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CH619462A5 - Process for the preparation of novel piperazinylpyrazines - Google Patents

Process for the preparation of novel piperazinylpyrazines Download PDF

Info

Publication number
CH619462A5
CH619462A5 CH492676A CH492676A CH619462A5 CH 619462 A5 CH619462 A5 CH 619462A5 CH 492676 A CH492676 A CH 492676A CH 492676 A CH492676 A CH 492676A CH 619462 A5 CH619462 A5 CH 619462A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
carbon atoms
piperazinyl
acid
pyrazine
Prior art date
Application number
CH492676A
Other languages
German (de)
Inventor
Walfred Spencer Saari
William Carl Lumma Jr
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CH619462A5 publication Critical patent/CH619462A5/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms

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Description

619462 619462

2 2nd

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuartiger Piperazinylpyrazine der Formel PATENT CLAIM Process for the preparation of novel piperazinylpyrazines of the formula

(III) (III)

umsetzt und anschliessend erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt. reacted and subsequently obtained compounds optionally converted into the acid addition salts.

25 25th

N-R NO

worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Halo-genalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, wherein R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a halo-alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, an amino group,

eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylthiogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Dialkyl-carbamoylgruppe, in welcher Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine Carboalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einem Halogenatom, mit einer Alkyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Di(alkyl)aminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; an alkylthio group having 1 to 7 carbon atoms, a phenylthio group, a carbamoyl group or a dialkylcarbamoyl group in which alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms, a carboalkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a phenyl group, a phenyl group having a halogen atom, with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a di (alkyl) amino group having 2 to 6 carbon atoms;

R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogen- 30 alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet; R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, a cyano group, an amino group, a carboalkoxy group with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a carbamoyl group, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a halogeno-30 alkyl group with Represents 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group or a halogen substituted phenyl group;

R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 35 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halogen substituierte Phenylgruppe oder eine Alkyl substituierte Phenylgruppe, wobei die Alkylgruppe hier 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält oder eine Alkoxy substituierte Phenylgruppe wobei hier die Alkoxygruppe 1-3 Kohlenstoffatome enthält, ist; R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an alkanoylamino group with 35 1 to 3 carbon atoms, a carbamoyl group, a phenyl group or a halogen-substituted phenyl group or an alkyl-substituted phenyl group, the alkyl group here containing 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy substituted phenyl group where the alkoxy group contains 1-3 carbon atoms;

R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe oder eine Carboalkoxygruppe ist, und R4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a carboxyl group or a carboalkoxy group, and

R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der N-Oxide sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R5 represents a hydrogen atom or an alkanoyl group with 1 to 3 carbon atoms, and the N-oxides and the acid addition salts of these compounds, characterized in that a compound of the formula

50 50

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Verbindungen der Formel The present invention relates to a process for the preparation of novel compounds of the formula

(III) (III)

40 40

(I) (I)

oder ein N-Oxid dieser Verbindung, worin X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine Phenylsulfonylgruppe, eine Alkylsulfinylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Phenylsulfinylgruppe bedeutet, mit Pipera-zin oder einem Piperazinderivat der Formel worin or an N-oxide of this compound, in which X represents a halogen atom, an alkylsulfonyl group having 1-5 C atoms, a phenylsulfonyl group, an alkylsulfinyl group having 1-5 C atoms or a phenylsulfinyl group, with piperazine or a piperazine derivative of the formula in which

R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Halogenalkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylthiogruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine Dialkylcarbamoylgruppe, in welcher Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a haloalkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, an amino group, an alkylthio group with 1 to 7 carbon atoms, a phenylthio group, a carbamoyl group or a dialkylcarbamoyl group, in which alkyl groups 1 to Contain 4 carbon atoms,

eine Carboalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einem Halogenatom, mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Di(alkyl)amino-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; a carboalkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl group, a phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom, with an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or with an alkoxy group with 1 to 3 carbon atoms, or a di (alkyl) amino group having 2 to 6 carbon atoms;

R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboalkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Carbamoylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet; R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, a cyano group, an amino group, a carboalkoxy group with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl radical, a carbamoyl group, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group with 1 to 3 carbon atoms, represents a phenyl group or a halogen substituted phenyl group;

R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Halogen substituierte Phenylgruppe oder eine Alkyl substituierte Phenylgruppe, wobei die Alkylgruppe hier 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder eine Alkoxy substituierte Phenylgruppe wobei hier die Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, ist; R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an alkanoylamino group with 1 to 3 carbon atoms, a carbamoyl group, a phenyl group or a halogen substituted phenyl group or an alkyl substituted phenyl group, the alkyl group here containing 1 to 4 carbon atoms or one Alkoxy substituted phenyl group, where the alkoxy group contains 1 to 3 carbon atoms;

R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe oder eine Carboalkoxygruppe ist, und R4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a carboxyl group or a carboalkoxy group, and

R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und der N-Oxide sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen können in pharmazeutischen Mitteln mit anorexischer Wirkung verwendet werden. R5 represents a hydrogen atom or an alkanoyl group having 1 to 3 carbon atoms, and the N-oxides and the acid addition salts of these compounds. The new compounds can be used in pharmaceutical agents with anorexic activity.

