CH619971A5

CH619971A5 -

Info

Publication number: CH619971A5
Application number: CH516175A
Authority: CH
Inventors: Jindrich Kopecek; Karel Ulbrich; Jiri Vacik; Jiri Strohalm; Vladimir Chytry; Jaroslav Dr Drobnik; Jaroslav Prof Kalal
Original assignee: Ceskoslovenska Akademie Ved
Priority date: 1974-04-23
Filing date: 1975-04-23
Publication date: 1980-10-31
Also published as: GB1467771A; SE411352B; CS173846B1; AU8041275A; SE7504411L; JPS50146696A; CA1041695A; FR2268818A1; IT1037561B; NL7504823A; FR2268818B1; DE2517511A1; US4062831A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mischpolymerisaten auf Basis von N-substituierten Acrylamiden, N-substituierten Methacrylamiden und N,N-di-substitu-ierten Acrylamiden.

Das resultierende Mischpolymerisat enthält reaktive Gruppen und dient als Zwischenprodukt für die Herstellung von auf dem Polymerisat gebundenen, biologisch aktiven Stoffen (Enzy

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men, Hormonen, Heilmitteln, usw.). Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht auch, wenn man die Polymerisation in Gegenwart der divinylischen Komponente durchführt, die Herstellung von porösen Polymerisaten, welche als Separationsbarrieren (Membranen) oder von Füllkörpern, die für Gel- oder Affinitätschromatographie geeignet sind.

Es sind schon lösliche Hompolymerisate und Mischpolymerisate von N-monosubstituierten Methacrylamiden, N-mono-substituierten Acrylamiden, N,N-disubstituierten Acrylamiden, sowie auch ihre Mischpolymerisate bekannt, die beispielsweise als Ersatzmittel von Blutplasma verwendet werden (Tschechos-low. Urheberschein 166 553, US Patent 3 931 111 und US-Patent 3 997 660). Für diese Applikation und auch für andere technologische Anwendungen ist eine von der wichtigsten Konstanten die Molekülgrössenverteilung des angeführten Polymerisats. Bisher verwendete Herstellungsverfahren von oben angeführten Polymerisaten beruhten auf Polymerisation, bzw. Mischpolymerisation in Lösung mit anschliessender Separation des Polymerisats im Überschuss des Fällmittels.

Eine geeignete Molekülgrössenverteilung wurde dann durch seine fraktionierte Abfällung erreicht. Dieses für kleine Mengen geeignete Verfahren ist für die Arbeit mit grossen Massen an Polymerisat ungeeignet.

<

Verwendet man als Mischpolymerisationskomponente eine divinylische Verbindung, so entsteht ein dreidimensionales Polymerisat, welches man entweder in der Medizin oder bei Trennungsprozessen anwenden kann.

Die Verwendung der Mischpolymerisatate auf Basis von Acrylamiden zur Bodenstabilisierung wird im US-Patent Nr. 2 801 985 beschrieben. Die Verwendung von diesen Mischpolymerisaten zur Imprägnierung der Beton- oder Ziegeloberflächen wird im US-Patent Nr. 2 827 397 beschrieben. Mischpolymerisate des N-Methylolacrylamids werden im US-Patent Nr.

2 680 110 beschrieben. Die Herstellung der Polymerisate auf Basis von N-3-Hydroxyalkylacrylamiden ist im US Patent Nr. 1

3 531 525 angegeben. Mischpolymerisate, welche N-methyl-carbamylradikal enthalten, beschreibt das US-Patent Nr.

3 314 909.

Die Nachteile der Verfahren, bei welchen die Mischpolymerisation in Gegenwart des Lösungsmittels durchgeführt wird, 1 liegt darin, dass es zur Entstehung von homogen vernetzten Gelen kommt, deren Transporteigenschaften bloss durch den Gehalt an divinylischer Komponente, d.h. durch Vernetzungsdichte vom resultierenden Polymerisat, ändern kann. Das übt einen ungünstigen Einfluss sowohl in der Verwendung der 1 angeführten Materialien in der Medizin, wann man den Transport von Metaboliten nicht in breitem Ausmass modifizieren kann, als auch bei den Trennungsprozessen durch Membranen in der Chromatographie, wenn der Stoffdurchgang auf Substanzen mit niedrigem Limitmolekulargewicht beschränkt werden soll, aus.

