CH619952A5

CH619952A5 -

Info

Publication number: CH619952A5
Application number: CH1207875A
Authority: CH
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Egon Karpati; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1974-09-27
Filing date: 1975-09-16
Publication date: 1980-10-31
Also published as: DK139431C; DE2541484A1; SE421208B; NL186383C; CS226159B2; DK139431B; YU40972B; GB1519050A; NL186383B; PL100319B1; FR2285877B1; DE2541484B2; CA1067495A; DE2541484C3; JPS5159898A; YU241175A; BE833897A; AT345995B; IL48028A; FR2285877A1

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, in der 1-Stellung zweifach substituierten Indolo-chinolizidin-derivaten, sowie deren Salzen und optischen Antipoden.

Es wurde gefunden, dass die neuen, in der 1-Stellung durch eine Cyanoäthylgruppe und eine Alkylgruppe substituierten Octahydroindolo-chinolizin-derivate der allgemeinen Formel I

50

55

(I)

NC-CH0-CJ,

worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie die Säureadditionssalze und die optischen Antipo-60 den davon, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem erhebliche vasodilatorische Wirkungen besitzen

Gewisse pharmakologisch wertvolle, in der 1-Stellung zweifach substituierte Indolo-chinolizin-derivate sind schon bekannt, es sind aus dieser Klasse der Verbindungen beson-65 ders das Vincamin und seine Derivate hervorzuheben. Es wurden auch schon Verfahren zur synthetischen Herstellung von solchen Verbindungen beschrieben, vgl. z. B.: E. Wenkert etc., J. Am. Chem. Soc. 87,1580 (1956); Szântay, Szabó u.

3

619 952

Kaiaus, Tetrahedron Letters 1973,191. Es wurden aber bisher keine solchen Verbindungen von diesem Typ beschrieben, welche in der 1-Stellung neben der Alkylgruppe durch eine Cyanoäthylgruppe substituiert sind.

Diese neuen, in der 1-Stellung durch eine Cyanoäthylgruppe und eine Alkylgruppe substituierten Octahydroindolo-chinoli-zin-derivate der oben definierten allgemeinen Formel I und die Salze und optischen Antipode davon werden erfindungsgemäss so hergestellt, dass man Indolo-chinolizin-derivate der allgemeinen Formel II

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A ein Wasserstoffatom und B das Anion X- einer Säure oder A ein Elektronenpaar und B H2O bedeuten, reduziert, und gewünschtenfalls die in der Form von freier Base erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt bzw. aus dem als Säureadditionssalz erhaltenen Produkt die Base der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einer stärkeren Base freisetzt, und gewünschtenfalls die in razemischer Form erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein Salz davon in die optischen Antipode zerlegt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist weitgehend stereoselektiv: von den zwei möglichen stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I entsteht bei der Reduktion praktisch nur eine und zwar jene Form, in welcher das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung und die Alkylgruppe in der 1-Stellung in trans-Konfiguration zueinander stehen.

In den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Alkylgruppe R eine gerade oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe; als Beispiele solcher Gruppen können die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- usw. Gruppen genannt werden. Besonders vorteilhaft werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, welche an der Stelle von R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe enthalten.

Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können gemäss der obigen Definition entweder der engeren allgemeinen Formel IIa oder der ebenfalls engeren allgemeinen Formel IIb

•X

TT-

entsprechen; in diesen Formeln hat R die obige Bedeutung,

während X~ das Anion einer beliebigen Säure bedeutet.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann mit beliebigen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, welche zum Sättigen der in dem Indolo-chinolizin-Ringsy-stem anwesenden Doppelbindung geeignet sind und dabei die Cyanogruppe nicht angreifen. Zu diesem Zweck können sowohl chemische Reduktionsmittel, als auch katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet werden.

Als chemische Reduktionsmittel können besonders die komplexen Metallhydride, vor allem die Borhydride, wie z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, aber auch Ameisensäure mit gutem Erfolg angewendet werden.

