matériau analytiquement pur, p.f. 155-157 °C.

Exemple 49

A. A une solution agitée contenant 65 g (1,0 mole) de cyanure de potassium et 73,7 g (0,38 mole) de 4-(2~méthoxyphé-nyl)-2-méthyl-2-butanol dans 300 ml d'éther n-butylique à 60 °C, on ajoute goutte à goutte en une heure 120 ml d'acide sulfurique concentré. Quand l'addition est terminée, on poursuit l'agitation une heure supplémentaire à 50-55 °C. Puis on verse le mélange réactionnel sur 1200 g de glace, on l'alcalinise avec du carbonate de sodium et on l'extrait avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité. On chauffe les 76,5 g d'huile résiduelle à reflux pendant 3 heures dans 175 ml d'acide chlorhydrique 12N. On refroidit le mélange, on le lave à l'éther, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35 % et on l'extrait avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite et l'on recueille la fraction bouillant à 161— 162 °C!22 mm, ce qui donne 35 g de l,l-diméthyl-3-(4-mé-thoxyphényl)propylamine.

B. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 7 mais en utilisant 29 g (0,15 mole) de 1,1-diméthyl-3-(4-méthoxyphényI)propylamine, 15 g (0,05 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophé-none et 10 ml de chlorure d'acétyle, on obtient 9,5 g du chlorhydrate de 4'-acétate de 2-{[l,l-diméthyl-3-(4-méthoxyphényI) propyl]amino}-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, p.f. 186-190°C.

Exemple 50

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 9,5 g (0,021 mole) du chlorhydrate de 4'-acétate de 2-{[l,l-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)pro-spyl] amino}-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, 600 mg (0,015 mole) de borohydrure de sodium et 1,2 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 2,3 g de l'acétate (sel) d'a-<{[l,l-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)propyl]amino}mé-thyl >-4-hydroxy-3-(méthylthio)-benzèneméthanol, p.f. 173-io 174 °C.

Exemple 51

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 3,9 g (0,009 mole) de l'acétate 15 (sel) d'a-<{[l,l-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)propyl]ami-no}-méthyl>-4-hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanolet 680 mg d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 3,0 g d'acétate (sel) d'a-<{[l,l-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl) propyl]amino}méthyI>-4-hydroxy-3-(méthyIsulfinyl)benzè-2oneméthanol, p.f. 115 °C.

Exemple 52

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 7 mais en utilisant 18 g (0,12 mole) de l-méthyl-3-25 phénylpropylamine, 12 g (0,04 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone et 8 ml de chlorure d'acétyle, on obtient 8,3 g de chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-[(l-méthyl-3-phénylpropyl)amino]-3'-(méthyl-thio)acétophénone.

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Exemple 53

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 8,1 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-[(l-méthyI-3-phénylpropyl)-35 amino]-3'-(méthylthio)acétophénone, 500 mg de borohydrure de sodium et 1,2 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 6,2 g de l'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-{[(l-méthyl-3-phénylpro-pyl) amino]méthyl}-3-méthylthio)benzènméthanol, p.f. 140-142 °C.

40

Exemple 54

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 4,2 g (0,011 mole) d'acétate (sel) 45 de 4-hydroxy-a-{[(l-méthyl-3-phénylpropyl)amino]mé-thyl}-3-(méthylthio)benzèneméthanol et 815 mg (0,011 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 4,0 g d'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-{[(l-méthyl-3-phényIpropyl)ami-no]méthyl}-3-(méthyIsulfinyl)benzèneméthanol sous forme so d'un solide amorphe jaune pâle.

Exemple 55

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 34 mais en utilisant 18,2 g (0,11 mole) de 3-(4-mé-55 thoxyphényl)propylamine et 11,2 g (0,037 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone, on obtient 9 g de chlorhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-propyl]amino} -3 '-(méthylthio)acétophénone brut que l'on peut utiliser dans l'étape suivante.

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Exemple 56

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 9 g de chlorhydrate de 4'-acétate de4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényI)propyI]amino}-3'-65 (méthylthio)acétophénone, 600 mg de borohydrure de sodium et 2,0 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 1,2 g d'acétate de 4-hydroxy-a-<[3-(4-méthoxyphényl)propyl]amino}mé-thyI>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 123-125 °C.

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Exemple 57

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 1,2 g 0,003 mole) d'acétate (sel) de4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)propyl]amino} méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol et 0,44 ml (0,003 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 1,1 g d'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)pro-pyl]amino}méthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanolsous forme d'un solide jaune brun amorphe.

Exemple 58

A. On chauffe lentement jusqu'à 165 °C un mélange agité contenant 64 g (0,334 mole) de 5-(4-méthoxyphényl)-2-penta-none, 80 g (1,77 mole) de formamide et 6 ml d'acide formique, puis on le traite goutte à goutte en 3,5 heures par 50 ml d'acide formique tout en laissant distiller lentement l'eau formée pendant la réaction. On poursuit l'agitation à 165 °C pendant 3 heures supplémentaires. Puis on refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec un litre de glace et d'eau et on l'extrait avec un mélange d'éther et de benzène. On évapore les extraits organiques et l'on chauffe l'huile résiduelle sous reflux pendant une heure et demie dans 130 ml d'acide chlorhydrique 12N. On refroidit le mélange, on le dilue avec 300 ml d'eau et on le lave avec un mélange d'éther et de benzène. On alcalinise la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35 % et on l'extrait avec un mélange d'éther et de benzène. On extrait la couche organique avec de l'acide chlorhydrique IN et on alcalinise la couche aqueuse acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35 % et on l'extrait avec un mélange d'éther et de benzène. On sèche les extraits sur sulfate de sodium anhydre et l'on évapore le solvant sous vide. On distille l'huile résiduelle sous pression réduite, ce qui donne 37 g de 4-(4-méthoxyphé-nyl)-l-méthylbutylamine, p.e. 163—166,5 °C/18 mm.

B. A une solution agitée contenant 15,5 g (0,08 mole) de 4-(4-méthoxyphényl)-l-méthylbutylamine dans 80 ml de N,N-diméthylformamide à — 60 °C, on ajoute goutte à goutte en 0,75 heure une solution contenant 8,0 g (0,027 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 25 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit pendant une heure supplémentaire l'agitation à une température de — 60 ° à — 45 °C. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide bromhydrique à 48% et on l'extrait avec du chloroforme. On dilue la solution chloroformique avec deux volumes et demi d'éther et on la refroidit à

— 65 °C. On recueille le précipité résultant, on le redissout dans du chloroforme et on lave soigneusement à l'eau la solution résultante. Puis on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé à siccité, ce qui donne 9 g du bromhydrate de 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-{[4-(4-méthoxy-phényl)-1 -méthyIbutyI]amino} -3 '-méthyIthio)acétophénone brut.

Exemple 59

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 9 g de bromhydrate de 4'-acétate de4'-hydroxy-2-{[4-(4-méthoxyphényl)-l-méthyIbutyl]ami-no}-3'-(méthyIthio)acétophénone brut, 500 mg de borohydrure de sodium et 1 g d'hydroxyde de potassium, on obtient 5,5 g de l'acétate (sel) du 4-hydroxy-a-<{[4-(4-méthoxyphényI)-l-méthylbutyI]amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzènemétha-nol, p.f. 155-157 "C.

Exemple 60

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 3,0 g (0,007 mole) de l'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-<{[4-(4-méthoxyphényl)-l-méthylbu-tyl]amino}-méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol et 1,04 ml (0,007 mole) d'acide peracétique à 40% du commerce, on obtient 2,6 g de l'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-<{[4-(4-mé-thoxyphényl)-l-méthyIbutyl]amino}méthyI>-3-(méthylsulfi-nyl)benzèneméthanol sous forme d'un solide jaune amorphe.

5 Exemple 61

A. A un mélange agité de 52,5 g (0,253 mole) d'alcool 4-(4-méthoxyphényl)-l,l-diméthylbutylique et de 44,5 g (0,685 mole) de cyanure de potassium en poudre dans 200 ml d'éther n-butylique à 60 °C, on ajoute goutte à goutte en une heure 80

io ml d'acide sulfurique concentré. On maintient la température à 60-65 °C pendant l'addition et l'on poursuit l'agitation à 50-55 °C pendant une heure supplémentaire une fois l'addition terminée. Puis on verse le mélange réactionnel dans 850 ml de glace, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 15 35% et on l'extrait avec de l'éther. On évapore à siccité les extraits éthérés et l'on chauffe l'huile résiduelle à reflux pendant 3 heures dans 125 ml d'acide chlorhydrique 12N. On dilue le mélange résultant avec 300 ml d'eau et on le lave avec un mélange d'éther et de benzène. On alcalinise la couche aqueuse 20 avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35 % et on l'extrait avec un mélange d'éther et de benzène. Puis on extrait la couche organique avec de l'acide chlorhydrique IN, on alcalinise la couche aqueuse acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 35 % et on l'extrait avec un mélange d'éther et de benzène. On 25 sèche les extraits sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sous vide, ce qui donne 12,2 g de 4-(4-méthoxy-phényl)-l,l-diméthyl-butylamine sous forme d'une huile de couleur paille.

