CH619710A5

CH619710A5 -

Info

Publication number: CH619710A5
Application number: CH1590277A
Authority: CH
Inventors: Willem Jacob Van Der Burg
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1973-04-26
Filing date: 1977-12-22
Publication date: 1980-10-15
Also published as: IE39233B1; FR2227003A1; SE423235B; DE2420168A1; DK142322B; CH614955A5; ZA742620B; FR2227003B1; GB1471784A; JPS5035199A; US3966723A; DK142322C; FI58127C; BE814180A; CH619711A5; AU6827974A; FI58127B; NL7305811A; IE39233L; SE419867B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer aminosubstituierter Piperidinderivate der Formel I

R

1

R

2

in welcher die Gruppe

Rs

Re in 2- oder 3-Stellung gebunden ist, X für Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe >NR7 oder -CRsRo- steht,

wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C4-Alkylgruppe

5

10

IS

20

25

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65

3

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und Rs und Ra jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, Ri, R2, R3 und R4 jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine OH-Gruppe, eine Ci-Q-Alkylgruppe, Ci-Có-Alkoxygruppe, Ci-C«-Alkylthiogruppe oder für die Tri-fluormethylgruppe stehen und Rs und Rs jeweils ein Wasser-stoffatom bedeuten, sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel VIII

NOH

II

hergestellt werden, in der die Ketogruppe in Stellung 2 oder 3 gebunden ist und in der Ri, R2, R3 und R4 sowie X die oben gegebene Bedeutung besitzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind, soweit festgestellt, neue Verbindungen. Sie können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Die einfachste Methode besteht darin, Vinylmethylketon

(CH3-C-CH=CH2) O

mit einem Derivat von Morphanthridin, Dibenzooxazepin, Dibenzothiazepin oder Dibenzodiazepin der allgemeinen Formel III:

[VIII]

in welcher die Oximgruppe in 2- oder 3-Stellung gebunden ist und in der Ri, R2, R3, R-t und X, die wie früher definiert sind, reduziert. Diese Reduktion kann beispielsweise mit Natrium oder mit Natriumamalgam in Alkohol, mittels Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators oder mit Metallhydriden wie LÌAIH4 erfolgen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bildet die N-Alky-Iierung oder N-Aralkylierung der erhaltenen Verbindungen der Formel I zu Verbindungen, in denen Rs und Rs eine Ci-Cfi-Alkylgruppe oder C7-Cio-Aralkylgruppe darstellt.

Die Verbindung VIII kann unmittelbar aus der entsprechenden Ketoverbindung II

III

in der Ri, R2, R3, R4 und X die obige Bedeutung haben, zu 10 kondensieren. Bei dieser Kondensationsreaktion wird die 2-Ketoverbindung II in recht guter Ausbeute erhalten.

Die 3-Ketoverbindung der Formel II kann aus der entsprechenden 2-Ketoverbindung der Formel II in gebräuchlicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird die 2-Ketover-is bindung mit Isoamylnitrit und Kalium in tert.Butanol in die entsprechende 2-Keto-3-hydroxy-iminoverbindung umgewandelt; darauf wird die Carbonylgruppe in 2-Stellung nach Wolff-Kishner reduziert und der 3-Hydroxy-imino-Teil in der so erhaltenen Verbindung unter sauren Bedingungen oder mit 2# Natriumbisulfat in einem Alkohol/Wasser Gemisch verseift, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel II kann mit Hydroxylamin in gebräuchlicher Weise behandelt werden. Die Verbindung VIII kann auch auf indirekte Weise aus der Ketoverbindung II 25 hergestellt werden, indem diese mit Isoamylnitrit/Kalium-tert.-Butylat umgesetzt und anschliessend die Ketogruppe gemäss Wolff-Kishner reduziert wird.

Die Verbindungen der Formel II enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; dies bedeutet, dass neben Racemat II 30 auch die beiden optischen Antipoden einzeln zur Herstellung der Ausgangsverbindung eingesetzt werden können.

Durch die Herstellung des Amins nach der Erfindung wird ein zweites asymmetrisches Zentrum in das Molekül eingeführt. Dieses asymmetrische Zentrum bzw. Kohlenstoffatom 35 führt zu Verbindungen, bei denen der Aminosubstituent in Stellung 2 oder 3 des Moleküls äquatorial oder axial angeordnet ist, oder zu einem Gemisch beider Arten von Verbindungen.

Allgemein führt das erfindungsgemässe Verfahren zur 40 Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu solchen Verbindungen, in denen der Aminosubstituent sich im wesentlichen in der äquatorialen Stellung befindet.

Ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit dem Aminosubstituenten in äquatorialer und in axialer 45 Stellung kann gegebenenfalls sehr leicht aufgetrennt werden, beispielsweise durch Säulenchromatographie, oder in zahlreichen Fällen durch einfache Kristallisation als HCl-Salz oder irgendein anderes Säureadditionssalz.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsge-5« mäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze. Es können auch quaternäre Ammoniumverbindungen auf bekannte Weise hergestellt werden.

Alle diese neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle, das Zentralnervensystem erregende Eigenschaften bei 55 ausserordentlich geringer Toxizität auf.

Die neuen Verbindungen werden aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes je nach den Bedingungen, unter denen die Umsetzung durchgeführt wurde, isoliert. Die Säureadditionssalze 60 können auch durch Behandeln der freien Base mit einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure erhalten werden. Säuren die in diesem Zusammenhang Verwendung finden sind: Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, 65 Glykolsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure oder Benzoesäure.

Die quaternären Ammoniumverbindungen und insbeson

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4

dere die mit niederen, das heisst Ci-Gi Alkylgruppen substituierten quaternären Ammoniumverbindungen können erhalten werden, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid umsetzt, beispielsweise mit Methyljodid oder Methylbromid.

Es ist selbstverständlich auch möglich, die Substituenten an den beiden Benzolringen des Moleküls nach der oben beschriebenen Reaktion einzuführen oder zu verändern. So kann beispielsweise eine OH-Gruppe in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe in eine OH-Gruppe oder ein Halogenatom und eine Methoxygruppe in eine OH-Gruppe usw. umgewandelt werden. Die erhaltenen unsubstituierten Amine der allgemeinen Formel I (Rs und R6 =H) können in üblicher Weise alkyliert werden, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Gebräuchlicher zu diesem Zweck ist jedoch die Acylierung des in Rede stehenden Stickstoffatoms mit beispielsweise einem Säurechlorid oder Säureanhydrid und nachfolgende Reduktion der Carbonylgruppe der N-Acylverbindung, die erhalten wurde. Um Methylgruppen am Stickstoffatom einzuführen wird z. B. das Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Erhitzen mit einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril bevorzugt.

Als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wird eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Hexyl bezeichnet.

Die Alkylgruppe in den Alkoxy- und Alkylthio-Gruppen hat die gleiche Bedeutung.

Die in der Definition für Rs und Re genannte Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise Benzyl, Phenyläthyl,

io

3 » '

Phenylpropyl, Phenylisopropyl, Phenylbutyl und Phenylisobu-tyl.

Wie bereits oben erwähnt üben die Verbindungen der Formel I eine wertvolle Wirkung auf das Zentralnervensystem s aus. Auf diese ZNS-Aktivität kann aufgrund der Ergebnisse zahlreicher pharmakologischer Untersuchungen geschlossen werden, zum Beispiel aus dem Reserpin-Antagonismus-Test, Reserpin-Umkehr-Test, dem Aggressionstest bei isolierten Mäusen, dem Ambulationstest, dem Drehstab- oder Rotarod-Test, Griffestigkeits-Test, dem muricidal Inhibition Test usw.

Die überraschend hohe Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel I beim Bekämpfen bzw. Entgegenwirken der durch Reserpin induzierten Untertemperatur (Reserpin-Antagonismus-Test) gibt starke Hinweise dafür, dass die neuen Verbindungen als Antidepressiva verwendet werden können.

Die neuen Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, vorzugsweise in täglichen Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Vermischt mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen lassen sich die neuen Verbindungen in die gebräuchlichen Verabreichungsformen bringen wie Pillen, Tabletten oder Dragees,

oder auch zu Kapseln verarbeiten.

Vermischt mit geeigneten Flüssigkeiten können die Verbindungen als Injektionspräparate in der Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen angewandt werden.

Vorzugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet, in der X für eine Methylengruppe (-CH2-) oder für eine N-Alkylgruppe, insbesondere für eine N-CH3-Gruppe steht. Vor allem die letztere Art von Verbindungen (X = J^N-Alkyl) zeichnet sich durch eine sehr starke Aktivität als Antidepressiva aus.

In den nachfolgenden Beispielen wurde die folgende Nomenklatur benutzt.