Unter den komplexen Metallhydriden wirken besonders die komplexen Borhydride selektiv. Die Reduktion mit komplexen Borhydriden wird in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel bzw. Suspendierungsmittel, vorteilhaft in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie in Methanol oder in wässrigem Methanol durchgeführt. Das komplexe Borhydrid wird in Überschuss, zweckmässig in einer 3- bis lOfach molaren, vorteilhaft in einer etwa 6fach molaren Menge eingesetzt. Der Reaktionszeit und der Reaktionstemperatur kommt keine besondere Bedeutung zu; diese Faktoren sind in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Ausgangsstoffe abhängig. Im allgemeinen wird die Reduktion etwa bei 0°C durchgeführt; nach der Zugabe des Reduktionsmittels wird das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten bis 3 Stunden gerührt.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird so gearbeitet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (bzw. der engeren allgemeinen Formel IIa oder IIb) in einem niederen aliphatischen Alkohol suspendiert, die Suspension auf etwa 0°C abkühlt und bei dieser Temperatur das komplexe Borhydrid, vorteilhaft Natriumborhydrid in kleinen Portionen zusetzt.

Das Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Ansäuern, Eindampfen, Lösen des Rückstandes in Wasser, Versetzen mit Alkali, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen des Extraktes erfolgen.

Ausser den komplexen Metallhydriden kann auch Ameisensäure mit gutem Erfolg als chemisches Reduktionsmittel eingesetzt werden. Man verwendet zweckmässig 98—100%ige Ameisensäure, in 2- bis 4fach, vorteilhaft etwa 3fach molarer Menge; die Ameisensäure dient in diesem Fall zugleich als Reaktionsmedium. Die Reduktion wird unter Erwärmen, etwa bei 80-120°C, vorteilhaft bei 95-100°C Badtemperatur, 10 bis 30, vorteilhaft etwa 20 Stunden lang durchgeführt. Zweckmässig wird dabei in einer inerten Atmosphäre, z. B. in Stickstoff- oder Argonatmosphäre gearbeitet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Verdünnen mit Wasser, Versetzen mit Alkali, Extrahieren usw. erfolgen.

Wird die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt, so werden als Hydrierungskatalysatoren besonders Metalle, wie Palladium-Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybden, Wolfram, sowie deren Oxyde und Sulfide verwendet. Die Metallkatalysatoren können z. B. so hergestellt werden, dass man die stabilen Oxyde der Metalle

5

l»

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619 952

4

unmittelbar im zur Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendeten Reaktionsgefäss mit Wasserstoff reduziert. Es können auch Katalysatoren, welche aus binären Legierungen, durch Herauslösen des anderen Metalls mit einer Säure oder eine Alkalilauge hergestellt wurden, wie z. B. Raney-Nickel verwendet werden. Die Katalysatoren können auch in an inerte Trägerstoffe, z. B. auf Kohle, Siliziumdioxyd, Aluminiumoxyd, Erdalkalisulfate oder Karbonate u. dgl. aufgetragener Form eingesetzt werden. Besonders vorteilhaft werden im erfindungsgemässen Verfahren Palladium-Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysatoren eingesetzt, gegebenenfalls sind aber - in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsstoffe und von den Reaktionsbedingungen - gute Ergebnisse auch mit anderen Katalysatoren vom erwähnten Typ erzielbar.

Die katalytische Hydrierung wird in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Alkoholen, Äthylacetat, Dioxan, Eisessig u. dgl., oder in Gemischen solcher Lösungsmittel durchgeführt. Besonders vorteilhaft werden niedere aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, als Lösungsmittel verwendet. Wird Raney-Nickel als Katalysator verwendet, so wird die Reduktion vorteilhaft in neutralem oder alkalischem Medium durchgeführt, während z. B. mit Platinoxyd-Katalysator vorteilhaft in neutralem oder besonders in saurem Medium gearbeitet wird. Die Reaktionstemperatur der katalytischen Hydrierung, sowie der angewendete Druck und die Reaktionszeit können in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen in weiten Grenzen variieren, im allgemeinen kann aber die Hydrierung bei Raumtemperatur und normalem Druck, bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme durchgeführt werden. Die Wasserstoffaufnahme kann von etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden dauern. Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise, z. B. durch Filtrieren und Eindampfen des Filtrats aufgearbeitet.

Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise der katalytischen Reduktion wird so gearbeitet, dass man den vorher mit Wasser und mit dem bei der Hydrierung verwendeten Lösungsmittel, vorteilhaft mit Methanol gewaschenen Katalysator, vorteilhaft Palladium-Aktivkohle zuerst vorhydriert, dann die mit demselben Lösungsmittel, vorteilhaft mit Methanol hergestellte Lösung der zu reduzierenden Verbindung der allgemeinen Formel II (bzw. der engeren allgemeinen Formeln IIa oder IIb) zusetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur und bei normalem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.

Das gewünschte Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I wird bei dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches meistens in kristalliner Form erhalten. Aber auch in solchen Fällen, wenn das Produkt in Pulverform isoliert wird, kann es aus den üblichen Lösungsmitteln, z. B. aus niederen aliphatischen Alkoholen, zweckmässig aus Methanol leicht umkristallisiert werden.

Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Indolo-chinolizin-derivate der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte. Sie können aus den schon bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel III

worin R die obige Bedeutung hat, durch Umsetzen mit Acryl-nitril hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Indolo-chinolizidin-derivate der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Beispiele der zu diesem Zweck geeigneten Säuren können anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure usw., ferner organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure usw., Alkyl-sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure usw. erwähnt werden.

Die Salzbildung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. in Methanol durchgeführt; die freie Base der allgemeinen Formel I wird in diesem Lösungsmittel gelöst und dann mit einer solchen Menge der entsprechenden Säure versetzt, dass das Reaktionsgemisch eben angesäuert wird (bis etwa pH = 6). Das sich aus dem Reaktionsgemisch ausscheidende Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel I kann dann durch Filtrieren isoliert werden. Gewünschtenfalls können aus den erhaltenen Säureadditionssalzen die Basen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise, durch Umsetzen mit einer Base freigesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können somit in der Form von razemischen Gemischen oder von optischen Antipoden existieren. Die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens werden in der Form von razemischen Gemischen erhalten. Diese können nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipode zerlegt werden; die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren in hohen Ausbeuten und in reiner, gut identifizierbarer Form erhalten; die Elementaranalysen der erhaltenen Produkte zeigen gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten; die gemessenen infraroten Spektra und magnetischen Kernresonanzspektra bestätigen eindeutig die durch die allgemeine Formel I dargestellte Struktur dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze zeigen hohe vasodilatorische Aktivität, welche sich besonders in der starken Steigerung der Gehirndurchblutung offenbart; einige dieser Verbindungen steigern aber auch die Durchblutung der Extremitäten erheblich. Neben diesen starken Hauptwirkungen sind die vorübergehende Senkung des Blutdrucks (für etwa 1-2 Minuten) und die Steigerung der Herzfrequenz von untergeordneter Bedeutung.

Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden an mit Chloralose-urethan narkotisierten Hunden untersucht. Die Durchblutung der Extremitäten wurde an der arteria femoralis gemessen, die Gehirndurchblutung durch die Messung des Blutstromes in der arteria carotis interna ermittelt, während die Blutgefässwider-stände aus den entsprechenden Werten des Blutdrucks und der Durchblutung berechnet wurden.

Die zu prüfenden Verbindungen wurden intravenös, in Dosen von 1 mg/kg den Tieren verabreicht. Die auftretenden Veränderungen wurden prozentual ausgewertet und die Durchschnitte der an je 6 Tieren erhaltenen Werte wurden in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.

Zum Vergleich wurden auch die mit der bisher als wirksamsten gefundenen verwandten Verbindung, dem Apovincamin-säure-äthylester (ungarische Patentschrift Nr. 163 434) in derselben Weise erhaltenen Untersuchungsergebnisse angegeben.