B. En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit

30 dans l'Exemple 58B mais en utilisant 19 g (0,09 mole) de 4-(4-méthoxyphényl)-l,l-diméthylbutylamine et 10,0 g (0,033 mole) de 4'-acétate de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio) acétophénone et en laissant le produit final cristalliser dans l'acétone dans un réfrigérateur pendant une nuit, on obtient 35 10,5 g du bromhydrate du 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-{[4-(4-méthoxyphényI)-l,l-diméthyl-butyI]amino}-3'-(méthyI-thio)acétophénone cristallin, p.f. 180-181 °C.

Exemple 62

40 En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 8 mais en utilisant 10,5 g (0,021 mole) de bromhydrate du 4'-acétate de 4'-hydroxy-2-{[4-(4-méthoxyphényl)-1,1 -diméthylbutyl]amino}-3 '-(méthylthio)acétophénone, 250 mg de borohydrure de sodium et 1 g d'hydroxyde de potassium 45 et en recristallisant le produit dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient 4 g de 4-hydroxy-a-<{[4-(4-méthoxyphé-nyl) 1,1 -diméthylbutyl]amino}-méthyl>-3-(méthylthio)benzè-neméthanol sous forme de la base libre, p.f. 179—180 °C.

50 Exemple 63

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 42 mais en utilisant 2,7 g (0,007 mole) de 4-hydroxy-a-< {[4-(4-méthoxyphényl)-l, 1 -diméthylbutyl]amino} mé-thyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, on obtient 1,8 g de 55 4-hydroxy-a-<{[4-(4-méthoxyphényl)-l,l-diméthylbutyl] amino}méthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol sous forme d'une poudre blanche amorphe.

Exemple 64

60 On chauffe à reflux pendant une heure et demie un mélange agité contenant 7,4 g (0,015 mole) du bromhydrate de 4'-ben-zoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-propyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone optiquement pur et 100 ml d'acide bromhydrique à 48%. Puis on évapore le 65 mélange réactionnel à siccité et l'on triture le résidu avec de l'éthanol et de l'acétate d'isopropyle, ce qui donne 5,3 g du bromhydrate de la (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-hydroxyphényl)-1 -méthylpropyl]amino}-3 '-(méthylthio)acétophénone.

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22

Exemple 65

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 41 mais en utilisant 5,0 g (0,012 mole) de bromhydrate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-propyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone et 0,455 g de borohydrure de sodium, on obtient 4,2 g de l'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-< {[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthyIpropyl]ami-no}méthyl>-3-(méthylthio)-benzèneméthanol, [ a]o = +5 °.

Exemple 66

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 22 mais en utilisant 4,2 g (0,01 mole) d'acétate (sel) de 4-hydroxy-a-< {[3-(4-hydroxyphényl)-1 -méthylpropyl] amino}-méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol brut, et en éluant le produit d'oxydation dans une courte colonne (1,5 m) de gel de silice puis en transformant en cyclohexylsulfamate (sel), on obtient 2,3 g du cyclohexylsulfamate (sel) de 4-hydr-oxy-a-<[4-(hydroxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}mé-thyl>-3-(méthyl sulfinyl)benzèneméthanol dextrogyre, p.f. 149-151 °C, [<x]d =+2,1 °.

Exemple 67

A. A une solution agitée contenant 100 g (0,55 mole) de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 650 ml de dioxanne et 300 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte en 4 heures une solution contenant 147 g de dibromure de dioxanne dans 1050 ml d'un mélange 1:1 de dioxanne et d'éther. Une fois l'addition terminée, on dilue le mélange réactionnel avec 500 ml d'éther et on le lave à l'eau. On sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la filtre sur du coton et l'on évapore les solvants sous vide. On délaie le résidu deux fois avec du benzène et on évapore le benzène. On cristallise le résidu final dans un mélange de benzène et d'éther, ce qui donne après séchage 107,5 g de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio) -acétophénone.

B. A une solution agitée contenant 50 g (0,28 mole) de (— )3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine (purété optique & 94%) dans 150 ml de N,N-diméthylformamide à

— 60 °C, on ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution contenant 30 g (0,12 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone dans 80 ml de N,N-diméthylform-amide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation à une température de — 60 °C à '40 °C pendant une demi-heure supplémentaire. Puis on acidifie le mélange réactionnel avec 60 ml d'acide bromhydrique à 48%, on le dilue avec 150 ml d'eau et on le lave à l'éther. On évapore à siccité sous vide la solution aqueuse. On dissout le résidu dans du dichlorométhane et on lave la solution résultante avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On évapore le dichlorométhane et on dilue le résidu avec du 2-propanol et on le refroidit à 0 °C. On recueille le solide qui précipite et l'on obtient 9,5 g du bromhydrate cristallin blanc. La concentration du filtrat fournit 2,9 g supplémentaires que l'on transforme en chlorhydrate d'une manière classique, ce qui fournit 2,5 g du chlorhydrate de (— )-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-propyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone, p.f. 195-197 °C, [ct]o = — 11,4 °.

Exemple 68

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 23 B mais en utilisant 25 g de 4'-benzoate de 2-bro-mo-4'-hydroxy-3'-(méthyIthio)acétophénone et 32 g de ( — )-3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropylamine (pureté optique & 94%), on obtient 29,6 g du bromhydrate de 4'-benzoate de (—)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl] amino}-3'-(méthylthio)acétophénone.

Exemple 69

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 41 mais en utilisant 9,3 g de bromhydrate de (— )-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}-5 3 '-(méthylthio)acétophénone et 1 g de borohydrure de sodium, et en précipitant le chlorhydrate directement à partir des extraits à l'acétate d'éthyle, on obtient 8,4 g de chlorhydrate de 4-hydr-oxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}-méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol, p.f. 156-157 °C, io Md = — 9,3 ° sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères.

Exemple 70

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans îsl'Exemple 10 mais en utilisant 29,6 g (0,055 mole) du bromhydrate de 4'-benzoate de (— )-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxy-phényl)-l-méthylpropyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophé-none, 1,55 g (0,041 mole) de borohydrure de sodium et 30 ml d'une solution aqueuse à 35 % d'hydroxyde de sodium, et en 20 isolant le produit sous forme du chlorhydrate, on obtient 18,6 g du chlorhydrate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyI>-3-(méthylthio)benzènemétha-nol.

25 Exemple 71

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 17,6 g (0,044 mole) de chlorhydrate de 4-hydroxy-2-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpro-pyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)benzèneméthanol préparé 30 selon le procédé de l'exemple 70 et 3,36 g (0,044 mole) d'acide peracétique à 50% du commerce, on obtient 12,5 g du chlorhydrate de 4-hydroxy-2-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpro-pyl]amino)méthyl>-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol, p.f. 107—117 °C, [a]o = +7,6 °, sous forme d'un mélange de quatre 35 diastéréoisomères.

Exemple 72

On lave soigneusement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium une solution chloroformique conte-40 nant 10 g (0,0185 mole) de bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl] amino}-3'-(méthylthio)acétophénone. Puis on acidifie la solution chloroformique avec de l'acide acétique et on l'évaporé à siccité. On oxyde le résidu avec 2,2 ml d'acide peracétique à 45 50% du commerce dans de l'acide trifluoroacétique, selon le procédé décrit dans l'Exemple 25, et l'on obtient 6,4 g de chlorhydrate de 4'-benzoate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphé-nyl)-l-méthylpropyl]amino}-3'-(méthylsulfinyl)-acétophé-none, sous forme d'un mélange de sulfoxydes diastéréoiso-50 mères, p.f. 158-159 °C.

Exemple 73

On agite pendant 5 minutes un mélange contenant 15 g de 55 bromhydrate de 4'-benzoate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-mé-thoxy-phényl)-l-méthylpropyl]amino}-3'-(méthylthio)acéto-phénone, 140 ml d'acétonitrile et 40 ml d'ammoniaque concentré et au bout de 5 minutes un solide commence à précipiter. On refroidit le mélange à 0 °C et on recueille le produit précipité 60 qu'on lave à l'éther. Le séchage à 60 °C fait que le produit devient une gomme noire. On dissout cette dernière dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle et on filtre sur gel de silice. On évapore le filtrat à siccité et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. L'acidification de la solution résultante 65 avec de l'acide chlorhydrique éthanolique fournit 2,5 g du chlorhydrate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-mé-thylpropyl]amino}-3 '-(méthylthio)acétophénone cristallin jaune pâle.

