CH627368A5

CH627368A5 - S,S'-Decamethylene-1,10-dimercapto derivatives which are useful as normolipidaemic medicaments

Info

Publication number: CH627368A5
Application number: CH257078A
Authority: CH
Inventors: Louis Lafon
Original assignee: Lafon Labor
Priority date: 1977-03-30
Filing date: 1978-03-09
Publication date: 1982-01-15
Also published as: DE2810521A1; IT1111621B; BE864998A; IT7867673A0; GB1603651A; ES468330A1; FR2395027B2; JPS53121718A; FR2395027A2

Description

La présente invention concerne l'utilisation en thérapeutique des dérivés de S,S'-décaméthylène-l,10-dimercaptan, de formule I. The present invention relates to the therapeutic use of derivatives of S, S'-decamethylene-l, 10-dimercaptan, of formula I.

Dans le brevet britannique No 1307227 ont été préconisées des compositions thérapeutiques renfermant, comme ingrédient actif normolipidémiant, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par: In British Patent No. 1307227, therapeutic compositions were recommended which contain, as active lipid-lowering ingredient, at least one compound chosen from the group consisting of:

a) les produits de formule: a) the products of formula:

HOOC-CH2-X-A-X-CH2-COOH (Io) HOOC-CH2-X-A-X-CH2-COOH (Io)

dans laquelle X est O, NH, S, SO, S02 et A est un groupe alcoylène en C5-Cjo, un groupe 2-hydroxypropylène ou un groupe arylène tel que phénylène, diphénylène, naphtylène, et b) les esters et alcools correspondants. wherein X is O, NH, S, SO, SO2 and A is a C5-Cjo alkylene group, a 2-hydroxypropylene group or an arylene group such as phenylene, diphenylene, naphthylene, and b) the corresponding esters and alcohols.

On vient de trouver à présent que des composés appartenant à l'ensemble des dérivés de S,S'-décaméthylène-l,10-dimercaptan, mais non encore décrits en tant que médicaments, sont utiles en thérapeutique. We have now found that compounds belonging to the set of derivatives of S, S'-decamethylene-1,10-dimercaptan, but not yet described as medicaments, are useful in therapy.

Ainsi, selon l'invention, on propose une composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, en tant qu'ingrédient actif, au moins un composé de formule: Thus, according to the invention, there is provided a therapeutic composition, characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, as active ingredient, at least one compound of formula:

(CH2)10[-S-A]2 (I) (CH2) 10 [-S-A] 2 (I)

dans laquelle A est C(=NH)NH2, CH(C02H)CH2C02H, CH(C02R)CH2C02R, CH2CH2CO2H, CH2CH2C02R, CH(CH3)C02R, CH2C02R, R étant un groupe alkyle inférieur en C1-C3, ou l'un de ses sels non toxiques lorsque A est C(=NH)NH2. in which A is C (= NH) NH2, CH (C02H) CH2C02H, CH (C02R) CH2C02R, CH2CH2CO2H, CH2CH2C02R, CH (CH3) C02R, CH2C02R, R being a C1-C3 lower alkyl group, or one of its non-toxic salts when A is C (= NH) NH2.

Par groupes alkyle en Q-C3, on entend ici les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle. By Q-C3 alkyl groups is meant here methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl groups.

(CH2)i (CH2) i

-s - c: -s - c:

^h2 "NH, ^ h2 "NH,

2Br® 2Br®

No de code CRL 40195. CRL code number 40195.

On chauffe 2 h au reflux une solution de 15 g (0,05 mol) de 1,10-dibromodécane et de 7,6 g (0,10 mol) de thio-urée dans 25 ml d'éthanol anhydre. On refroidit et on filtre le précipité obtenu que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol pour obtenir 17,55 g de 20 produit désiré qui se présente sous la forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. A solution of 15 g (0.05 mol) of 1,10-dibromodecane and 7.6 g (0.10 mol) of thiourea in 25 ml of anhydrous ethanol is heated at reflux for 2 hours. The precipitate obtained is cooled and filtered, which is purified by crystallization from ethanol to obtain 17.55 g of the desired product, which is in the form of a white water-soluble powder.