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

619 952

Die mit den Ziffern 1 bis 6 bezeichneten Spalten der Tabelle I haben die folgenden Bedeutungen:

1: Extremitätsdurchblutung 4: Kreislauf-Widerstand im Gehirn

2: Kreislauf-Widerstand in den Extremitäten 5: Blutdruck

3: Gehirndurchblutung 6: Herzfrequenz

Tabelle I

Die durch Dosen von 1 mg/kg i.v. verursachten Veränderungen;

Durchschnittswerte in %:

Verbindung 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Apovincaminsäureäthylester +58 -35 + 16 -20 -28 +14

Formel I, R = C2H5 +53,8 -38,4 +56,2 -44,4 -43,5 +43,5

Formel I, R = n-C4H9 +76,8 -49,5 +44,9 -30,2 -11,1 +33,1

Aus den in der Tabelle I angegebenen Werten ist es ersichtlich, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I den Blutkreislauf in den Extremitäten ebenso stark bzw. um etwa 50% stärker, und den Gehirn-Blutkreislauf mehr als 20 dreifach so stark steigern, wie die zum Vergleich genommene bekannte Verbindung.

Die wirksamen Dosen der neuen Verbindungen sind zwischen etwa 0,3 mg/kg und 1-2 mg/kg bei intravenöser und bei oraler Verabreichung; die in gegebenen Fällen erforderlichen 25 Dosen können auf Grund der Natur der Erkrankung, des Zustandes des Patienten und der Erfahrungen des Arztes bestimmt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in der Therapie in der Form 30 von üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten verwendet. Diese Präparate werden in an sich bekannter Weise, unter Verwendung von nicht toxischen, gegenüber den Wirkstoffen inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen hergestellt. 35 Als Trägerstoffe können z. B. Wasser, Gelatine, Lactose,

Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearin, Talk, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Olivenöl u. dgl., Polyalkylenglykole, Vaseline usw. verwendet werden. Die Präparate können in fester Form als Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Suppositorien 40 u. dgl., in flüssiger Form als wässrige oder ölige Injektionslösungen, Suspensionen usw. hergestellt werden. Die Menge des Trägerstoffes kann pro Dosierungseinheit etwa 25 mg bis 1 g betragen. Die Präparate können gegebenenfalls auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, z. B. Konservierungsmittel, Stabi- 45 lisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Pufferstoffe, Geschmack-und Aromastoffe usw. enthalten. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden, z. B. durch Sieben und Vermischen der Bestandteile, Granulieren und Pressen des so Gemisches usw. Gegebenenfalls können die Präparate auch sterilisiert werden.

Nähere Einzelheiten des Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, dass die Erfin- 55 dung in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt ist.

Beispiel 1

la-Äthyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß- 60 octahydroindolo[2,3-a]chinolizin 1 g 5%iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird mit destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich gewaschen, dann in wenig Methanol vorhydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung von 1,50 g (4,64 mMol) 65 (l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-l-yl)-propionitril in 150 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch wird bei atmosphärischem Druck, bei Raumtemperatur hydriert. Die berechnete Menge von Wasserstoff (110 ml) wird in etwa 15 Minuten aufgenommen. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Als Rückstand werden 1,35 g festes Produkt erhalten; dieses wird aus einer zwanzigfachen Menge Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,20 g kristallines 1 a-Äthyl-1 ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß -octahydro-indo-lo[2,3-a]chinolizin (84,8% d. Th.) erhalten; F.: 228-229°C.

Analyse für C20H25N3 (307,42):

C H N

Berechnet: 78,13% 8,20% 13,67%

Gefunden: 78,36% 8,39% 13,58%

IR Spektrum (KBr):

3370 cm-1 (Indol >NH)

2248 cm-1 (-CN)

NMR Spektrum (in Deuterochloroform):

t = 2,09 (1H, Indol >NH),

t = 2,38-2,91 (4H, aromat. H)

t = 6,58 (1H, Anellations-H)

t = 9,13 (3H,—CH3)

Beispiel 2

1 a-Äthyl-1 ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin Die Suspension von 1,50 g (4,64 mMol) (1-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chdnolizin-l-yl)-pro-pionitril in 100 ml Methanol wird auf 0°C abgekühlt. Unter fortwährendem Rühren wird dann 1,0 g (26,5 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches auch während der Zugabe bei 0°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde gerührt, dann mit 5 N Salzsäure auf pH = 3 angesäuert. Die saure Lösung wird im Vakuum auf 10 ml eingeengt. Die als Rückstand erhaltene Suspension wird mit destilliertem Wasser verdünnt, dann durch die Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen stark alkalisch gemacht (bis pH 10-11) und mit Dichloräthan (zuerst 20 ml, dann zweimal je 10 ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten Dichloräthanextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,20 mg la-Äthyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (84,8% d. Th.) erhalten; der Schmelzpunkt (228-229°C) und die übrigen Eigenschaften des Produkts sind gleich, wie beim Produkt von Beispiel 1.