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Exemple 74

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 25 mais en utilisant 2,46 ml (0,016 mole) de (+)-4'-hydroxy-2- {[3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthylpropyl] amino} -3'-(méthylthio)acétophénone que l'on a préparé sous forme de la base libre selon le mode opératoire de l'Exemple 73 et que l'on utilise immédiatement après un séchage de 4 heures sous vide à 45 °C, on obtient après précipitation avec l'acide chlorhydrique éthanolique à partir d'un mélange d'acétone et de 2-propanol, 2,5 g de chlorhydrate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxy-phényl)-l-méthyIpropyl]-amino}-3'-(méthyIsulfinyI)acéto-phénone sous forme d'un mélange de sulfoxydes diastéréoisomères, p.f. 192-194 °C avec décomposition, [a]g5 = +19,2 °.

En plus d'une activité anti-hypertension et antiarythmique, ce composé s'est également révélé posséder une activité cardiotonique quand on le teste selon les procédés décrits dans l'Exemple 20 ci-avant. Dans l'essai in vitro, ce composé à des doses de 10,30 et 100 (xg/ml provoque des augmentations de la vitesse de l'oreillette droite de 0,3 et 8% respectivement; de la force de l'oreillette droite de 1, 5 et 6% respectivement et de la force du muscle papillaire de 7,23 et 38% respectivement. Dans l'essai in vitro, à des doses de 1,0, 3,0 et 10,0 mg/kg, le composé provoque des augmentations de la force de contraction cardiaque de 22,25 et 59% respectivement. Dans une sconde série similaire d'essais in vitro, on observe des augmentations de la force de contraction cardiaque de 4,12 et 50%.

Exemple 75

On fait réagir 26,1 g (0,1 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone avec 45 g (0,25 mole ) de 3,4-dimé-thoxyphénéthylamine, essentiellement selon le procédé décrit dans l'Exemple 67B. On traite par du méthanol chaud le produit initialement obtenu par évaporation de la solution aqueuse et l'on filtre la N,N-bis-[4-hydroxy-3-(méthylthio)phénacyl]-3,4-diméthoxy-phénéthylamine insoluble. On concentre le filtrat, on le dilue avec du 2-propanol et on le refroidit. On recristallise dans l'eau le solide résultant puis on filtre à nouveau le sous-produit insoluble. On recristallise dans l'éthanol aqueux le produit ainsi obtenu et l'on transforme un échantillon de 5,5 g en chlorhydrate d'une manière classique, ce qui donne 4,6 g du chlorhydrate de 2-{[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]amino}-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)-acétophénone, p.f. 208-212 °C.

Exemple 76

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 41 mais en utilisant 13,1g (0,033 mole) de chlorhydrate de 2-{[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]amino}-4'-hydr-oxy-3'-(méthylthio)acétophénone et 2,0 g (0,053 mole) de borohydrure de sodium, en acidifiant le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6N et en isolant le chlorhydrate, on obtient 11,5 g du chlorhydrate d'a-<{[2-(3,4-diméthoxyphé-nyI)éthyI]amino}-méthyl>-4-hydroxy-3-(méthyIthio)benzè-méthanol, p.f. 124-126 °C.

Exemple 77

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant 5,6 g (0,014 mole) de chlorhydrate d'a-< {[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl} amino]-mé-thyl>-4-hydroxy-3-(méthylthio)benzèneméthanol et 2,13 ml d'acide peracétique à 50% du commerce, on obtient par cristallisation dans le 2-propanol, 4,9 g de chlorhydrate d'a-<{[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]amino}méthyI>-4-hydroxy-3-(méthylsulfinyl)benzèneméthanol, p.f. 173-175 °C.

Exemple 78

A une solution agitée contenant 72,3 g (0,4 mole) de 3,4-diméthoxyphénéthylamine dans 275 ml de N,N-diméthylform-amide à — 50 °C, on ajoute en deux heures un quart une solution contenant 39,3 g (0,133 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylsulfonyl)-acétophénone dans 275 ml de N,N-diméthyl-formamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation une heure à une température de — 40 °C à — 45 °C, puis une s heure et demie à une température de — 30 °C à — 40 °C, et enfin une demi-heure à une température de — 30 °C à — 5 °C. On refroidit le mélange réactionnel à — 20 °C et on l'acidifie avec 45 ml d'acide bromhydrique à 48%. On évapore les solvants sous vide et on lave le sirop résiduel avec de l'éther. On io dissout le sirop dans 200 ml d'eau et on le laisse cristalliser pendant un samedi et un dimanche. On recueille le solide qui a précipité, on le lave à l'eau et à l'éther et on le recristallise dans de l'éthanol à 95%, ce qui donne 32,31 g de bromhydrate de 2- {[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl] amino } -4 ' -hydroxy-3 ' -15 (méthylsulfonyl)acétophénone, p.f. 220-227 °C. On transforme un échantillon de 10 g en base libre que l'on recristallise dans du méthanol aqueux puis que l'on transforme en chlorhydrate; p.f. 227—233 °C avec décomposition.

20 Exemple 79

On agite sous une pression d'hydrogène initiale de 3,5 kg/cm2 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène s'arrête, un mélange contenant 14,3 g (0,03 mole) de bromhydrate de 2-{[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyI]amino}-4'-hydroxy-3'-(méthyl-25 sulfonyl)-acétophénone et 1 g d'un catalyseur d'hydrogénation qui est 10% de palladium sur charbon dans 200 ml de N,N-diméthylformamide. On enlève le catalyseur par filtration et l'on évapore le filtrat sous vide. On traite l'huile résiduelle par 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, 30 20 ml d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et 40 ml d'éther. On recueille le solide qui précipite et on le dissout dans 100 ml de méthanol contenant 10 ml d'acide chlorhydrique éthanolique. On traite la solution par du charbon décolorant et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans 225 ml de 35 méthanol chaud et l'on dilue la solution résultante avec 125 ml d'acétonitrile et on la concentre à un volume de 125 ml. Par repos une première récolte de produit cristallise et on la recueille par filtration. Une concentration plus poussée du filtrat fournit une seconde et une troisième récoltes de produit. On 40 réunit les récoltes et l'on obtient 11,2 g du chlorhydrate d'a-<{[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]amino}méthyl>-4-hydr-oxy-3-(méthylsulfonyl)benzèneméthanol, p.f. 209-210 °C.

Exemple 80

45 En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 67B, on fait réagir 13,5 g (0,05 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone avec 22 g (0,134 mole) de l-méthyl-3-phénylpropylamine. On transforme en chlorhydrate de la manière classique le produit initialement obtenu par so évaporation de la solution aqueuse. La recristallisation du chlorhydrate dans du méthanol aqueux fournit 7,1 g de chlorhydrate de 4'-hydroxy-2-[(l-méthyl-3-phénylpropyl)amino]-3 '-(mé-thylthio)acétophénone, p.f. 205-208 °C.

55 Exemple 81

A une solution contenant 14,6 g (0,05 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone dans 100 ml de N,N-diméthylformamide à une température de — 40 à — 50 °C, on ajoute une solution contenant 22,6 g (0,15 mole) de 1-mé-6o thyl-3-phénylpropylamine dans 100 ml de N,N-diméthylforma-mide. Après avoir ajouté en une heure environ 30% de la solution, on ajoute rapidement en 10 minutes le reste de la solution. On poursuit l'agitation une heure un quart à — 40 °C puis une heure à — 10 °C. On acidifie le mélange réactionnel avec 21 ml 65 d'acide chlorhydrique concentré et on le dilue avec 25 ml d'eau et 175 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après une demi-heure d'agitation au froid, on recueille le solide qui précipite, on le lave avec une solution aqueuse saturée de

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chlorure de sodium et de l'éther et on le recristallise dans 350 ml d'eau contenant 20 ml d'acide chlorhydrique 6N. On recueille le produit par filtration et on le lave avec de l'eau et de l'acétone. Un repos de deux jours du filtrat fournit une seconde récolte de produit et un repos d'un mois permet d'obtenir une troisième récolte. On évapore à siccité le filtrat final et l'on recristallise le résidu dans l'eau ce qui donne une quatrième récolte de produit. On recristallise chacune des quatre récoltes dans un mélange de méthanol et d'éthanol et l'on combine les produits résultants pour obtenir 10,0 g de chlorhydrate de 4'-hydroxy-2- [(1-mé-thyl-3-phénylpropyl)amino]-3'-(méthylsulfonyl)-acétophé-none, p.f. 210 °-215 °C.