Ein weiteres Problem, das bei der Lösungsmischpolymerisation dieser Stoffe beobachtet wurde, stellt die minimale Ausbeute bei der Mischpolymerisation von N-substituierten Methacrylamiden, bzw. Acrylamiden mit Comonomeren, die aktivie- s rende Gruppe tragen, beispielsweise mit Nitrophenylestern des MethacryIoyl(glycyl)n-gIycins, wo n = 0 bis 4 ist, dar. Durch bisher bekannte Verfahren konnte man deshalb nicht sowohl lösliche als auch dreidimensionale aktivierte Mischpolymerisate, welche zur Bindung von biologisch aktiven Stoffen günstig sind, " herstellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Mischpolymerisaten aus 39,9 bis 99,9 Mol.-% Grundmonome- „ ren auf Basis von N-substituierten Acrylamiden, N-substituierten Methacrylamiden und N,N-disubstituierten Acrylamiden der allgemeinen Foremi (A)

R,

(A),

in der

R, für H oder CH-,,

R2 für Alkyl oder Alkoxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit 0 bis 3 OH-Gruppen in der Kette und, wenn R, = H,

R3 für H oder R2, bzw. wenn R, =CH, und R3 für H

stehen, wobei ein Teil des Grundmonomeren im Mischpolymerisat durch ein Monomeres ersetzt werden kann, welches die Gruppe CH2 = C< enthält und welches aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:

2 Hydroxyäthylmethacrylat, Diglykolmonomethacrylat, Trigly-kolmonomethacrylat, Acrylonitril, Methacrylonitril, N,N-disub-stituierte Methacrylamide, Ester der Methacrylsäure, Meth-acrylsäure, Acrylsäure, Diäthylaminoäthylmethacrylat und N-Vinylpyrrolidon, und aus Comonomeren X und gegebenenfalls Z, wobei

X zu 0,1 bis 50 Mol.-% vorliegt und Verbindungen umfasst, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:

CH2 = C -CO-[-NH-CH2-CO-]n—NH-CH2COOR5,

I

r4

CH2 = C -CO-NH—(CH2-—)xCOOR5,

I

r4

NHCOCH, oder

CH2 = C -C0-0-CH2-CH,-0

!

R4

CH2 = C-CO-NH I

r4

worin

R4 für H oder Methyl,

R5 für Reste von p-Nitrophenol, 2,3,5-Trichlorphenol, 8-Hydroxychinolin, N-Hydroxysuccinimid, N-hydroxyphthalimid, n für eine Zahl von 0 bis 4 und x für eine Zahl von 2 bis 10 stehen, und wobei Zzu 0 bis 60 Mol.-Çf vorliegt und Divinyl-Verbindungen umfasst, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: bis-Acrylamid, bis-Methacrylamid, bis-Acrylat, Äthylenglykol-dimethacrylat, Diäthylenglykoldimethacrylat, 1,4-Cyclohexal-dimethyldimethacrylat, 1,6-Hexamethylen-bis-acrylamid, 1,6-Hexamethylendimethacrylat, N,N-Methylen-bis-acrylamid, N,N-Äthylen-bis-methacrylamid, Tetraäthylenglykoldiacrylat, Tetraäthylenglykoldimethacrylat, Tetramethylendiacrylat, 1,1,1 -T rimethyloläthan-trimethacrylat, 1,1,1 -T rimethylolpro-pantriacrylat, 1,1,1-Trimethylolpropantrimethacrylat, Diiso-propylenglykoldimethacrylat, Äthylidendiacrylat, Äthylidendi-

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methacrylat, Divinylsulfon und Triacryloylperhydrotriazin, ist im Patentanspruch 1 definiert.