Finst (Köfler) = 161-162°C Rendement = 77,8% Finst (Köfler) = 161-162 ° C Efficiency = 77.8%

En procédant comme indiqué ci-dessus, on peut également 25 préparer les dichlorure et diiodure correspondants. A partir des dihalogénures, on peut également préparer les autres sels de dithio-uronium selon une méthode connue en soi. By proceeding as indicated above, the corresponding dichloride and diiodide can also be prepared. From the dihalides, the other dithio-uronium salts can also be prepared according to a method known per se.

30 30

Exemple 2: Example 2:

Acide 3,16-dicarboxy-4,15-dithia-l ,18-octadécanedioïque. (CH2)10f—S - ÇH - CH2 - COOH~| 3,16-dicarboxy-4,15-dithia-1,18-octadecanedioic acid. (CH2) 10f — S - ÇH - CH2 - COOH ~ |

■[—f l n cooh ■ [—f l n cooh

J2 D2

35 35

No de code CRL 40166. Code number CRL 40166.

Autre nomenclature: acide décaméthylène-1,10-di(thiomalique). Other nomenclature: decamethylene-1,10-di (thiomalic) acid.

Au sein d'une solution de 30 g (0,10 mol) de 1,10-dibromodécane et de 33,9 g (0,22 mol) d'acide thiomalique compté à 98% dans 40 150 ml d'éthanol, on coule (en 15 min) 72 ml (0,72 mol) de lessive de soude comptée 10N. On chauffe au reflux 30 min, on amène à sec sous pression réduite le milieu réactionnel, et on dissout le résidu dans l'eau, que l'on filtre en présence de noir CXA. La solution aqueuse alcaline est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré 45 jusqu'au rouge Congo, puis l'insoluble extrait par de l'acétate d'éthyle chaud. On obtient, après séchage de la phase organique chaude sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, une quantité de 35 g d'une poudre grossière blanche. Cette poudre est purifiée par deux cristallisations successives dans l'acétate d'éthyle et le mélange 50 acétonitrile/acétone (3/2) volume/volume pour donner 18,6 g d'une poudre blanche soluble dans l'alcool et dans une solution aqueuse de bicarbonate de potassium. In a solution of 30 g (0.10 mol) of 1,10-dibromodecane and 33.9 g (0.22 mol) of thiomalic acid counted at 98% in 40 150 ml of ethanol, 72 ml (0.72 mol) of counted sodium hydroxide solution 10N are poured in (in 15 min). The mixture is heated to reflux for 30 min, the reaction medium is brought to dryness under reduced pressure, and the residue is dissolved in water, which is filtered in the presence of black CXA. The alkaline aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid 45 to Congo red, then the insoluble material extracted with hot ethyl acetate. After drying the hot organic phase over sodium sulfate and evaporating the solvent, 35 g of a coarse white powder are obtained. This powder is purified by two successive crystallizations from ethyl acetate and the 50 acetonitrile / acetone (3/2) volume / volume mixture to give 18.6 g of a white powder soluble in alcohol and in a solution. aqueous potassium bicarbonate.

Finst (Köfler) = 154°C Finst (Köfler) = 154 ° C

Rendement = 42,5% Yield = 42.5%

55 Exemple 3: 55 Example 3:

3,14-Dithia-l,16-hexadécanedioate de dipropyle. 3,14-Dithia-1,16-dipropyl hexadecanedioate.

(CH2)10[S—CH2—C02(CH2]2CH3]2 No de code CRL 40198. (CH2) 10 [S — CH2 — C02 (CH2] 2CH3] 2 CRL code number 40198.

60 On chauffe au reflux pendant 2 Y* h une solution de 10 g (0,031 mol) d'acide 3,14-dithia-l,16-hexadécanedioïque et de 11,2 g (0,186 mol) de n-propanol dans 35 ml de 1,2-dichloroêthane, en présence de 0,35 ml d'acide sulfurique concentré. On lave le milieu réactionnel avec NaOH IN, puis avec de l'eau. On sèche sur sulfate 65 de sodium et évapore le solvant; on obtient le produit désiré (11,2 g) sous la forme d'une huile limpide légèrement jaune, insoluble dans l'eau. 60 A solution of 10 g (0.031 mol) of 3.14-dithia-1,16-hexadecanedioic acid and 11.2 g (0.186 mol) of n-propanol in 35 ml is heated to reflux for 2 Y * h. 1,2-dichloroethane in the presence of 0.35 ml of concentrated sulfuric acid. The reaction medium is washed with IN NaOH, then with water. Dried over sodium sulfate 65 and the solvent evaporated; the desired product (11.2 g) is obtained in the form of a clear, slightly yellow oil, insoluble in water.