Exemple 82

On agite sous une pression initiale d'hydrogène de 2,25 kg/ cm2, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène s'arrête, un mélange contenant 13 g (0,0327 mole) de chlorhydrate de 4'-hydr-oxy-2-[(l-méthyl-3-phénylpropyl)amino]-3'-(méthylsulfonyl)-acétophénone et 0,9 g d'un catalyseur d'hydrogénation qui est 10% de palladium sur charbon dans 180 ml de N,N-diméthyl-formamide et 20 ml d'eau. On enlève le catalyseur par filtration et l'on évapore le filtrat sous vide. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de potassium aqueux à 5 %. On sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium et on l'extrait à nouveau avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits organiques, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans 50 ml d'éthanol chaud et l'on acidifie la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On évapore le solvant et l'on cristallise le résidu dans de I'acétonitrile. On transforme le produit en base libre que l'on cristallise dans du méthanol aqueux. La transformation en chlorhydrate et la cristallisation de ce dernier dans I'acétonitrile fournissent 8,95 g du chlorhydrate de 4-hydroxy-a-{[(l-méthyl-3-phénylpropyl)amino]-méthyl}-3-(méthylsulfonyl)benzèneméthanol, p.f. 178-180 °C.

Exemple 83

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 80 mais en utilisant 13 g (0,05 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)acétophénone et 22 g (0,135 mole) de l,l-diméthyl-3-phénylpropyIamine, et en agitant le mélange réactionnel une heure et demie à — 10 °C, on obtient 7,8 g du chlorhydrate de 2-[(l,l-diméthyl-3-phénylpropyl)amino]-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)-acétophénone, p.f. 215-220 °C.

Exemple 84

A une solution agitée contenant 44,5 g (0,23 mole) de 3-(4-méthoxyphényl)-l,l-diméthylpropylamine dans 185 ml deN,N-diméthylformamide à — 50 °C, on ajoute en 2,25 heures une solution contenant 27 g (0,092 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylsuIfonyl)acétophénone dans 185 ml deN,N-dimé-thylformamide. Une fois l'addition terminée, on poursuit l'agitation trois heures supplémentaires en laissant le mélange réactionnel réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Puis on acidifie le mélange avec 23 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on l'évaporé sous vide. On lave avec de l'éther l'huile résiduelle puis on la dilue avec 200 ml d'acétone ce qui permet la précipitation du bromhydrate de 3-(4-méthoxyphé-nyI)-l,l-diméthyIpropyIamine. On sépare le solide par filtration et on dilue le filtrat avec de l'éther pour faire précipiter le produit désiré. Le solide ainsi obtenu est mis en suspension dans 500 ml d'acétonitrile chaud, refroidi et recueilli par filtration. On met cette dernière substance en suspension dans 200 ml de chloroforme chaud, on refroidit et on filtre, ce qui donne 21,9 g de chlorhydrate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényI)-l,l-diméthylpropyl]amino}-3 '-(méthylsulfonyl)acétophénone, p.f.

220-224 °C avec décomposition. On transforme en base libre un échantillon de 10 g en le dissolvant dans du méthanol ; en alcalinisant avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium ; en évaporant le méthanol ; en diluant avec de l'eau ; et 5 en laissant la base cristalliser ce qui donne 5,4 g, p.f. 159-165 °C, que l'on transforme ensuite en 2,93 g de chlorhydrate, p.f. 222-232 °C avec décomposition.

Exemple 85

io En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'Exemple 79, mais en utilisant 11,3g (0,023 mole) de bromhydrate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l,l-diméthyl-propyI]amino} -3'-(méthyIsuIfonyl)acétophénone, on obtient 9,66 g de chlorhydrate de 4-hydroxy-a-<[3-(4-méthoxyphé-i5nyl)-l,l-diméthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylsulfonyl) benzèneméthanol, p.f. 202-204 °C.

Exemple 86

On fait réagir 25,4 g (0,097 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-20 3'-(méthylthio)acétophénone avec 40 g (0,242 mole) de 3-(4-méthoxyphényl)propylamine, essentiellement selon le procédé décrit dans l'Exemple 67B. On traite par de l'éthanol aqueux le produit initialement obtenu par évaporation de la solution aqueuse. On filtre la N,N-bis-[4-hydroxy-3-(méthylthio)phéna-25 cyl]3-(4-méthoxyphényl)propyIamine qui précipite. On évapore le filtrat à siccité et on cristallise le résidu dans un mélange de

2-propanol et d'acétate d'éthyle. On triture avec de l'eau chaude le produit ainsi obtenu et on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 6,5 g du

30 bromhydrate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)propy-l]amino}-3'-(méthylthio)-acétophénone.

Exemple 87

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans 35 l'Exemple 76 mais en utilisant 6,5 g (0,0153 mole) de bromhydrate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)propyl]ami-no}-3'-(méthylthio)acétophénone et 1,2 g de borohydrure de sodium, on obtient 5,1 g de chlorhydrate de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényI)propyl]amino}méthyI>-3-(méthyl-40 thio)benzèneméthanol, p.f. 151-152 °C.

Exemple 88

A une suspension agitée de 31,6 g (0,14 mole) de N-benzyl-

3-phénylpropylamine dans 280 ml de méthanol à une tempéra-45 ture de — 40 ° à — 45 °C, on ajoute en une fois 20,5 g (0,07

mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylsulfonyl)acétophé-none. Après 2,5 heures d'agitation, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en une heure et demie. L'évaporation sous vide fournit un résidu gom-50 meux que l'on met en suspension dans 400 ml d'acétate d'éthyle à l'ébullition, ce qui donne un précipité solide de bromhydrate de N-benzyl-3-phénylpropylamine. On sépare le solide par filtration et l'on évapore le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu dans de l'éthanol absolu et l'on acidifie la solution résul-55 tante avec 35 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 6,8 N. L'évaporation de la solution acide et la cristallisation du résidu dans l'éthanol fournissent 18,3 g de chlorhydrate de 2-[N-ben-zyl-3-(phénylpropyl)amino]-4 '-hydroxy-3 '-(méthylsulfonyl) acétophénone, p.f. 190-191 °C. On combine ce produit avec les 60 produits de plusieurs autres essais et on recristallise dans l'éthanol absolu ce qui donne une substance ayant un point de fusion de 193,5-195 °C.

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Exemple 89

On agite sous une pression d'hydrogène initiale de 3,6 kg/ cm2 jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée, un mélange contenant 4,74 g (0,01 mole) de chlorhy-

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drate de 2-[N-benzyl-3-(phénylpropyl)amino]-4'-hydroxy-3'- nyl) éthyl]amino}-3'-(méthylsulfonyl)acétophénone, p.f.

(méthylsulfonyl)acétophénone et 250 mg d'un catalyseur d'hy- 230-234 °C avec décomposition.

drogénation qui est 10% de palladium sur charbon dans 100 ml d'éthanol à 95 %. Il est nécessaire de diluer le mélange réaction- Exemple 94

nel avec 200 ml d'éthanol à 95% et 50 ml de N,N-diméthylfor- 5 On agite sous une pression initiale d'hydrogène de 3,36 kg/

mamide pour dissoudre le solide qui a précipité. On enlève en- cm2 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène s'arrête, un mé-

suite le catalyseur par filtration et l'on évapore le filtrat à siccité lange de 16,47 g (0,0357 mole) de chlorhydrate de 4'-hydroxy-

sous vide. On triture le résidu avec 25 ml d'éthanol chaud, on le 3'-(méthylsuIfonyl-2-{[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyl]ami-

refroidit et l'on recueille le solide par filtration. On combine ce no} acétophénone et 1,2 g d'un catalyseur d'hydrogénation qui produit avec les produits d'autres essais et l'on recristallise dans 10 est 10% de palladium sur charbon, dans 180 ml de N, N-dimé-

le méthanol aqueux, ce qui donne 12,0 g de chlorhydrate de 4'- thylformamide et 20 ml d'eau. On enlève le catalyseur par filtra-

hydroxy-3 '-(méthylsulfonyl)-2-[(3-phénylpropyl)amino]acéto- tion et l'on évapore le filtrat sous vide. On cristallise l'huile phénone, p.f. 241-242 °C avec décomposition. résiduelle dans un mélange de méthanol et d'éther et on recristallise dans le méthanol. On transforme le produit résultant avec

Exemple 90 15 de l'ammoniaque en base libre qui cristallise dans l'eau. La

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans transformation en chlorhydrate fournit 12,56 g du chlorhydrate l'Exemple 67B mais en utilisant 61 g (0,29 mole) de mescaline de 4-hydroxy-3-(méthylsulfonyl)-a-<{[2-(3,4,5-triméthoxy-

et 28 g (0,107 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylthio)- phényl)éthyl]amino}méthyl>benzèneméthanol, p.f. 192-

acétophénone, on obtient 33 g de produit cristallin contaminé 194 °C.

par une petite quantité de N,N-bis-[4-hydroxy-3-(méthylthio- 20

)phénacyl]-3,4,5 -triméthoxyphénétylamine. On reprend le pro- Exemple 95

duit dans de l'eau bouillante et on filtre le sous-produit insolu- A une solution agitée contenant 12 g de 4-hydroxy-a-

ble. La concentration du filtrat à un petit volume produit 18,2 g <{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-

de bromhydrate de 4'-hydroxy-3'-(méthylthio)-2-{[2-(3,4,5- 3-(méthylthio)-benzèneméthanol, préparé selon l'Exemple 19,

triméthoxyphényl)éthyI]amino}-acétophénone. Le chlorhy- 25 dans 50 ml de chloroforme à 50 °C, on ajoute 20 ml de chlorure drate isolé sous forme monohydratée a un point de fusion de de thionyle. On maintient la température à 50 °C et après une

193-195 °C. courte période d'agitation le produit commence à cristalliser.