Neben dem Verfahren wird erfindungsgemäss auch das derart hergestellte Mischpolymerisat beansprucht.

Das erfindungsgemäss hergestellte Mischpolymerisat enthält Einheiten, welche reaktive Gruppen, die zur Bindung von biologisch aktiven Stoffen fähig sind, tragen. Wie aus der Struktur von oben erwähnten Verbindungen hervorgeht, kann man durch Wahl von n bzw. x Änderung der Entfernung der aktiven Gruppe von der Polymerisatoberfläche erreichen und dadurch sowohl die Leichtigkeit der Versetzung der aktiven Gruppe mit biologisch aktivem Stoff, als auch die Reaktivität der gebundenen biologisch aktiven Substanz beeinflussen.

Man kann allerdings die Reaktion von biologisch aktivem Material mit aktivem monomerem Stoff durchführen und so beispielsweise Pharmazeuticum oder Substrat in monomerer Form herstellen, welches in verwendete Endform im Verlauf der Mischpolymerisation hineingebracht wird.

Ein weiteres Kennzeichen des Herstellungsverfahrens der betreffenden Mischpolymerisate besteht darin, dass man die Polymerisation vorteilhafterweise in Gegenwart von 0 bis 60 Mol.-%, noch besser bis 50 Mol.-%, der divinylischen Verbindung, z.B. bis-Methacrylaten, bis-Acrylaten, bis-Acrylamiden und bis Methacrylamiden u.ä., durchführt.

Die Polymerisation der Mischpolymerisation in Suspension, z.B. auf die in tschechoslow. Urheberschein Nr. 131 449, tschechoslow. Pat. Nr. 148 828 oder tschechoslow. Urheberschein 150819 beschriebene Weise durchführt, gilt diese Bedingung für die Zusammensetzung von suspendierten monomeren Tröpfchen.

Im Falle der Mischpolymerisation von N-substituierten Methacrylamiden, bzw. Acrylamiden in Abwesenheit der divinylischen Komponente, scheidet sich das Polymerisat während des ganzen Plymerisationsverlaufs aus. Das resultierende Polymerisat hat eine Distributionskurve, so dass man es für die Bindung von biologisch aktiven Substanzen zu polymeren Heilmitteln verwenden kann.

Wenn man die Mischpolymerisation in Gegenwart von divi-nylischer Komponente durchführt, entstehen gemäss dem Verhältnis der Ausgangskomponenten dreidimensionale vernetzte heterogene Polymerisate oder Mischpolymerisate, deren Porosität man in einem breiten Ausmass und zwar entweder durch Verhältnisänderung der mischpolymerisierten Stoffe oder durch Änderung des Verhältnisses niedermolekularer Verbindung (Fällungsmittel) zu Monomerengemisch ändern kann. Man kann so Polymerisate der verschiedenartigen Verwendungen herstellen. Polymerisate für Implantationen mit verschiedener Intensität und Geschwindigkeit des Durchwachsens von neugebildetem Gewebe, Separationsbarrieren wie durch Polymerisation zwischen zwei durch Distanzeinlage getrennten Tafeln entstehen Membranen.

Füllkörper für Chromatographie kann man entweder durch Desintegration eines geeigneten ausgetrockneten (beispielsweise lyophilisierten) Polymerisat, das durch das oben erwähnte Verfahren oder durch Polymerisation in Suspension, wie sie z.B. im tschechoslow. Patent Nr. 131 449, tschechoslow. Patent Nr. 148 828 oder tschechoslow. Urheberschein 150 819 beschrieben wird, herstellen.

In allen obenerwähnten Fällen liegt als Grundmonomeres N-Alkylmethacrylamid, N-Alkylacrylamid und N,N-Dialkyl-acrylamid, wo Alkyl Ct—Cf) ist, welches 0 bis 3 OH-Gruppen enthält, bzw. Kombinationen der obenangeführten Monomeren vor. Ein Teil des Grundmonomeren, mit Vorteil bis zur Menge von 25 Mol.-9f, kann man durch ein anderes Comonomeres ersetzen, welches die Gruppe CH2=C< enthält und aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: 2-Hydroxyäthylmethacrylat, Diglykolmonomethacrylat, Triglykolmonomethacrylat, Acrylo-

nitril, Methacrylonitril, N,N-disubstituierte Methacrylamide, Methacrylsäureester, Methacryl- und Acrylsäure, Diäthylami-noäthylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidon.