Rendement = 89,3% Yield = 89.3%

3 3

627368 627368

Exemple 4: Example 4:

3,14-Dithia-l,I6-hexadécanedioate de diéthyle. 3,14-Dithia-1,16 diethyl hexadecanedioate.

(CH2)io[— S - CH2 - C02CH2CH3]2 No de code CRL 40167. (CH2) io [- S - CH2 - C02CH2CH3] 2 CRL code number 40167.

Au sein d'une solution de 60 g (0,20 mol) de 1,10-dibromodécane et de 54,5 g (0,44 mol) de 2-mercaptoacétate d'éthyle compté à 97% dans 200 ml d'éthanol, on coule en 20 min, 44 ml (0,44 mol) de NaOH 10N. On évapore l'éthanol sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'eau. Après avoir acidifié au rouge Congo par de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait l'insoluble par de l'éther pour donner, après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, filtration en présence de noir 3S, puis évaporation du solvant, une quantité de 75,3 g d'une huile limpide incolore qui cristallise au froid, insoluble dans l'eau. In a solution of 60 g (0.20 mol) of 1,10-dibromodecane and 54.5 g (0.44 mol) of ethyl 2-mercaptoacetate counted at 97% in 200 ml of ethanol , poured in 20 min, 44 ml (0.44 mol) of 10N NaOH. The ethanol is evaporated off under reduced pressure and the residue is taken up in water. After having acidified Congo red with dilute hydrochloric acid, the insoluble material is extracted with ether to give, after drying the organic phase over dry sodium sulfate, filtration in the presence of 3S black, then evaporation of the solvent , an amount of 75.3 g of a clear colorless oil which crystallizes in the cold, insoluble in water.

Rendement = 99,7% Yield = 99.7%

Exemple 5: Example 5:

3.14-Dithia-l ,16-hexadécanedioate de diisopropyle. 3.14-Dithia-1,16-diisopropyl hexadecanedioate.

(CH2)10[—S - CH2 - C02CH(CH3)2]2 No de code CRL 40198A. (CH2) 10 [—S - CH2 - C02CH (CH3) 2] 2 CRL code number 40198A.

En procédant comme indiqué à l'exemple 3, mais en remplaçant le n-propanol par l'isopropanol, on obtient le 3,14-dithia-1,16-hexadécanedioate de diisopropyle qui se présente sous la forme d'une huile. By proceeding as indicated in Example 3, but by replacing n-propanol with isopropanol, diisopropyl 3,14-dithia-1,16-hexadecanedioate is obtained which is in the form of an oil.

Exemples 6 à 8: Examples 6 to 8:

A partir de l'acide 3,16-dicarboxy-4,15-dithia-1,18-octadécanedioïque et en procédant comme indiqué à l'exemple 3, on obtient, avec l'éthanol, le n-propanol et l'isopropanol, les tétra-esters suivants: 3,16-diéthoxycarbonyl-4,15-dithia-1,18-octadécanedioate de diéthyle (CRL 40166A), 3,16-dipropoxy-carbonyl-4,15-dithia-l,18-octadécanedioate de dipropyle (CRL 40166B), et 3,16-diisopropoxycarbonyl-4,15-dithia- Starting with 3,16-dicarboxy-4,15-dithia-1,18-octadecanedioic acid and proceeding as indicated in Example 3, n-propanol and isopropanol are obtained with ethanol , the following tetraesters: 3,16-diethoxycarbonyl-4,15-dithia-1,18-diethyl octadecanedioate (CRL 40166A), 3,16-dipropoxy-carbonyl-4,15-dithia-1,18-octadecanedioate dipropyl (CRL 40166B), and 3.16-diisopropoxycarbonyl-4,15-dithia-

I,18-octadécanedioate de diisopropyle (CRL 40166C). I, 18-diisopropyl octadecanedioate (CRL 40166C).

Exemple 9: Example 9:

Acide 4,15-dithia-l ,18-octadêcanedioïque. 4,15-dithia-1,18-octadecanedioic acid.