Après 2 heures d'agitation, on refroidit le mélange et l'on re-

Exemple 91 cueille le produit précipité qu'on lave avec du benzène pour

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans 30 obtenir après séchage 11 g de chlorhydrate du chlorure de l'Exemple 41 mais en utilisant 16 g de chlorhydrate de 4'-hydr- 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]

oxy-3'(méthylthio)-2-{[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyl]- amino}méthyl-3-(méthylthio)>benzyl.

amino}-acétophénone et 2,5 g de borohydrure de sodium et en isolant le produit sous forme du chlorhydrate, on obtient 14,6 g Exemple 96

du chlorhydrate de 4-hydroxy-3-(méthyIthio)-cc-<{[2-(3,4,5- 35 A une solution agitée contenant 9,6 g (0,0226 mole) de triméthoxyphényl)éthyl]-amino}méthyl>benzèneméthanol, chlorhydrate de chlorure de 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxy-

p.f. 168-169,5 °C. phényl)-l-méthyIpropyl]amino}méthyl-3-(méthylthio)>ben-

zyle dans 80 ml de N,N-diméthylformamide à 0-10 °C sous

Exemple 92 azote, on ajoute par portions en un quart d'heure 1,9 g (0,05

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans 40 mole) de borohydrure de sodium. Après une heure supplémen-

l'Exemple 11 mais en utilisant 7,7 g (0,0175 mole) de chlorhy- taire d'agitation, on neutralise le mélange réactionnel avec de drate de 4-hydroxy-3-(méthylthio)-a-<{[2-(3,4,5-trimé- l'acide acétique glacial, on le dilue avec du chloroforme et on le thoxyphényl)-éthyl]amino}méthyl>benzèneméthanol et 2,66 lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de so-ml (0,0175 mole) d'acide peracétique à 50% du commerce et en dium. On sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium cristallisant le produit dans un mélange de méthanol et d'éther, « anhydre et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans un on obtient 6,8 g du chlorhydrate de 4-hydroxy-3-(méthylsuIfi- mélange 9:1 de 2-propanol et de méthanol et l'on acidifie la nyl)-a-<{[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-éthyl]amino}mé- solution résultante avec de l'acide chlorhydrique éthéré. Par thyl> benzèneméthanol, p.f. 164—166 °C. concentration et refroidissement, on obtient 5,5 g de chlorhydrate de (+)-4-<2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]-

Exemple 93 50 amino}éthyl>-2-(méthylthio)phénol, p.f. 184—185 °C.

A une solution agitée contenant 76,0 g (0,36 mole) de mescaline dans 250 ml de N,N-diméthylformamide à — 65 °C, on Exemple 97 ajoute en trois heures et demie une solution contenant 35,2 g A une solution agitée contenant 5,0 g (0,0135 mole) de (0,12 mole) de 2-bromo-4'-hydroxy-3'-(méthylsulfonyl)acéto- chlorhydrate de ( + )-4-<2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-phénone dans 250 ml de N,N-diméthylformamide. Une fois 55 propyl]amino}éthyl>-2-(méthylthio)phénol dans 50 ml de l'addition terminée, on poursuit l'agitation à une température de méthanol, on ajoute 10 ml d'acide peracétique à 50% du corneo à — 30 °C pendant une heure puis à une température de merce. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 0-5 °C et on le — 30 à — 5 °C pendant trois quarts d'heure. On refroidit le traite par 10 ml supplémentaires d'acide peracétique. Une fois mélange à — 20 °C, on l'acidifie avec 32 ml d'acide bromhydri- l'addition terminée, on concentre le mélange réactionnel à 20 ml que à 48 % et on l'évaporé sous vide. On lave soigneusement le 60 et on le dilue avec 50 ml de 2-propanol. Par repos à 50 0 C sirop résiduel avec de l'éther et on le cristallise dans le 2-propa- pendant une nuit, le produit cristallise. On le recueille et on le noi. On recueille le produit solide en plusieurs fractions dont les sèche, ce qui donne 4,5 g de chlorhydrate de 4-<2-{[3-(4-quelques premières contiennent des quantités significatives de méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}éthyl>-2-(méthylsul-bromhydrate de mescaline. Les dernières fractions contiennent finyl)phénol, p.f. 205-208 °C.

le produit désiré essentiellement exempt de bromhydrate de 65

mescaline. On transforme un échantillon de 15 g des dernières Exemple 98

fractions en base libre puis en chlorhydrate, ce qui donne 5,52 g On agite et on chauffe à reflux pendant une heure un mé-

du chlorhydrate de 4'-hydroxy-2-{[2-(3,4,5-triméthoxyphé- lange de 50 g (0,925 mole) de bromhydrate de 4'-benzoate de

627 447

26

(+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényI)-l-méthylpropyI]- tate d'éthyle et on acidifie la solution résultante avec de l'acide amino}-3'-(méthylthio)acétophénone et de 500 ml d'acide chlorhydrique éthanolique et on la refroidit. On recueille le so-

bromhydrique à 48 %. Par refroidissement le produit cristallise. lide qui cristallise et on le recristallise dans un mélange d'acé-On le recueille et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et tone, de méthanol et d'éther, ce qui donne 15,0 g du chlorhy-d'acétate d'isopropyle, ce qui donne 26,7 g de bromhydrate de 5 drate de (+)-4-<2-{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthylpropyl]-(+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthylpropyl]- amino}éthyl>-2-(méthylthio)phénol. La recristallisation d'un amino}-3 '-(méthylthio)acétophénone. échantillon dans un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther puis dans un mélange d'éther et de 2-propanol, et un séchage de Exemple 99 4 heures sous vide à 100-115 °C, fournissent un produit ayant

En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans io un point de fusion de 150-151 °C.

l'Exemple 76 mais en utilisant 33 g (0,0765 mole) de bromhydrate de (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl- Exemple 102 propyl]amino}-3'-(méthylthio)acétophénone et 3,3 g de boro- A une solution agitée contenant 4,2 g (0,0114 mole) de hydrure de sodium, on obtient le 4-hydroxy-a-<{[3-(4-hydr- chlorhydrate de (+)-4-<2-{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthyl-oxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)- 15 propyl]-amino}éthyl>-2-(méthyIthio)phénol dans 75 ml de benzèneméthanol que l'on utilise directement dans une réaction méthanol à 0 °C, on ajoute en 20 minutes 1,73 ml d'acide per-ultérieure. acétique à 50% du commerce dans 5 ml de méthanol. Une fois l'addition terminée, on évapore le mélange réactionel à siccité et Exemple 100 l'on cristallise le résidu dans un mélange d'acétonitrile et de

On sature avec de l'acide chlorhydrique en une heure et 20 2-propanol, ce qui donne après 3 heures de séchage sous vide à demie une solution agitée contenant 0,075 mole de 4-hydroxy- 100 °C 5,7 g de chlorhydrate de 4-<2-{[3-(hydroxyphényl)-l-«-<{[3-(4-hydroxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}mé- méthylpropyl]amino}éthyl>-2-(méthylsulfinyl)phénol, p.f.

thyl>-3-(méthylthio)-benzèneméthanol brut dans 50 ml de dio- 204-205 °C.

xanne sec. Après une nuit d'agitation, on dilue le mélange réac- Des exemples supplémentaires de benzèneméthanols et tionnel avec de l'éther, on le filtre sur coton puis on le concentre 25 d'aminocétones ayant respectivement les formules I et II ci-jusqu'à un volume de 150 ml. On refroidit le concentré et l'on dessus et que l'on peut obtenir selon les modes opératoires dérecueille le produit qui précipite et on le sèche, ce qui donne crits précédemment, sont donnés dans le Tableau A ci-dessous. 27,8 g du chlorhydrate de chlorure de 4-hydroxy-a-<{[3-(4- Des exemples supplémentaires des halocétones et des phé-

hydroxyphényl)-l-méthylpropyl]-amino}méthyl>-3-(méthyl- nylcétones parentes correspondantes ayant respectivement les thio)benzyle. 30 formules V et VII ci-dessus, qui sont des intermédiaires utiles dans la préparation des amino cétones de formule II (Tableau Exemple 101 A) et que l'on peut préparer selon les modes opératoires décrits