Als niedermolekularen Stoff (Fällungmittel), welcher die . Phasentrennung im Verlauf der Mischpolymerisation verursacht, kann man mit Vorteil Aceton, Toluol, Acetonitril, Hexan, Diäthyläther, Dibutyläther, Dioxan, das Gemisch von Laurylal-kohoI-Cyclohexanol usw. verwenden.

Als Polymerisationsauslöser kann man gebräuchliche Iniziali! toren der radikalischen Polymerisation verwenden, d.h. Azo-stoffe, Diacylperoxide, bzw. bekannte Redox-auslöser, z.B. System aus tetr. Amin-Dibenzoylperoxid u.ä., besonders bei Substanzen, welche sich leicht zersetzen oder welche bei höherer Temperatur mit der OH-Gruppe von dem an amidischen ! •- Stickstoff des Comonomeren gebundenem Hydroxylakyl reagieren. Die Polymerisation wird bei derTemperatur -10 bis 100° C durchgeführt.

Wenn man die Polymerisation in öliger Suspension durchführt, so kann man mit Vorteil Parafin-, Ricin- oder Siliconöl -H verwenden. Die Erfindung wird im weiteren anhand von Beispielen erklärt, ohne dass sie dadurch eingeschränkt wird.

Beispiel 1

3 g N-(2-HydroxypropyI)methacrylamid, 0,35 g Nitrophe-> nylester von N-Methacryloylglycylglycin, 0,34 g Azoisobutter-säuredinitril und 35,5 g Aceton werden in gläserne Ampullen eingewogen, das Gemisch wird durch Barbotieren mit Stickstoff von aufgelöstem Sauerstoff befreit, eingeschmolzen und bei 50° C polymerisiert. Nach 8 Stunden wird ausgefälltes Polyme-!» risat auf der Glasfritte separiert, mit Aceton durchgewaschen und ausgetrocknet. Ausbeute beträgt 12CA . Gehalt an Nitrophe-nylester des N-Methacryloylglycylglycins im Monomerengemisch ist 5,0 Mol.-%, im Polymerisat 5,3 Mol.-'/r, (Analyse wurde mit Hilfe der UV-Spektrometrie durchgeführt.)

Vergleichsbeispiel

Das Vergleichsbeispiel, welches durch Lösungspolymerisation durchgeführt wurde, dokumentiert, dass das im Beispiel 1 angeführte Mischpolymerisat auf übliche Weise nicht hergestellt werden kann. 6 g N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 0,71 g Nitrophenylester des N-Methacryloylglycylglycins, 0,10 g Azo-isobuttersäuredinitril und 18g Dimethylformamid wurden in gläserne Ampullen eingewogen, mit Stickstoff zur Entfernung von aufgelöstem Sauerstoff barbotiert, eingeschmolzen und bei 60° C innerhalb von 16 Stunden pllymerisiert. Nach Polymerisationsende wurde das Polymerisat mit Überschuss von Aceton ausgefällt, auf der Glasfritte abgesaugt und ausgetrocknet. Polymerisationsausbeute betrug 1 Gew.-%> auf das Monomerenge-misch bezogen, d.i. 70mal weniger, als nach dem Verfahren der Erfindung entsprechend.

Beispiel 2

3 g N-(2-Hydroxypropyl)methacryIamid, 0,5 g p-Acetami-^ nophenylmethacrylamid, 0,3 g Dibenzoylperoxid, 0,2 gTriätha-nolamin und 50 g Aceton wurden in gläserne Ampullen eingewogen. Nach Barbotieren mit Stickstoff und Einschmelzen wurde das Gemisch bei 10° C innerhalb von 24 Stunden polymerisiert. Ausgefälltes Polymerisat wurde auf der Glasfritte on abgesaugt, in Methanol aufgelöst, mit Aceton umgefällt. Ausbeute 68%.