(CH2)10[—S—CH2-CH2-COOH]2 (CH2) 10 [—S — CH2-CH2-COOH] 2

No de code CRL 40327. CRL code # 40327.

A une solution de 15 g (0,05 mol) de 1,10-dibromodécane et de To a solution of 15 g (0.05 mol) of 1,10-dibromodecane and

II,66 g (0,11 mol) d'acide 3-mercaptopropionique dans 50 cm3 d'éthanol, on ajoute, en 30 min, 22 ml de soude ION (0,22 mol). A la suspension épaisse blanche ainsi obtenue, on ajoute 100 ml d'éthanol et poursuit l'agitation 1 h. L'éthanol est alors évaporé sous pression réduite et le résidu repris à l'eau. La solution légèrement trouble obtenue est traitée au noir animal 3S, filtrée puis acidulée avec II, 66 g (0.11 mol) of 3-mercaptopropionic acid in 50 cm3 of ethanol, 22 ml of ION sodium hydroxide (0.22 mol) are added over 30 min. To the white thick suspension thus obtained, 100 ml of ethanol are added and stirring is continued for 1 h. The ethanol is then evaporated under reduced pressure and the residue taken up in water. The slightly cloudy solution obtained is treated with 3S animal black, filtered and then acidulated with

27,5 ml (0,11 mol) d'une solution d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité blanc est filtré, lavé abondamment à l'eau, puis cristallisé dans le mélange éthanol/eau (10/1) volume/volume. On obtient 13,75 g d'une poudre cristalline blanche, insoluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol. 27.5 ml (0.11 mol) of a 4N hydrochloric acid solution. The white precipitate is filtered, washed with copious amounts of water, then crystallized from an ethanol / water (10/1) volume / volume mixture. 13.75 g of a white crystalline powder are obtained, insoluble in water, soluble in ethanol.

Finst (Köfler) = 115°C Rendement = 78,5% Finst (Köfler) = 115 ° C Efficiency = 78.5%

Exemple 10: Example 10:

4.15-Dithia-l,18-octadécanedioate de dimèthyle. 4.15-Dithia-1,18-dimethyl octadecanedioate.

(CH2)10[ - S - CH2 - CH2 - COOCH3]2 (CH2) 10 [- S - CH2 - CH2 - COOCH3] 2

No de code CRL 40328. CRL code # 40328.

On chauffe au reflux, pendant 19 h, 7 g (0,02 mol) d'acide 4,15-dithia-l,18-octadécanedioïque (CRL 40327) et 3,84 g de métha-nol anhydre en solution dans 20 cm3 de diçhloroéthane additionnés de 0,7 cm3 d'acide sulfurique concentré. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et du chlorure de méthylène. La phase organique est décantée, lavée à l'eau jusqu'à neutralité et séchée. Le solvant est Heated at reflux, for 19 h, 7 g (0.02 mol) of 4,15-dithia-1,18-octadecanedioic acid (CRL 40327) and 3.84 g of anhydrous metha-nol in solution in 20 cm3 of dichloroethane supplemented with 0.7 cm3 of concentrated sulfuric acid. After cooling, water and methylene chloride are added. The organic phase is decanted, washed with water until neutral and dried. The solvent is

évaporé sous pression réduite. On obtient 6,3 g d'une huile limpide odorante, jaune pâle, qui cristallise à la température ordinaire. evaporated under reduced pressure. 6.3 g of a clear, odorous, pale yellow oil are obtained which crystallizes at ordinary temperature.

Rendement = 83% Yield = 83%

Exemple 11: Example 11:

( +)-2,15-Diméthyl-3,14-dithia-l,18-hexadécanedioate de diéthyle. (CH2)10 f- S - CH - COOC2H5"| L CH, j, (+) - 2,15-Dimethyl-3,14-dithia-1,18-diethyl hexadecanedioate. (CH2) 10 f- S - CH - COOC2H5 "| L CH, j,

No de code CRL 40343. Code number CRL 40343.