A une solution agitée contenant 27,8 g (0,0685 mole) de précédemment sont donnés ci-dessous dans les Tableaux B et C. chlorhydrate de chlorure de 4-hydroxy-a-< {[3-(4-hydroxy- Les phénylcétones du Tableau C sont obtenues selon les modes phényl)-l-méthylpropyl]amino}méthyl>-3-(méthylthio)ben- 35 opératoires décrits précédemment en acylant les o-(alkylthio zyle dans 150 ml de N,N-diméthylformamide à 0 °C, on ajoute inférieur)-phénols généralement connus à l'aide d'un halogé-par portions en un quart d'heure 4 g de borohydrure de sodium. nure d'acyle approprié dans les conditions de Friedel-Crafts, Après une demi-heure supplémentaire d'agitation, on acidifie le puis en estérifiant les 3-(alkylthio inférieur)-4-hydroxyphényl-mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 6N, on le cétones résultantes avec un halogénure d'alcanoyle inférieur ou concentre à presque siccité, on le dilue avec une solution 40 d'aroyle approprié selon les modes opératoires classiques d'es-

aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait soi- térification.

gneusement avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits avec D'autres exemples de 2-phényléthylamines et de 2-halo-2-

une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les phényléthylamines respectivement de formules III et IV ci-des-

sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore à siccité sus et que l'on peut obtenir selon les modes opératoires décrits sous vide. On dissout le résidu dans un mélange d'éther et d'acé- 45 précédemment sont donnés dans le Tableau D ci-dessous.

Tableau A

Z-CH-NH-C -(CH2)n—Ar benzèneméthanols de formule I: Z est CHOH aminocétones de formule II: Z est C=0

Q

y

R.

r2

R3

n

Ar

CH3SO

h c2h5

h ch3

2

£-ch3oc6h4

ch3s h

C2H5

h ch3

2

2-ch3oc6h4

CH-jS

£-ch3c6h4co h

h ch3

2

£-ch3oc6h4

ch,s

(ch3)3cco h

h ch3

2

2-ch3oc6h4

ch3so

(ch3)3cco h

h ch3

2

£-ch3oc6h4

c,h5so2

hco h

h c2h5

1

c6h5

ch3s c5hnco h

h h

1

c6hs c,h,s h

h h

ch3

2

e-ch3c6h4

27

627 447

q y

Ri

R2

r3 n

Ar

C2H5SO

h h

H

CH3 2

2"CH3C6H4

n-C4Hi,S

h

H

h

CH3 1

m-CH,OC„H4

CH,S

h h

H

CH(CH3)2 1

c6h5

CH,S

h n-C4H,)

H

H 1

E-(CH3)3CC6H4

CH,S

H

CH3

CH3 1

2,5-(CH3)2-C6H3

CH,SO;

H

H 1

e-(CH3)2CHCH,OQ,H4

CH,S

H

n-C\H7

h

C4H9 1

c6h3

ch3s

H

h ch3 1

3,4-(HO)2-C6H3

CH3SO,

H

h

H

H 1

3,4,5-(HO)3-C6H2

CH,SO

H

CH3 2

3-Br-4-HO-C6H3

CH,S

H

H 1

3-F-C6H4

CH,S

H

ch3

ch3 1

4-Br-C6H4

CHÎSO

H

h

CH3 1

2,5-(Cl)2-C6H3

CH3S

H

H 1

3,4,5-(Cl)3-C6H2

CH,SO,

H

h

H 1

2,4,6-(CH3)3-Q,H2

CH,S

h

H

CH3 1

2-(C4H90)-3-CH30-C6H

q y

r.

x

O

o y

r.

ch,s h

c2hs

Br ch3s ch3co qhs ch,s

£-ch,c„h4co h

Br ch3s

2-ch3c6h4co h

ch,s

(ch3)3cco h

Br ch3s

(ch3)3cco h

c2h5so,

hcó

h ci c2h5so2

hco h

ch3s c5HuCO

h

Br ch3s cjhuco h

c;h5s h

h

Br c2h5s ch3co h

n-c4H9s ch,co h

Cl n-C4H9S

ch3co h

ch,s h

n-C4H9

Br ch3s ch3co n-C4Hg ch,s

H

n-C3H7

Br

„ ch3s

40 ■>

ch3co n-C3H7

Tableau D

YO

Qv

_/ W

B Rt R2 I • I 1 • CH-CH-NH-C -(CH2)n-Ar i r3

2-phényléthylamines de formule III: B est l'hydrogène 2-halo-2-phényléthyIamines de formule IV: B est le chlore, le brome ou l'iode.

Q

y r.

r2

r3

n

Ar ch3so2

h h

h ch3

2

2-ch3oc6h4

ch3s ch3co h

ch3

1

C6hs ch3so h

chj h

ch3

1

e-ch3oc6h4

ch3s h

h h

h

2

c6h5

ch3so h

h h

ch3

1

3,4-(ch30)2-c6h3

ch3s h

h h

ch3

3

e-ch3oc6h4

ch3so qhsco h

h ch3

2

3-Br-4-CH30-C6H3

ch3so2

h h

ch3

2

e-ch3oc6h4

ch3s h

h h

h

1

3,4,5-(ch30)3-c6h2

ch3so h

c2h5

h ch3

2

e-ch3oc6h4

ch3s h

c2h5

h ch3

2

e-ch3oc6h4

627 447

28

q y

Ri r2

r3

n

Ar ch3s

2-ch3c6h4co h

h ch3

2

£-ch3oc6h4

ch,s

(ch3j3cco h

h ch3

2

2-ch3oc6h4

ch,so

(ch3)3cco h

h ch3

2

2-ch3oc6h4

c,h5so2

hco h

h c2h5

1

c6h5

ch.,s c5h„co h

h h

1

c6h5

c2h5s h

h h

ch3

2

2-ch3c6h4

c2h5so h

h h

ch3

2

2-ch3c6h4

n-C4H9S

h h

h ch3

1

m-CH3OC6H4

ch3s h

h h

ch(ch3)2

1

c6h5

ch3s h

n-C4H9

h h

1

£-(ch3)3cc6h4

ch3s h

h ch3

ch3

1

2,5-(ch3)2-c6h3

ch3so2

h h

1

2-(ch3)2chch2oc6h4

ch3s h

n-C3H7

h

C4Hy

1

c6h5

ch3s

H

h

H

ch3

1

3,4-(ho)2-C6h3

ch3so2

H

h

1

3,4,5-(ho)3-C6h2

ch3so

H

CH3

2

3-Br-4-HO-C6H3

ch,s

H

h

H

1

3-F-C6H4

ch3s

H

CH3

1

4-Br-C6H4

CH3SO

H

h

H

CH3

1

2,5-(Cl)2-C6H3

ch3s

H

h

H

1

3,4,5-(Cl3-C6H2

ch3so2

h

H

h

1

2,4,6-(ch3)3-c6h2

ch3s

H

h

H

CH3

1

2-(c4h90)-3-ch30-c6h

Remarques Exemple 25

Le produit obtenu dans cet exemple avait initialement été indentifié comme étant le chlorhydrate du 4'-benzoate de 4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]amino}- 30 3-(méthylsulfinyl) acétophenone.

Dans les exemples, lorsque le nom du dérivé d'acide porte une indication de position (4 ou 4'), il s'agit du dérivé ester formé sur le groupement hydroxy en position 4 ou 4'. Sinon il s'agit du sel d'addition d'acide. 35

On a montré que les composés de cette invention de formule I ont une activité anti-hypertension, une activité de vasodilatation et une activité de blocage p-adrénergique, comme on peut le voir d'après les résultats d'essais pharmacologiques norma- 40 lisés effectués sur des exemples représentatifs tels que décrits ci-dessous.

On a déterminé l'activité anti-hypertension sur la base de la réduction observée de la tension sanguine systolique mesurée selon le procédé de H. Kersten et al., J. Lab. and Clin. Me. 32, 1090 (1947), après une seule administration par voie orale chez le rat normalement hypertendu et non anesthésié, décrit par Okamato et al., Japan Circulation J. 27,282 (1963).

On a également jugé l'activité anti-hypertension sur la base de la réduction prolongée de la tension sanguine observée chez le chien hypertendu rénal entraîné, non anestésié, après une administration répétée par voie orale, selon le mode opératoire décrit par Lape et al. Arch. int. Pharmacodyn. 160,342 (1966).

On juge l'activité de vasodilatation sur la base de la réduction observée dans la pression de perfusion dans le système vasculaire de la patte arrière d'un chien anesthésié, déterminée selon le mode opératoire décrit par Jandhyala et al., European J. Pharm. 17,357 (1972), et également sur la base du pourcentage de réduction de la pression de perfusion mesurée dans l'artère de l'oreille de lapin isolée, selon le procédé décrit par De La Lande et al., Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 43,639 (1965).