Beispiel 3

5 g N-(2-HydroxypropyI)methacrylamid, 0,3 g N-Hydroxy-iis succinimidester von N-Methacryloyl-e-Aminocapronsäure, 0,2 ml Diisopropylpercarbonat und 50 g Aceton wurden in Ampullen eingewogen und bei 40° C innerhalb von 16 Stunden polymerisiert. Gewonnenes Polymerisat ist nach Absaugen, Durch

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waschen und Austrocknen zur Bindung von biologisch aktiven und Aminogruppe enthaltenden Stoffen geeignet.

Beispiel 4

30 g N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 4,2 g Azoisobut-tersäuredimethylester, 3,5 g Nitrophenylester von N-Methacryl-oyldiglycylglycin und 450 ml Aceton wurden innerhalb von 12 Stunden bei 60° C in eingeschmolzener Glasampulle polymeri-siert. Ausbeute 70,8%.

Beispiel 5

In gläserne Form werden 2 g N-(2-Hydroxypropyl)metha-crylamid, 0,5 g Nitrophenylester der N-Methacryloyl e-Amino-capronsäure, 0,2 g Äthylendimethacrylat, 0,1 g Azoisobutter-säuredinitril und 8 g Aceton eingewogen. Nach Barbotieren mit Stickstoff wird sie eingeschmolzen und das Gemisch bei 50° C innerhalb von 6 Stunden polymerisiert. Es entsteht makroporöses, schwammartiges, dreidimensional vernetztes Mischpolymerisat.

Beispiel 6

Die Separationsbarriere in Form einer Membrane kann man auf die dem Beispiel 3 ähnliche Weise mit dem Unterschied herstellen, dass man anstelle von N-(2-Hydroxypropyl)metha-crylamid N-Äthylmethacrylamid verwendet und dass man Polymerisation zwischen zwei planparallelen Tafeln aus Polypropylen durchführt.

Beispiel 7

Das Gemisch aus 1 g N,N-Diäthylacrylamid, 0,25 g Meth-acryloylglycylglycylglycin, 0,1 gDibenzoylperoxid, 0,1 g Triäthylamin, 2 g Hexan, 2 g Diäthyläther wird bei 25° C innerhalb von 10 Stunden polymerisiert. Entstandenes Polymerisat wird abgesaugt und ausgetrocknet. Die Carboxylgruppen werden weiter durch polymeranalogische Reaktion mit Nitro-phenol auf Nitrophenylester übergeführt. Auf solche Weise modifiziertes Mischpolymerisat wird aktiviert und ist für Reaktion mit biologisch aktiven Stoffen geeignet.

Beispiel 8

lOgN-Äthylacrylamid, 1 g N-Butylacrylamid, 1 gN-Hydroxysuccinimidester von N-Methacryloyl-ot>-aminopelar-gonsäure, 3 g Tetraglykoldimethacrylat, 0,7 g Diisopropylper-carbonat und 50 g Dibutyläther werden in inerter Atmosphäre zwischen zwei Tafeln aus Polypropylen bei 45° C innerhalb von 12 Stunden polymerisiert. Entstandene Membrane ist zur Anbindung von biologisch aktiven Substanzen geeignet.

Beispiel 9

5 g N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 1 g N-Propylme-thacrylamid, 1 g N,N-Dimethylmethacrylamid, 6 g Acetamino-phenoxyäthylacrylat, 5 gTrimethylolpropantrimethacrylat, 35 g Aceton und 0,65 g Diisopropylpercarbonat werden in gläserner Form unter inerter Atmosphäre innerhalb von 10 Stunden bei 55° C polymerisiert. Man gewinnt makroporöses Mischpolymerisat.

Beispiel 10

Das nach dem Beispiel 7 hergestellte Material wird mit Äthanol durchgewaschen, ausgetrocknet und desintegriert. Polymerisat wird durchgesiebt und die Fraktion 20^40 n wird für Füllung von chromatographischen Kolionen verwendet.