A une solution de 2,3 g (0,1 atome-gramme) de sodium dans 50 cm3 d'éthanol, on ajoute 13,4 g (0,1 mol) de thiolactate d'éthyle, puis coule en 20 min sans dépasser 25° C une solution de 15 g (0,05 mol) de 1,10-dibromodécane dans 42 cm3 d'éthanol. Le milieu est agité 2 h, puis filtré et lavé. Le filtrat est amené à sec et l'huile jaune résiduelle partagée entre l'eau et l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau puis séchée. L'éther est évaporé et il reste 18 g d'une huile beige très pâle qui est chromatographiée sur une colonne d'alumine et éluée à l'éther de pétrole. On obtient 8,1 g d'une huile limpide incolore, faiblement odorante. To a solution of 2.3 g (0.1 gram atom) of sodium in 50 cm3 of ethanol, 13.4 g (0.1 mol) of ethyl thiolactate is added, then poured in 20 min without exceeding 25 ° C a solution of 15 g (0.05 mol) of 1,10-dibromodecane in 42 cm3 of ethanol. The medium is stirred for 2 h, then filtered and washed. The filtrate is brought to dryness and the residual yellow oil divided between water and ether. The ethereal phase is washed with water and then dried. The ether is evaporated and 18 g of a very pale beige oil remain which is chromatographed on an alumina column and eluted with petroleum ether. 8.1 g of a clear colorless, weakly odorous oil are obtained.

N?i»c = 1,4790 Rendement = 39,4% N? I »c = 1.4790 Yield = 39.4%

Exemple 12: Example 12:

4,15-Dithia-l,18-octadécanedioate de diéthyle. 4,15-Dithia-1,18-diethyl octadecanedioate.

(CH2)10[—S - CH2CH2 — COOC2H5]2 (CH2) 10 [—S - CH2CH2 - COOC2H5] 2

No de code CRL 40328A. CRL code number 40328A.

En procédant comme indiqué à l'exemple 10, mais en remplaçant le méthanol par une quantité équivalente d'éthanol, on obtient le 4,15-dithia-l,18-octadécanedioate de diéthyle qui se présente sous la forme d'une huile. By proceeding as indicated in Example 10, but replacing the methanol with an equivalent amount of ethanol, diethyl 4,15-dithia-1,18-octadecanedioate is obtained, which is in the form of an oil.

Exemples 13 à 15: Examples 13 to 15:

En procédant comme indiqué à l'exemple 11 mais en remplaçant, d'une part, le thiolactate d'éthyle par le thiolactate de méthyle, le tiolactate de propyle et, respectivement, le thiolactate d'isopropyle et, d'autre part, l'éthanol du milieu réactionnel par le méthanol, le propanol et, respectviement, l'isopropanol ou le 1,2-dichloroéthane, on obtient les diesters suivants: By proceeding as indicated in example 11 but by replacing, on the one hand, the ethyl thiolactate with methyl thiolactate, propyl tiolactate and, respectively, isopropyl thiolactate and, on the other hand, ethanol of the reaction medium with methanol, propanol and, respectively, isopropanol or 1,2-dichloroethane, the following diesters are obtained:

(±)-2,15-diméthyl-3,14-dithia-l,18-hexadécanedioate de dimèthyle (CRL 40343 A), (±) -2.15-dimethyl-3.14-dithia-1,18-dimethylhexadecanedioate (CRL 40343 A),

(±)-2,15-diméthyl-3,14-dithia-l,18-hexadécanedioate de dipropyle (CRL 40343B), (±) -2.15-dimethyl-3.14-dithia-1,18-dipropyl hexadecanedioate (CRL 40343B),

(+)-2,15-diméthyl-3,14-dithia-l,18-hexadécanedioate de diisopropyle (CRL 40343C). (+) - 2,15-dimethyl-3,14-dithia-1,18-diisopropyl hexadecanedioate (CRL 40343C).

Les composés utiles comme médicaments selon l'invention ont été consignés dans le tableau I. The compounds useful as medicaments according to the invention have been recorded in Table I.

( Tableau en tête de la page suivante ) (Table at the top of the next page)

Les composés les plus intéressants du point de vue thérapeutique sont les esters d'alkyle inférieur en Cj-C, de l'acide (±)-2,15-diméthyl-3,14-dithia-1,18-hexadécanedioïque [c'est-à-dire les composés de formule I où A est CH(CH3)C02R], le produit préféré étant le (±)-2,15-diméthyl-3,14-dithia-l,18-hexadécanedioate de diéthyle (CRL 40343). The most interesting compounds from the therapeutic point of view are the C 1 -C 4 lower alkyl esters of (±) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-1,18-hexadecanedioic acid [c ' ie the compounds of formula I where A is CH (CH3) C02R], the preferred product being (±) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-1,18-hexethyl hexadecanedioate (CRL 40343).