On détermine l'activité de blocage ß-adrenergique chez le chien anesthésié au pentobarbital, selon l'aptitude du composé d'essai à inhiber l'élévation de la vitesse cardiaque due à une injection intraveineuse de 0,5 mg/kg d'isoprotérénol.

On détermine la toxicité aiguë par voie intraveineuse et par voie orale chez les souris, pour le composé de l'Exemple IIA comme suit: on dissout le composé dans de l'eau distillée et on

45

50

55

60

65

l'administre sous forme de la base, à un volume de 10 mg/kg pour la DLASU i.v. ou 10-40 ml/kg pour la DLA50 p.o. On administre le composé en doses graduées à des groupes de trois souris chacun (souris mâles de la souche Swiss-Webster pesant 20 ± 2 g). La mortalité se produit dans la minute suivant l'administration i.v. et dans les dix minutes après l'administration par voie orale. Les symptômes d'intoxication aiguë pour les cas mortels comprennent I'atoxie, la perte du réflexe de redressement, des convulsions cloniques et la dyspnée, suivie d'un arrêt respiratoire. On n'observe pas de symptômes fâcheux pendant jusqu'à sept jours pour les survivants. La DLA50 i.v. est 75 mg/kg et la DLA5() p.o. est 1500 mg/kg.

La DL50 par voie orale sur sept jours chez les rats a été déterminée pour deux lots séparés du composé de l'exemple 20B et on a trouvé qu'elle était respectivement de 1850 et 1940 mg/kg. On n'observe chez les animaux sacrifiés sept jours après la médication aucun changement de poids corporel ni aucun changement marcroscopique des tissus.

Les résultats des essais pharmacologiques décrits ci-dessus sont donnés dans le Tableau E ci-dessous.

Comme indiqué ci-avant, certains des composés de cette invention présentent également une activité anti-arythmique. Cette dernière est déterminée in vivo et l'efficacité est jugée sur l'aptitude du composé d'essai à transformer en rythme normal l'arythmie induite par l'intoxication par l'ion baryum ou l'oua-baïne. On effectue comme suit les modes opératoires d'essai:

Arythmie induite par Ba++

On anesthésie des lapins adultes de l'un ou l'autre sexe, pesant entre 1,7 et 2,3 kg, avec 30 à 35 mg/kg de pentobarbital sodique par voie intraveineuse par une veine de l'oreille marginale. On insère des électrodes monopolaires pour électrocardiogramme pour dérivation II, sur un polygraphe Grass Modèle N° 5 en utilisant des modes opératoires classiques pour l'électrocar-diographie. On insère une aiguille hypodermique, fixée par un cathéter en polyéthylène à une seringue de 10 cm3, dans la même veine que celle utilisée pour l'anesthésie. Puis on perfuse une solution de BaCl2.2H20 dans la solution saline, à un volume constant de 0,2 ml/minute à l'aide d'une pompe de perfusion Harvard Apparatus Modèle 600. On n'arrête pas cette perfusion avant l'arrêt de l'expérience. Dans certaines études, on a utilisé du chlorure de baryum dans de l'eau distillée sans détecter de différences. Le débit normal d'infusion de BaCl2.2H20 a

29

627 447

été établi à 0,3 mg/kg/minute (1,2 X10" 6 M/kg/minute) et l'on électrocardiogrammes (dérivations II ouVi) avec des électrodes ajuste la concentration de façon appropriée dans chaque cas monopolaires. Les deux paramètres sont enregistrés sur un po-pour tenir compte du poids du lapin. lygraphe Grass. On administre à chaque chien 36 jxg/kg d'oua-

Quand on a établi l'arythmie désirée, on introduit le com- baine par voie intraveineuse en une minute (la solution contient posé sous forme d'une solution dans l'eau ou la solution saline, 5 50 [xg/ml d'ouabaïne en solution saline isotonique) puis une dans la veine de l'oreille marginale de l'oreille non utilisée. Le infusion constante d'ouabaïne (0,6 [ig/kg/minute) en commen-volume utilisé est compris entre 0,5 et 2,0 ml/kg et est injecté çant 5 minutes après. On prépare la solution d'infusion de sorte sous forme d'un bol en environ 30 secondes. Des changements que la dose appropriée par minute est fournie dans 0,5 ml. du véhicule classique, de la vitesse d'injection et du volume total Quand le rythme prédominant de l'arythmie conséquente administré sont laissés à la discrétion de l'opérateur. La dose 10 est une tachycardie ventriculaire (ou parfois nodale), on fait un initiale normale d'un composé inconnu sur le premier lapin est essai pour transformer cette arythmie avec le composé d'essai. 5 X10"5 M/kg. En général, on utilise deux ou trois lapins pour On administre jusqu'à 10" 4 M/kg de composé d'essai dans un déterminer l'activité anti-arythmique et l'intervalle de dose pro- volume de 1 ml/kg en une période d'infusion de 5 minutes. Si duisant cette activité ; on administre plusieurs doses. Une fois l'on voit une transformation ou un effet cardiotoxique avant que l'on a trouvé l'activité et la dose, on utilise deux lapins 15 l'administration des 10" 4 M/kg, on note la dose et on répète sur supplémentaires pour confirmer l'activité anti-arythmique vis-à- un second chien.

vis d'une tachycardie multifocale.

On effectue de manière classique l'essai en utilisant des cou-Arythmie induite par l'ouabaïne pies de chiens avec une différence de 15 minutes du moment de

On anesthésie des chiens bâtards adultes de l'un ou l'autre 20 départ. Toutes les mesures de durée et d'intervalle des électrosexe, après les avoir fait jeûner pendant 16 à 20 heures, avec 35 cardiogrammes sont faites sur la dérivation II avec une vitesse mg/kg de pentobarbital sodique i.v. et on les fixe sur le dos sur la de papier de 100 mm/seconde. Les vitesses cardiaques sont en-table d'opération. On prévoit un passage d'air en insérant une registrées sur la dérivation II avec une vitesse de papier de 100 canule dans la trachée, et l'animal respire spontanément. On mm/seconde. Les vitesses cardiaques sont faites à partir des introduit deux canules dans une veine fémorale, une canule pour 25 complexes QRS de la dérivation II à 25 mm/seconde. On me-l'injection et une comme site d'infusion d'ouabaïne. On intro- sure la tension sanguine en utilisant une sensibilité de déplace-duit une canule dans l'artère fémorale du même côté pour mesu- ment du crayon de 10 mm de mercure/mm.

rer la tension sanguine. On administre par voie intraveinale Les résultats des essais décrits précédemment sont donnés comme nécessaire des suppléments de pentobarbital sodique. dans le Tableau F ci-dessous. Les composés sont indiqués

On utilise des transducteurs de pression sanguine Statham 30 comme étant actifs (A) ou inactifs (I) à la dose essayée, expri-P23 A pour mesurer la tension sanguine, et l'on effectue des mée en M/kg.

Tableau E

Propriétés pharmacologiques

Activité anti-hypertension

Activité de vasodilatation

Activité

adrénergique

Composé de

DAH4Ua,

DEM10b, chien

DEAC, per

Vasodilatation,

DEA 50e,

l'Exemple rat SH,

hypertendu fusion dans artère de blocage ß

mg/kg rénal, mg/kg patte de l'oreille de chez le chien,

p.o.

trois fois chien lapind mg/kg

par jour mg/kg

(conc. molaire)

2

10,0

0,5

50%

<1,0 (60%)'

(1X 10~ 5M)

3

20,0

0,5

56%

0,1

(2X 10~5M)

4

2,0

1,25

0,25

53%

0,04

(6,25X10-5M)

6

>50,0(— 26)f

0,5

90%

<1,0(70%)

(1X10~4M)

8

15,0

2,5(0)6

0,5

55%

0,1

(1X 10_4M)

IIA

2,0

0,0316

0,5

50%

0,025

(5 X 10_5M)

IIB

9,0

0,5

20%

0,025

(5 X10" 5M)

13

>50,0(— 20)

>0,5(0)

0,5

50%

0,1

(3,5X10_5M)

17

>20,0(—33)

0,5

10%

0,5

(1X10~4M)

19B

>0,1(45%)

20A

3,0

0,0316

0,5

49%

0,125

(5 X10" 5M)

20C

4,0

50%

< 0,25(70%)

(5 X10" 5M)

627 447

30

Tableau E

Propriétés pharmacologiques

Activité anti-hypertension

Composé de l'Exemple

DAH4Ua rat SH, mg/kg p.o.