Beispiel 11

9 g N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 10 g Acetamino-phenylmethacrylamid, 1 g Trimethylolpropantrimethacrylat, 0,2 g Diisopropylpercarbonat und 190 ml Toluol werden in den mit Hochtourenrührer versehenen Dreihalskolben vorgelegt und bei 80° C innerhalb von 2 Stunden polymerisiert. Polymerisat entsteht in der Form von feinen kugelförmigen Teilchen mit Durchschnitt 20 (i. Polymerisat wird abgesaugt, mit Aceton auf der Glasfritte durchgewaschen, ausgetrocknet und nach Durch-5 sieben dient es als geeignetes chromatographisches Material für die Affinitätschromatographie.

Beispiel 12

8 g N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 0,06 g N-Hy-lo droxysuccinimidester von N-Methacryloyl-co-Aminopelargon-säure, 1 g Tetraäthylenglykoldimethacrylat, 0,2 g Diisopropylpercarbonat und 190 ml Toluol werden auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise polymerisiert. Gewonnenes Polymerisat stellt geeignete Füllung für die Gaschromatographie dar.

15

Beispiel 13

8 g N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 0,8 g Nitrophenylester des Methacryloylglycins, 1 g Trimethylolpropantrimeth-acrylat, 0,2 g Diisopropylpercarbonat und 180 ml Toluol wer-2o den auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise polymerisiert. Man gewinnt so aktiviertes Mischpolymerisat, welches für Anbindung von biologisch aktiven Substanzen geeignet ist.

Beispiel 14

25 Das Gemisch aus 600 ml Paraffinöl, 7 g Polycetylmethacry-lat, 2 g Azoisobuttersäuredimethylester, 140 g N-(2-Hydroxy-propyl)methacrylamid, 30 g 8-Hydroxychinolinester des Meth-acryloyltriglycylglycins und 10 gTriäthylenglykoldimethacrylat wird unter intensivem Rühren in inerter Atmosphäre innerhalb 3o von 4 Stunden bei 80° C erwärmt. Gewonnenes Polymerisat wird abfiltriert, mit Aceton, Äther durchgewaschen und ausgetrocknet. Man gewinnt kugelförmige Teilchen von der Grösse 30-70 Mikron, welche als Füllung für chromatographische Kol-Ionen geeignet sind.

35

Beispiel 15

Das Gemisch aus 600 ml Paraffinöl, 7 g Polycetylmethacry-lat, 2 g Azoisobuttersäuredimethylester, 140 mg N-Äthylacryl-amid, 40 g N-Hydroxyphthalimidester der N-Methacryloyl co-4» Aminobuttersäure und 12 g Diäthylenglykoldimethacrylat wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise polymerisiert. Man gewinnt schwachsauren Kationenaustauscher.

Beispiel 16

45 50 Gew.-Tle. N,N-Diäthylacrylamid, 20 Gew.-Tle. Acrylo-nitril, 20 Gew.-Tle. 2,3,5-Trichlorphenylester der Methacryl-oyl-e-aminocapronsäure, 30 Gew.-Tle. Diäthylenglykoldimethacrylat, 100 Gew.-Tle. Cyclohexanol, 10 Gew.-Tle. Laurylalco-hol, 2 Gew.-Tle. Diisopropylpercarbonat, 600 Gew.-Tle. Was-50 ser und 6 Gew.-Tle. Polyvinylpyrrolidon werden unter intensivem Rühren innerhalb von 5 Stunden bei 60° C polymerisiert. Gewonnenes Suspensionspolymerisat wird abgesaugt, mit Methylalkohol durchgewaschen, ausgetrocknet und auf den Sieben fraktioniert. Einzelne Fraktionen werden als Füllungen für 55 chromatographische Kollonen verwendet.