619 952

6

Beispiel 3

la-Äthyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin 12,0 g (37,2 mMol) (l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-l-yl)-propionitril werden in 4,75 ml (5,78 g, 125 mMol) 98-100%iger Ameisensäure gelöst und die Lösung wird in einer Argon-Atmosphäre 20 Stunden bei 95-100°C gehalten. Dann wird das saure Reaktionsgemisch mit 50 ml destilliertem Wasser verdünnt und durch Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen bis pH = 10-11 alkalisch gemacht. Das wässrige Gemisch wird mit Dichloräthan dreimal (mit 50, 30 bzw. 20 ml) ausgeschüttelt, die vereinigten Dichloräthanextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 9,05 g la-Äthyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin (79,2% d. Th.) erhalten. Das kristalline Produkt schmilzt bei 227-229°C; seine Eigenschaften sind gleich wie bei dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 4

la-n-Butyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin 0,8 g 5 %iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator werden mit destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich gewaschen und in 20 ml Methanol vorhydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung von 0,75 g (1,73 mMol) l-n-Butyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indo-lo[2,3-a]chinolizin-perchlorat in 600 ml Methanol zugesetzt. Die Hydrierung wird bei atmosphärischem Druck, bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Aufnahme der berechneten Menge von Wasserstoff, was etwa 2 Stunden lang dauert, hört die Wasserstoffaufnahme auf. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 2 ml Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 6,60 g la-n-Butyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizin-perchlorat (79,6% d. Th.) erhalten; F.: 227—229°C (Zers.).

Beispiel 5

la-n-Butyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin 2,15 g (5,97 mMol) l-n-Butyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat werden in 750 ml Methanol auf geschlämmt, die Suspension wird auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 1,50 g (39,6 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde gerührt, dann mit 5 N Salzsäure bis pH = 3 angesäuert. Das saure Gemisch wird im Vakuum auf 10 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser verdünnt und unter Eiskühlung, durch die Zugabe von 40%iger Natriumhydroxydlösung bis pH = 10-11 alkalisch gemacht. Das wässrige alkalische Gemisch wird mit Dichloräthan dreimal (mit 50, 30 bzw. 20 ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten Dichloräthanextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 'dem doppelten Volumen Äthanol kristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,95 g la-n-Butyl-lß-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (57,1 % d. Th.) in der Form von weissen Kristallenerhalten; F.: 188-189°C.

Analyse für C22H29N3 (335,48):

C H N

Berechnet: 78,76% 8,71% 12,53%

Gefunden: 78,98% 8,72% 12,34%

IR Spektrum (KBr):

3395 cm"1 (Indol >NH)

2310 cm-1 (—CN)

NMR Spektrum (in Deuterochloroform):

t = 1,97 (1H, Indol >NH)

t = 2,42—2,98 (4H, aromat. H)

t = 9,12 (3H, —CH3)

Im folgenden wird noch die Herstellung der Ausgangsstoffe näher veranschaulicht:

A) (l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]-

chinolizin-l-yl)-propionitril 10,0 g (28,5 Mol) l-ÄthyI-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-perchlorat werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und dann werden zu der Lösung in Argon-Atmosphäre langsam, unter fortwährendem Rühren 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2N Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten weiter gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 10 ml frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, das Gefäss wird mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen gelassen. Die Lösung, deren Farbe sich inzwischen wesentlich vertieft hat, wird dann in Argon-Atmosphäre, unter vermindertem Druck, bei 40°C eingedampft. Das als Rückstand erhaltene dunkelrote Öl wird mit 5 ml Methanol verrieben, wobei sofort orangerote Kristalle gebildet werden. Die Kristalle (8,10 g) werden abgenutscht und aus 15facher Menge Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 7,30 g (l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chi-nolizin-l-yl)-propionitril (79,4% d. Th.) erhalten; das kristalline Produkt schmilzt bei 122-123°C.