20

25

30

X = O oder S

1,3,4,14b-T etrahydro-2H-pyridino [ 1,2-d]-dibenzo[b,f] ( 1,4)-oxazepin oder -thiazepin

1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-pyridino [ 1,2-d]-dibenzo[b,f](l ,4)-diazepin l,2,3,4,10,14b-Hexahydro-

pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-

azepin

5

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Präparationen 1. Herstellung von 2-Keto-verbindungen der allgemeinen Formel II A. 2-Keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [ 1,2-a]-dibenzo[e,f]-azepin Zu einer Lösung aus 100 g Morphanthridin in 2,5 1 Benzol wurden 100 ml Methyl vinylketon gegeben und das Gemisch unter Rückfluss erwärmt. Die siedende Lösung wurde tropfenweise mit 50 ml einer Lösung aus 35 % HCl in Äthanol versetzt, und darauf weitere 15 h unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Benzolschicht dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Erhalten wurden auf diese Weise 44 g Substanz mit Fp 140-142°C.

Rt in Toluol: Äthylacetat (9:1) = 0,80 auf SÌO2.

In gleicher Weise wie unter A. beschrieben, wurden folgende Verbindungen hergestellt:

B. 2-Keto-8-brom-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin; Fp 183-185°C.

C. 2-Keto-8-chloro-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin; Fp 144—147°C.

D. 2-Keto-ll,12-dimethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin (öl).

Rf in Toluol-Äthylacetat (9:1) = 0,85 auf SÌO2.

E. 2-Keto-8-hydroxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[ 1,2-a] -dibenzo[c,f] -azepin ; (Öl).

Rf in Toluol = 0,60 auf SÌO2.

F. 2-Keto-8-methoxy-l ,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridinof 1,2-a] -dibenzo[c,f] -azepin (Öl).

Rf in Toluol: Äthylacetat (8:2) = 0,78 auf SÌO2.

G. 2-Keto-7-chloro-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [l,2-]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (Öl).

Rf in ToluokÄthylacetat (8:2) = 0,75 auf SÌO2.

H. 2-Keto-7-trifluoromethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (öl).

Rf in Toluol:Äthylacetat (9:1) = 0,90 auf SÌO2.

I. 2-Keto-13-methyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepine; Fp 104-107C.

K. 2-Keto-7-methyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l ,2-d]-dibenzo[c,f] (l,4)-oxazepin ;

Fp 105-107°C.

L. 2-Keto-l l-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin;

Fp 164-166°C.

M. 2-Keto-7,ll-dimethyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin; (Öl).

Rf in Toluol: Äthylacetat (8:2) = 0,70. N. 2-Keto-10-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridinof 1,2-d]-dibenzo[b,f]( 1,4)-diazepin ;

Fp 176-178°C.

P. 2-Keto-10-methyl-13-methoxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin; Fp 127-128°C.

Q. 2-Keto-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [ 1,2-d]-dibenzo[b,f]( 1,4)-oxazepin ;

Fp 101-103°C.

2. Herstellung von 3-Keto-Verbindungen der allgemeinen Formel II A. 3-Keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino [ 1,2-a]-dibenzo-[c,f ]-azepin.

2,6 g 2-Keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin wurden unter Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 3,9 g Kalium in tert. Butanol gegeben. Das

Gemisch wurde 10 h lang gerührt, wobei alle 2 h 4 ml Isoamyl-nitrit zugesetzt wurden, insgesamt 20 ml Isoamylnitrit.

Anschliessend wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag (2-Keto-3-oxim-Verbindung) mit tert. Butanol und Äther gewaschen. Der Niederschlag wurde dann zu 17 ml Diäthylenglykol gegeben und dieses Gemisch mit 5 ml Hydra-zinhydrat und 2 g KOH versetzt und 4 h lang auf 160°C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser ausgegossen und das ausgefallene Oxim abfiltriert.

Ausbeute an 3-Oxim: 2,0 g. Das Oxim wurde in einem Gemisch aus 20 ml Wasser, 20 ml Äthanol und 4 g Natriumbi-sulfat 2,5 h lang unter Rückfluss gehalten. Darauf wurde der Alkohol abdestilliert und die übrigbleibende Lösung in Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde zur Trockene eingedampft. Ausbeute an 3-Keto-Verbindung: 1,8 g (Öl).

Rf in ToluokÄthylacetat (9:1) = 0,70.

In der gleichen Weise wurden hergestellt:

B. 3-Keto-8-brom-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[ 1,2-a]-dibenzo[c,f ]-azepin

Rf in Toluol = 0,15 auf SÌO2.

C. 3-Keto-7-trifluoromethyl-l,3-4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[ 1,2-d]-dibenzo[b,f ](1,4)-thiazepin

Rf in toluene:ethylacetat (9:1) = 0,90.