Les essais pharmacologiques entrepris avec les composés selon l'invention ont montré que lesdits composés avaient des propriétés normolipidémiantes intéressantes et un effet antiagrégant des plaquettes sanguines. Les essais cliniques ont confirmé que ces composés étaient utiles en thérapeutique dans le traitement des maladies cardiovasculaires dues aux surcharges lipidiques. Pharmacological tests undertaken with the compounds according to the invention have shown that said compounds have interesting normolipidemic properties and an anti-aggregating effect on blood platelets. Clinical trials have confirmed that these compounds are useful in therapy in the treatment of cardiovascular disease due to lipid overloads.

La posologie préconisée en thérapeutique humaine consiste à administrer les composés selon l'invention sous forme de comprimés, The dosage recommended in human therapy consists in administering the compounds according to the invention in the form of tablets,

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

627368 4 627 368 4

Tableau I (CH2)10[-S - Afe Table I (CH2) 10 [-S - Afe

Exemple Example

Nr de code Code number

A AT

la the

CRL 40195 CRL 40195

C(=NH)NH2 C (= NH) NH2

2 2

CRL 40166 CRL 40166

CH(COOH)CH2COOH CH (COOH) CH2COOH

3 3

CRL 40198 CRL 40198

ch2co2ch2ch2ch3 ch2co2ch2ch2ch3

4 4

CRL 40167 CRL 40167

ch2co2ch2ch3 ch2co2ch2ch3

5 5

CRL40198A CRL40198A

CH2C02CH(CH3)2 CH2C02CH (CH3) 2

6 6

CRL40166A CRL40166A

CH(C02CH3)CH2C02CH3 CH (C02CH3) CH2C02CH3

7 7

CRL40166A CRL40166A

CH(C02CH2CH2CH3)CH2C02CH2CH2CH3 CH (C02CH2CH2CH3) CH2C02CH2CH2CH3

8 8

CRL 40166C CRL 40166C

CH(C02-i-propyl)CH2C02-i-propyl CH (C02-i-propyl) CH2C02-i-propyl

9 9

CRL 40327 CRL 40327

ch2ch2co2h ch2ch2co2h

10 10

CRL 40328 CRL 40328

ch2ch2co2ch3 ch2ch2co2ch3

11 11

CRL 40343 CRL 40343

CH(CH3)C02CH2CH3 CH (CH3) C02CH2CH3

12 12

CRL 40328A CRL 40328A

ch2ch2co2ch2ch3 ch2ch2co2ch2ch3

13 13

CRL 40343A CRL 40343A

CH(CH3)C02CH3 CH (CH3) C02CH3

14 14

CRL 40343B CRL 40343B

CH(CH3)C02CH2CH2CH3 CH (CH3) C02CH2CH2CH3

15 15

CRL 40343C CRL 40343C

CH(CH3)C02CH(CH3)2 CH (CH3) C02CH (CH3) 2

a Dibromure. a Dibromide.

25 Tableau II 25 Table II

Dose de CRL 40343 (mg/kg) CRL 40343 dose (mg / kg)

Diminution Decrease

30 30

Lipides totaux (%) Total fat (%)

Cholestérol (%) Cholesterol (%)

Test de Burstein (%) Burstein test (%)

10 10

26 26

23 23

17 17

20 20

34 34

26 26

29 29

50 50

52 52

39 39

52 52

de gélules, de capsules molles ou d'ampoules buvables renfermant chacun de 100 à 200 mg d'ingrédient actif, à raison de 2 à 4 comprimés, capsules molles ou ampoules buvables, par jour. capsules, soft capsules or drinkable ampoules each containing 100 to 200 mg of active ingredient, 2 to 4 tablets, soft capsules or drinkable ampoules, per day.

On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques et cliniques entrepris avec le (±)-2,15-diméthyl-3,14-dithia-1,18-hexadécanedioate de diéthyle (CRL 40343). The results of the pharmacological and clinical trials undertaken with (±) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-1,18-hexadecanedioate diethyl (CRL 40343) are summarized below.