IR Spektrum (KBr):

2280 cm-1 (-CN)

1662 und 1608 cm"1 ( >C = N®< )

B) l-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-

indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat 1 g (l-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]-chinolizin-l-yl)-propionitril wird in 20 ml heissem Methanol gelöst und die Lösung mit 70%iger Perchlorsäure bis pH = 6 angesäuert. Die sich ausscheidenden gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 1,05 g l-Äthyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoli-zinium-perchlorat erhalten. F.: 209-211°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 211-212°C.

Analyse für C20H24N3CIO4 (405,86):

C H N

Berechnet: 69,18% 5,96% 10,35% Gefunden: 59,23% 6,02% 10,49%

IR Spektrum (KBr):

3290 cm-1 (Indol 2>NH)

2360 cm-1 (-CN)

1620 cm-1 ( >C= N®< )

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

619 952

C) l-n-Butyl-l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat 5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-perchlorat werden in 50 ml Dichloräthan aufgeschlämmt, dann wird die Suspension in Argon-Atmosphäre unter fortwährendem Rühren langsam mit 50 ml destilliertem Wasser und mit 10 ml 2N Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach weiteren 10 Minuten Rühren werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit wasserfreiem Natri-umcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 5,0 ml frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, das Gefäss mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach drei Tagen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende rote Öl in 5 ml Methanol gelöst und mit 70%iger Perchlorsäurelösung schwach (bis pH = 6) angesäuert. Durch Kratzen der Gefäss-wand wird die Ausscheidung von Kristallen eingeleitet; das Gemisch wird zur weiteren Kristallbildung im Kühlschrank stehen gelassen.

Die so erhaltenen gelben Kristalle werden abgenutscht und mit kaltem Methanol gewaschen. Es werden 4,20 g kristallines

Produkt erhalten, F.: 215-220°C. Dieses rohe Produkt wird aus der fünffachen Menge von Methanol umkristallisiert; so werden 3,70 g reines l-n-Butyl~l-(2-cyanoäthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat (64,1 % s d. Th.) in der Form von bei 224—226°C schmelzenden gelben nadeiförmigen Kristallen erhalten.

Analyse für C22H28N3CIO4 (433,91):

10

C H N

Berechnet: 60,87% 6,50% 9,68%

Gefunden: 60,60% 6,29% 9,82%

IS

IR Spektrum (KBr):

3328 cm-i (Indol >NH)

2304 cm-1 (-CN)

20 1625 cm-1

1605 cm"1 ( >C = N®cC )

B

Claims

619 952
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II Hexa-hydroindolo-chinolizinsalze der engeren allgemeinen Formel (IIa)

X

(-)

(Ha)

NC-CiI2-CH2

R

worin X~ für das Anion einer Säure steht und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, einsetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Octahydro-indolo-chinoli-zinderivaten der allgemeinen Formel I

(I)

HC-CH2-CH2

worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie von den Salzen und optischen Antipoden davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Hexahydro-indolo-chinoli-zinderivate der allgemeinen Formel II

20

B

(II)

25

NC-CH0-CH,

30

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A ein Wasserstoffatom und B das Anion X- einer Säure oder A ein Elektronenpaar und BH2O bedeuten, reduziert, und gewünschtenfalls die in Form der freien Base erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I duch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt bzw. aus dem als Säureadditionssalz erhaltenen Produkt die Base der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einer stärkeren Base freisetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II (1-Alkyl-l,2,3,4,6,7-hexahydroindolo-chinolizin-l-yl)-propioni-trile der engeren allgemeinen Formel (IIb)

(IIb)

NC-CH2-CH2

worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, einsetzt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn-ls zeichnet, dass man die Reduktion mit einem chemischen

Reduktionsmittel durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein komplexes Metallhydrid, vorteilhaft ein komplexes Borhydrid als chemisches Reduktionsmittel einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man konzentrierte Ameisensäure als chemisches Reduktionsmittel einsetzt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführt.
8. Verfahren nach Ansprach 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Palladium/Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysator einsetzt.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, die an Stelle von R eine Äthylgruppe enthalten, als Ausgangsstoff einsetzt.
10. Verfahren nach Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, die an Stelle von R eine n-Butylgruppe enthalten, als Ausgangsstoff einsetzt.