Beispiel 17

45 Gew.Tle. N-Äthylacrylamid, 10 Gew.-Tle. Nitrophenylester des Methacryloyltetraglycylglycins, 25 Gew.-Tle. Methy-f,o len-bis-acrylamid 100 Gew.-Tle. Cyclohexanol, 10 Gew.-Tle. Laurylalkohol, 2 Gew.-Tle. Azoisobuttersäuredinitril, 600 Gew.-Tle. Wasser und 6 Gew.-Tle. Polyvinylpyrrolidon werden auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise polymerisiert.

65 Beispiel 18

Man führt es in analoger Weise wie im Beispiel 17 mit dem Unterschied durch, dass man 15 Gew.-Tle. N-Äthylacrylamid durch 20 Gew.-Tle. Butylmethacrylat ersetzt.

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6

Beispiel 19

Es wird in analoger Weise wie im Beispiel 3 mit dem Unterschied durchgeführt, dass man 1 g N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid durch Triäthylenglykolmonomethacrylat ersetzt.

Beispiel 20

Es wird in analoger Weise wie im Beispiel 16 mit dem Unterschied durchgeführt, dass man Acrylonitril durch 2-Hydroxyäthylmethacrylat ersetzt.

Beispiel 21

Es wird in analoger Weise wie im Beispiel 16 mit dem Unterschied durchgeführt, dass man Acrylonitril durch N,N-Dimethylmethacrylamid ersetzt.

Beispiel 22

20 g N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 9 g Triglykolmo-nomethacrylat, 4 g Azoisobuttersäuredinitril, 3,5 g Nitrophenylester des Methacryloyldiglycinglycins und 450 ml Aceton werden in die Ampulle eingewogen, mit Stickstoff barbotiert, eingeschmolzen und innerhalb von 12 Stunden bei 55° C polymerisiert. Entstandenes Polymerisat wird nach Absaugen, Durchwaschen und Austrocknen für Bindung von den biologisch aktiven Aminogruppe enthaltenden Substanzen geeignet.

Beispiel 23

50 Gew.-Tle. N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid, 18 Gew.-Tle. Methacrylonitril, 20 Gew.-Tle. 2,3,5-Trichlorphe-

nylester von Methacryloyl-e-aminocapronsäure, 30 Gew.Tle. Methylen-bis-acrylamid, 100 Gew.-Tle. Cyclohexanol, 10 Gew.-Tle. Laurylalkohol, 4 Gew.-Tle. Diisopropylpercarbonat, 600 Gew.-Tle. Wasser und 6 Gew.-Tle. Polyvinylpyrrolidon s werden unter intensivem Rühren innerhalb von 6 Stunden bei 40° C polymerisiert. Gewonnenes Suspensionsmischpolymerisat wird abgesaugt, mit Aceton durchgewaschen, ausgetrocknet und auf den Sieben fraktioniert.

Beispiel 24

Es wird in analoger Weise wie im Beispiel 23 mit dem Unterschied durchgeführt, dass man Methylen-bis-acrylamid durch Äthylendimethacrylat ersetzt.

Beispiel 25

Das Gemisch aus 600 ml Paraffinöl, 7 g Polyvinylpyrrolidon, 3 g Azoisobuttersäuredinitril, 57 g N-(2-Hydroxypropyl)-211 methacrylamid, 0,5 g Nitrophenylester von Methacryloylglycyl-glycin und 118g Äthylendimethacrylat wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise polymerisiert.

Materiale nach dieser Erfindung sind als lösliche oder unlösliche Zwischenprodukte für die Bindung von biologisch aktiven " Stoffen geeignet. Man kann sie in der Lösung, in der Form einer Membrane oder in der Form von sphärischen Teilchen für Füllung der chromatographischen Kolionen verwenden.