Die nächstliegenden Verbindungen wurden im US Patent Nr. 2 606 906 beschrieben. Sie weisen die folgende Formel auf The closest compounds have been described in US Patent No. 2,606,906. They have the following formula

(II) (II)

65 65

H, H. I 2 | 2 H, H. I 2 | 2nd

C "C C "C

/ \ / \

H-H } H-H}

xç—v xç — v

H2 H2 H2 H2

H-R MR

und es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen als analgetische Mittel oder als Ausgangsverbindungen für die Herstel- and it has been found that these compounds are used as analgesic agents or as starting compounds for the manufacturing

3 3rd

619462 619462

lung von 1,4-disubstituierten Piperazinen verwendet werden können. Development of 1,4-disubstituted piperazines can be used.

Die Übergewichtigkeit tritt sehr häufig auf, und sie ist mit ziemlicher Sicherheit im Hinblick auf das Auftreten verschiedener Krankheiten ein wesentlicher Faktor, der seine Bedeutung nach dem individuellen Übergewicht findet. Beispielsweise erkranken übergewichtige Personen statistisch häufiger an kardiovaskulären Nierenerkrankungen als Individuen die Normalgewicht aufweisen. Ubergewichtigkeit führt ebenso zu einer höheren Todesfallhäufigkeit bei Diabetes, Nephritis, Lungenentzündung, Zirrhose, Blindddarmentzündung und bei postoperativen Komplikationen. Da Übergewichtigkeit häufig einfach deshalb auftritt, weil übermässig viele Kalorien aufgenommen werden, können diese Fälle dadurch leicht behandelt werden, indem die Kalorienaufnahme herabgesetzt wird. Es tritt jedoch häufig auf, dass der Patient beim Beginn und bei der Aufrechterhaltung dietätischer Einschränkungen Schwierigkeiten hat, weshalb die Anwendung anorexisch wirksamer Medikamente als Hilfsmittel bei der Therapie angezeigt ist. Obesity is very common, and it is almost certainly an important factor in the occurrence of various diseases, which is relevant to individual overweight. For example, overweight people are statistically more likely to develop cardiovascular kidney disease than normal weight individuals. Obesity also leads to a higher frequency of death in diabetes, nephritis, pneumonia, cirrhosis, appendicitis and in postoperative complications. Since obesity often occurs simply because excessive calories are ingested, these cases can be treated easily by reducing calorie intake. However, it often happens that the patient has difficulty starting and maintaining dietary restrictions, which is why the use of anorexic drugs is indicated as an aid in therapy.

Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Piperazinylpyrazine zur Verfügung zu stellen, welche wirksame bis hochwirksame und nichttoxische anorexische Mittel sind. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a process for the preparation of novel piperazinylpyrazines which are potent to highly potent and non-toxic anorexic agents.

Vorzugsweise sind R1 und R2 wie oben definiert und R3 ein Wasserstoffatom. Insbesondere bevorzugt ist, dass R3 ein Wasserstoffatom und eine der beiden Substituenten R1 und R2 ebenso ein Wasserstoffatom bedeuten. Preferably R1 and R2 are as defined above and R3 is a hydrogen atom. It is particularly preferred that R3 is a hydrogen atom and one of the two substituents R1 and R2 is also a hydrogen atom.

Die bevorzugte neuartige Verbindung besitzt die folgende Strukturformel The preferred novel compound has the following structural formula

NH NH

a bzw. sind unter dieser Strukturformel die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen zu verstehen wobei in dieser Formel a or are to be understood by this structural formula the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, in this formula

Rei 1. ein Halogenatom bedeutet und insbesondere ein Chloratom, Rei 1. represents a halogen atom and in particular a chlorine atom,

2. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Methoxygruppe 2. an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, such as. B. a methoxy group

3. eine Trifluormethylgruppe 3. a trifluoromethyl group

4. ein Wasserstoffatom 4. a hydrogen atom

5. eine Di(alkyl)aminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 5. a di (alkyl) amino group with 2 to 6 carbon atoms or

6. eine Phenylthiogrupe; und 6. a phenylthio group; and

Ra 1. ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, Ra 1. a halogen atom, in particular a chlorine atom,

2. eine Phenylgruppe oder 2. a phenyl group or

3. ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei RÌ und R« nicht gleichzeitig Wasserstoff atome bedeuten. 3. represents a hydrogen atom, where RÌ and R «do not simultaneously mean hydrogen atoms.