DEM10b, chien hypertendu rénal, mg/kg trois fois par jour

Activité de vasodilatation

DEAC, perfusion dans patte de chien mg/kg

Vasodilatation, artère de l'oreille de lapind

(conc. molaire)

Activité adrénergique DEA 50e, blocage ß chez le chien, mg/kg

20D

4,0

20E

21A

21B

22A

15,0

23A

>50,0(-

24A

>50,0(-

25

30

26

9

29A

20,0

30

>16,0(—

31

>16,0(—

32

5

33

3

36

-50,0

38

35,0

39

20,0

41

>20,0(-

42

>20,0(-

45

15,0

47

-10,0

48

>20,0(—

50

20,0

51

>20,0(-

53

5,0

54

20,0

57

7,0

59

<50,0(—

60

40,0

63

66

19D

23B

24B

67B

68

>50,0(- 12) 40,0

>50(— 17) >50(— 31) >50(— 14) -10

>0,5(8%) <0,5(14%) 0,5(14%) 0,5(17%)

0,5

0,125(0)

>0,125(0) >0,125(0)

0,5 0,5

>0,025(25 %)h

>0,025(25%)

0,5 0,5 0,5

0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

71%

(1X10-4M) 64%

(1 X10~4M)

58%

(5 X10" 5M)

0,1 0,25

>0,1(14%)

61%

0,0125

(5X10-5M)

50%

>0,10(23%)

(2XlO_4M)

38%

0,25

(1X10"4M)

50%

0,05

(2 X 10~ 4M)

50%

0,0125

(1X 10" 4M)

71%

<1,0(56%)

(1X10" 5M)

33%

<1,0(60%)

(2X10~5M)

29%

<1,0(87%)

(1X 10~ 6M)

75%

>0,1(38%)

(5 X 10" 5M)

70%

<1,0(100%)

(5XlO_5M)

50%

0,05

(5 X10" 5M)

50%

<1,0(72%)

(9 X10" 5M)

42%

<1,0(100%)

(1X10~4M)

81%

0,1

(5X10-5M)

50%

<0,025(67%)

(5X 10~5M)

(constriction)

<0,1(67%)

50%

(1X10" 3M)

<0,025(80%)

-0,10

>1,0(0%)

-0,50

>1,0(10%)

>1,0(33%)

31

627 447

Tableau E

Propriétés pharmacologiques

Activité anti-hypertension

Composé de l'Exemple

DAH4ua, rat SH, mg/kg p.o.

DEMltlb, chien hypertendu rénal, mg/kg trois fois par jour

Activité de vasodilatation

DEAC, perfusion dans patte de chien mg/kg

Vasodilatation, artère de l'oreille de lapind

(conc. molaire)

Activité adrénergique DEA 5ue, blocage ß chez le chien, mg/kg

71

>50(— 12)

-0,50

72

>50(— 12)

74

-40,0 >20(0)'

>1,0(18%)

75

>50(— 22)

>1,0(0%)

76

>50(— 13)

-1,0

77

>50(—26)

-0,10

78

>50(— 20)

-1,0(0%)

79

>50(— 22)

-0,10

80

>50(— 22)

>1,0(17%)

81

>50( —31)

>1,0(0%)

82

>50(— 12)

-0,05

83

>50(— 29)

>1,0(11%)

84 .

>50(— 18)

>1,0(0%)

85

>50(— 18)

-0,50

87

>50(— 13)

<1,0(67%)

89

>50(— 11)

91

>50(— 51)

92

>50(— 15)

93

-50,0

96

-50,0

>1,0(14%)

97

<20(— 54) >40'

>1,0(43%)

101

>50(— 8)

102

>50(— 3)

-0,50

(a) DHA40 = Dose orale unique nécessaire pour induire une réduction moyenne de 40 mm de la tension sanguine systolique chez le rat normalement hypertendu et non anesthésié.

(b) DEM10 = Dose quotidienne par voie orale répétée et minimale nécessaire pour effectuer un abaissement suivi de la tension sanguine de 10% ou plus chez le chien hypertendu rénal entraîné et non anesthésié.

(c) DEA5o = Dose intra-artérielle approximative néces saire pour provoquer une réduction de 50% de la pression de perfusion dans la patte arrière du chien anesthésié.

(d) La vasodilatation est exprimée par le pourcentage de réduction de la pression de perfusion par rapport au niveau témoin à la dose molaire indiquée.

(e) DEA50 = Dose intraveineuse approximative néces saire pour provoquer une inhibition de 50% de l'augmentation de la vitesse cardiaque due à l'isoprotérénol chez le chien anesthésié au pentobarbital.

(f) Réduction réelle de la tension sanguine (en mm de mercure) observée à la dose indiquée.

(g) Pourcentage réel de réduction de la tension sanguine observée à la dose indiquée.

35 (h)

(i)

40

(j)

Pourcentage réel de réduction de la pression de perfusion observée à la dose indiquée. Pourcentage réel d'inhibition de l'augmentation de la vitesse du cœur par rapport à la valeur témoin, observée à la dose indiquée. Administrée une fois par jour.

Tableau F

Activité anti-arythmique

50

55

Composé de

Transformation

Transformation l'Exemple N°

d'arythmie induite d'arythmie induite

par l'ouabaïne par Ba+ +

6

A, 5X 10~5a

A, 5X10-5

19D

A, 2,5X10-5

A, 5 X10-6

20E, F

A, 5X10-6

A, IXIO-5

23B

A, A X10"5

A, 1 X10-5

48

A,5X10r6

A, 2,5X10-6

51

A, 5 X10~6

54

A, 5X10-5

A, 2,5X10-6

67B

A, 2,5X10-5

68

I2,5X10_sb

87

12,5 X10"5b

A, IX10-5

101

A, 5X10" 6

102

A, IX IO" 5

A, 2X10-5

60

(a) M/kg

(b) Toxique à 2,5 X 10"

5 ; inactif en dessous de 2,5 X10

C

Claims

627 447

2

REVENDICATIONS no} -3 '-(méthylthio)acétophénone et on oxyde le composé ré-

1. Procédé de production d'un composé ayant sous forme de sultani.

base, la formule 11. Procédé pour préparer un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halocé-

OH R, R2

YO

CH-CH-NH-C -(CH2)n—Ar I

r3

YO

O R,

R2

C-CH-NH-C -(CH2)„-Ar I

r3

II

5 tone de formule Q

10

dans laquelle:

Ri, R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle inférieur;

n est un entier de 1 à 3 ;

Ar est un groupement phényle ou phényle ayant un à trois substituants halogène, alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur;

Q est un groupement alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur;

Y est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur, aroyle, benzènesulfonyle ou toluènesulfonyle ;

ou un de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit un composé ayant sous forme de base la formule dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec une amine de formule

15

20

r2

I

Ar-(CH2)n-C —NH2 I

Ri

VI

25

30

ou un de ses sels d'addition d'acide, et si on le désire on transforme le composé obtenu sous forme de base libre en un de ses sels d'addition d'acide ou on forme un sel avec une base d'un composé obtenu quand Y est un atome d'hydrogène.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le composé obtenue où Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle pour obtenir le composé correspondant dans lequel Y est un atome d'hydrogène.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie un composé obtenu dans lequel Y est un atome d'hydrogène pour obtenir le composé correspondant dans lequel Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé obtenu dans lequel Q est un groupement alkylthio pour obtenir le composé correspondant dans lequel Q est un groupement alkylsulfinyle.
5. Procédé selon la revendication 1, où Ar est un groupement phényle ou phényle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy inférieur.
6. Procédé selon la revendication 5, où R! est un atome d'hydrogène et Q est un groupement méthylthio, méthylsulfi-nyle ou méthylsulfonyle.
7. Procédé selon la revendication 6, où Y est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle.
8. Procédé selon la revendication 6, où Ar est un groupement 4-méthoxyphényle.
9. Procédé selon la revendication 5, où Rt est un groupement méthyle, Q est un groupement méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, Ar est un groupement alcoxyphényle inférieur et Y est un atome d'hydrogène.
10. Procédé selon la revendication 4 pour préparer le 4-hydroxy-a-<{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthylpropyl]-ami-no }3-méthyl>-3-(méthylsulfinyl)-benzèneméthanol ou un de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit la (+)-4'-hydroxy-2-{[3-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-propyl]ami-

35

si on le désire on transforme le composé obtenu de formule II sous forme de base libre en un de ses sels d'addition d'acide ou on forme un sel basique d'un composé obtenu dans lequel Y est un atome d'hydrogène, et l'on transforme ce composé de formule II en composé de formule I par le procédé selon la revendication 1.
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on estérifie le composé de formule II dans lequel Y est un atome d'hydrogène, pour obtenir le composé correspondant dans lequel Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle.
13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule II dans lequel Y est un groupement alcanoyle inférieur ou aroyle pour obtenir le composé correspondant dans lequel Y est un atome d'hydrogène.
14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule II dans lequel Q est un groupement alkylthio inférieur pour obtenir le composé correspondant dans lequel Q est un groupement alkylsulfinyle inférieur.
15. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que X est le brome.

45