C

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Mischpolymerisaten aus 39,9-99,9 Mol.-% Grundmonomeren auf Basis von N-substitu-ierten Acrylamiden, N-substituierten Methacrylamiden und N,N-disubstituierten Acrylamiden der allgemeinen Formel (A)

R-,

CH2 = C - H

(a),

in der

R, für H oder CH3,

R2 für Alkyl oder Alkoxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit 0 bis 3 OH-Gruppen in der Kette und, wenn ri = H,

R3 für H oder R2, bzw. wenn Rt =CH3 und R, für H

stehen, wobei ein Teil des Grundmonomeren im Mischpolymerisat durch ein Monomeres ersetzt werden kann, welches die Gruppe CH2=C<enthält und welches aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
2-Hydroxyäthylmethacrylat, Diglykolmonomethacrylat, Trigly-kolmonomethacrylat, Acrylonitril, Methacrylonitril, N,N-disub-stituierte Methacrylamide, Ester der Methacrylsäure, Metha-crylsiiure, Acrylsäure, Diäthylaminoäthylmethacrylat und N-Vinylpyrrolidon, und aus Comonomeren X und gegebenenfalls Z, wobei

X zu 0,1 bis 50 Mol.-% vorliegt und Verbindungen umfasst, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:

CH-. = C -CO-[-NH-CH2-CO-]„—NH-CH2COOR5,

I

r4

ch2=c -co-nh—(ch2 -)x-coor5,

I

r4

/"A

nhcoch, oder methacrylat, Diäthylenglykoldimethacrylat, 1,4-Cyclohexaldi-methacrylat, 1,6-Hexamethylen-bis-acrylamid, 1,6-Hexame-thylendimethacrylat, N,N-Methylen-bis-acrylamid, N,N-Äthy-len-bis-methacrylamid, Tetraäthylenglykoldiacrylat, Tetra-- äthylenglykoldimethacrylat, Tetramethylendiacrylat, 1,1,1 -Tri-methyloläthan-trimethacrylat, 1,1,1 -T rimethylolpropantriacry-lat, 1,1,1 -Trimethylolpropantrimethacrylat, Diisopropylengly-koldimethacrylat, Äthylidendiacrylat, Äthylidendimethacrylat, Divinylsulfon und Triacryloylperhydrotriazin, dadurch gekenn-Kj zeichnet, dass man die Radikal-Polymerisation in einer 2-75 %igen Lösung von niedermolekularen Fällungsmitteln deren Interaktionsparameter zur Polymerisation von niedermolekularen Substanz grösser als 0,6 beträgt, bei Temperatur zwischen -10 und 100° C durchführt.

i ^ 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem als Grund-monomeres das N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid eingesetzt wird.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem als Grund-monomeres das N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid eingesetzt jii wird.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem als Grund-monomeres das N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid und als Komponente X

> CH2 = C -CO-[-NH-CH2-CO-]„—NH-CH2-COOR5

Rj eingesetzt wird, wobei in der Formel für X die Substituenten die fi oben erwähnte Bedeutung haben und in dem Z zu Null vorliegt.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem als Grund-monomeres das N-(2-HydroxypropyI)methacrylamid und als Komponente X

^ CH, = C -CO-[-NH-CH,-CO-]„—NH-CH,-COOR5 I

r4

eingesetzt wird, worin in der Formel für X die Substituenten die m oben erwähnte Bedeutung haben und in dem für Z N,N-Methy-len-bis-acrylamid eingesetzt wird.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, in dem als Grund-monomeres das N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid und als i* Komponente X

CH2 = C -CO-[-NH-CH2-CO-]„—NH-CH,-COOR5 I

R4

•M5

eingesetzt wird, worin in der Formel für X die Substitueten die oben erwähnte Bedeutung haben und in dem für Z Äthylendi-methacrylat eingesetzt wird.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn-zeichnet, dass man die Polymerisation in wässriger oder öliger Suspension durchführt.
8. Mischpolymerisate, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.

worin

R4 für H oder Methyl,

Rs für Reste von p-Nitrophenol, 2,3,5-TrichlorphenoI, 8-Hydroxychinolin, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphtha-limid,

n für eine Zahl von 0 bis 4 und x für eine Zahl von 2 bis 10 stehen, und wobei Zzu 0 bis 60 Mol.-% vorliegt und Divinyl-Verbindungen umfasst, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: bis-Acrylamid, bis-Methacrylamid, bis-Acrylat, Äthylenglykoldi-