Chez la souris, on a observé que la DL-50 du CRL 40343 est, par voie intrapéritonéale, de 5,7 g/kg, et que la DL-0 (dose maximale non mortelle) est, par voie orale, de 10 g/kg. Chez le rat, on a observé que la Dl-50 du CRL 40343 est, par voie intrapéritonéale, de 10 g/kg. On a également observé que le CRL 40343 présente une bonne tolérance gastrique et intestinale chez le rat et qu'il n'accélère pas le transit gastro-intestinal. In the mouse, it was observed that the DL-50 of CRL 40343 is, intraperitoneally, 5.7 g / kg, and that the DL-0 (maximum non-lethal dose) is, orally, 10 g / kg. In rats, the Dl-50 of CRL 40343 was observed, intraperitoneally, 10 g / kg. It has also been observed that CRL 40343 exhibits good gastric and intestinal tolerance in rats and does not accelerate gastrointestinal transit.

Chez le rat, le CRL 40343 administré par voie orale diminue la teneur en lipides totaux et en cholestérol dans le sang; la réponse au test de Burstein est également diminuée. Les résultats correspondants sont consignés dans le tableau II où les pourcentages sont exprimés par rapport à deux lots de rats témoins, un premier lot recevant un régime hyperlipidique et le second lot recevant un régime normal. In rats, oral CRL 40343 lowers total lipids and cholesterol in the blood; the response to the Burstein test is also decreased. The corresponding results are recorded in Table II where the percentages are expressed relative to two batches of control rats, a first batch receiving a hyperlipid diet and the second batch receiving a normal diet.

En clinique, le CRL 40343 administré par voie orale chez l'homme souffrant d'hyperlipidémie, sous forme de gélules renfer-40 mant chacune 100 mg d'ingrédient actif, a conduit à une bonne diminution de la teneur en lipides et en cholestérol dans le sang à raison de 2 à 3 gélules/j, pendant 1 mois. Clinically, CRL 40343 administered orally to humans suffering from hyperlipidemia, in the form of capsules containing 40 mg each of 100 mg of active ingredient, has led to a good reduction in the lipid and cholesterol content in blood at the rate of 2 to 3 capsules / day, for 1 month.

R R

Claims

627368

1.16-diethyl hexadecanoate.

1. Normolipidemic drug, characterized in that it is chosen from the group consisting of the following compounds:

a) the derivatives of decamethylene-1,10-mercaptan of formula:

(ch2) 10 [-s-a] 2 (I)

where a is c (= nh) nh2, ch (c02h) ch2c02h, ch (c02r) ch2c02r, ch2ch2co2h, ch2ch2co2r,

CH (CH3) C02R, CH2CO2R, R being a lower C1-C3 alkyl group, and b) the corresponding thio-uronium salts when A is C (= NH) NH2.

2. Therapeutic composition, characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound according to claim 1 as a normolipidemic drug.

2

3. Composition according to claim 2, characterized in that the normolipidemic compound is the dibromide of S, S'-decamethylene-1,10-dithio-ouronium.

4.15-dithia-1,18-octadecanedioic and its C1-C3 alkyl esters.

4. Composition according to claim 2, characterized in that the normolipidemic compound consists of 3,16-dicarboxy acid

5. Composition according to claim 2, characterized in that the normolipidemic compound consists of 4,15-dithia-1,18-octadecanoic acid and its C ^ C alkyl esters.

6. Composition according to claim 2, characterized in that the normolipidemic compound is (±) -2, l 5-dimethyl-3,14-dithia-

7. Composition according to claim 2, characterized in that the normolipidemic compound is (±) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-1,16-dimethyl hexadecanedioate.

8. Composition according to claim 2, characterized in that the normolipidemic compound is (±) -2,15-dimethyl-3,14-dithia-1,16-dipropyl hexadecanedioate.

9. Composition according to Claim 2, characterized in that the normolipidemic compound is (±) -2, l 5-dimethyl-3,14-dithia-1,16-diisopropyl hexadecanedioate.

The products of formula I can be prepared according to a method known per se by application of conventional reaction mechanisms, in particular those described in the following examples given by way of illustration. The process recommended according to the invention 5 consists in reacting 1,10-dibromodecane with a mercap-tan derivative of formula HS-A (where A is defined as above).

Example 1:

S, S'-decamethylene-1,10-diuronium dibromide.