D. 3-Keto-ll-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin

Rf in ToluokÄthylacetat (8:2) = 0,75.

E. 3-Keto-10-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-d]-dibenzo-[b,f](l,4)-diazepin

Rf in ToluokÄthylacetat (9:1) = 0,90 RfinHexan:Aceton(9:l) = 0,20.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Amino-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[ 1,2-a]dibenzo[c,f]-azepin 15 g 2-Keto-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin wurden in 500 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5 g Hydroxylamin-HCl und 10 ml Pyridin gegeben. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad 1 h lang erhitzt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther aufgenommen und die Lösung mit einer verdünnten Säure gewaschen. Die Ätherschicht wurde noch einmal mit Wasser gewaschen und dann zur Trockene eingedampft.

Ausbeute der entsprechenden 2-Oxim-Verbindung: 18 g (ÖD.

Rf in ToluokÄthylacetat (8:2) = 0,45.

600 mg Oxim wurden in 30 ml Isopropanol gelöst und die Lösung mit 2 g Natrium versetzt. Das Gemisch wurde erhitzt, bis sich alles Natrium gelöst hatte. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in 300 ml Wasser ausgegossen und das ganze mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Fp 58-61°C (Stellung der NH2-Gruppe: äquatorial).

Fp des Hydrochlorids: 223-226°C (äquatorial).

Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,15.

Beispiel 2

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden durch Reduktion der entsprechenden 2- oder 3-Oxim-Verbin-dung hergestellt:

2-Amino-8-brom-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino

[ 1,2-a]-dibenzo[c,f]-azepin

(Öl); Rf in MethanokAcetone (9:1) = 0,10.

2-Amino-8-methoxy-l,2,3,4,10,12b-hexahydro-pyridino

[ 1,2-a]-dibenzo[c,f ]-azepin ;

s

1«

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Rf in Methanol:Aceton (85:15) = 0,15 auf SÌO2.

2-Amino-13-methyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino

[ 1,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-thiazepin (Öl);

Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,12 auf SÌO2.

2-Amino-7-trifluormethyl-1,3,4,14b-tetrahydro-

2H-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4-thiazepin (Öl);

Rf in Chloroform:Methanol (8:2) = 0,30.

2-Amino-7-chlor-10-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-

pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin (Öl).

2-Amino-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino[l,2-d]-

dibenzolb,fJ(l,4)-oxazepin;

Fp HCl Salz: 230-235°C (Zers.)

2-Amino-10-methyl-13-methoxy-l,2,3,4,l0,14b-hexahydro-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepine (Öl); Rf in Methanol:Aceton (8:2) = 0,20 auf Siös.

s 3-Amino-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridinotl,2-a]-dibenzo[c,f ]-azepin ;

Fp HCl Salz: 220-225°C (Zers.)

3-Amino-11 -methyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-pyridino [l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-oxazepin (Öl).

10 2-Amino-7-hydroxy-10-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-pyridino[l,2-d]-dibenzo[b,f](l,4)-diazepin (Öl).

B

Claims

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2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der die Aminogruppe in 2-Stellung gebunden ist.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen aminosubstituierten Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I

(I)

in welcher die Gruppe

Rs

Rö

in 2- oder 3-Stellung gebunden ist, X für Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe ^=NR7 oder -CRsRs- steht,

wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-Ct-Alkylgruppe und Rs und Rq jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, Ri, R2, R3 und R4 jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine OH-Gruppe, eine Ci-0>-Alkylgruppe, Ci-Cf>-Alkoxygruppe, Ci-Ce-Alkylthiogruppe oder für die Tri-fluormethylgruppe stehen und Rs und Rô jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

OH

in welcher die Oximgruppe in 2- oder 3-Stellung gebunden ist und in der Ri, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, die Oximgruppe reduziert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher X für eine N(Ci-C4-Alkyl)-gruppe steht.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher X für eine Methylengruppe steht.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die als ein Gemisch der Stereoisomere erhaltene Verbindung bzw. deren Säureadditionssalz in die Stereoisomere auftrennt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher Rs und Rö eine Ci-Có-Alkylgruppe oder eine C7-Cio-Aralkylgruppe bedeuten und ihren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 die entsprechende N-unsubstituierte Verbindung der Formel I herstellt und die Aminogruppe der erhaltenen Verbindung alkyliert oder aralkyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt.
8. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel I.
9. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 7 erhaltene Verbindung.
10. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I alkyliert oder aralkyliert und die erhaltenen Verbindungen anschliessend mit einem Alkylhalogenid umsetzt.