Die genannten Substanzen, die sich für medizinische Therapie eigenen, besitzen die Formel III und werden durch die Reaktion einer 2-X-Pyrazin-Verbindung der Formel I mit einem Piperazin oder einem substituierten Piperazin der Formel II (wobei R4 und R5 wie oben definiert sind) hergestellt. The substances mentioned which are suitable for medical therapy have the formula III and are obtained by the reaction of a 2-X-pyrazine compound of the formula I with a piperazine or a substituted piperazine of the formula II (where R4 and R5 are as defined above ) produced.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel oder ein N-Oxid dieser Verbindung, worin X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine Phenylsulfonylgruppe, eine AJkylsulfinylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder eine Phenylsulfinylgruppe bedeutet, mit Piperazin oder einem Piperazinderivat der Formel h — The process according to the invention is characterized in that a compound of the formula or an N-oxide of this compound, in which X is a halogen atom, an alkylsulfonyl group with 1-5 C atoms, a phenylsulfonyl group, an alkylsulfinyl group with 1-5 C atoms or a Phenylsulfinyl group means with piperazine or a piperazine derivative of the formula h -

O-* O-*

umsetzt und anschliessend erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt. reacted and subsequently obtained compounds optionally converted into the acid addition salts.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 90°C ausgeführt und insbesondere unter Anwesenheit einer inerten Schutzgasatmosphäre, wie z. B. Stickstoff, Helium oder Argon, bis ein wesentlicher Teil der erwünschten Verbindung der Formel III erhalten wird, und typischerweise beträgt die Reaktionszeit etwa 0,5 bis etwa 6 Stunden und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 Stunden. The reaction is preferably carried out at temperatures in the range from about room temperature to about 90 ° C. and in particular in the presence of an inert protective gas atmosphere, such as, for. Nitrogen, helium or argon until a substantial portion of the desired compound of formula III is obtained, and typically the reaction time is about 0.5 to about 6 hours, and preferably about 1 to about 4 hours.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können als anorexische Wirkstoffe an Säugetierarten, wie z. B. Ratten und Mäusen, verabreicht werden, wobei die Mengen im Bereich von etwa 0,01-20 mg pro Kilogramm Körpergewicht und vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1-10 mg pro Kilogramm Körpergewicht bei einer einzigen Dosierung liegen oder die oben angeführte Menge in zwei bis vier einzelnen Dosierungen aufgeteilt verabreicht wird. The compounds obtained according to the invention can be used as anorexic active substances in mammalian species, such as, for. As rats and mice, the amounts are in the range of about 0.01-20 mg per kilogram of body weight and preferably in the range of about 0.1-10 mg per kilogram of body weight in a single dose or the amount listed above divided into two to four individual doses.

Die genannten Verbindungen können in den beschriebenen Dosierungsmengen oral verabreicht werden, jedoch sind auch andere Verabreichungswege wie z. B. intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungsformen anwendbar. The compounds mentioned can be administered orally in the dosage amounts described, but other routes of administration such as. B. intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular or intravenous forms of administration applicable.

Die wirksamen Verbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens werden vorzugsweise oral verabreicht und zwar beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren Nahrungsmittelträgermaterial oder sie können in harte oder weiche Gelatinekapseln eingeschlossen werden oder sie können zu Tabletten verpresst werden und ebenso ist es möglich, die aktiven Komponenten direkt dem Diätfutter beizumengen. Für die orale therapeutische Verabreichung der aktiven Verbindungen können diese in Trägermaterialien und Exzipienten eingebettet werden und so in Form von Tabletten, Plätzchen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und ähnlichem verabreicht werden. Die Menge der aktiven Verbindung in derartigen therapeutisch anwendbaren Mischungen oder Formulierungen bzw. Präparationen ist so zu gestalten, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. The active compounds of the method according to the invention are preferably administered orally, for example together with an inert diluent or with an assimilable food carrier material, or they can be enclosed in hard or soft gelatin capsules or they can be compressed into tablets and it is also possible to directly compress the active components to be added to the diet food. For the oral therapeutic administration of the active compounds, these can be embedded in carrier materials and excipients and thus administered in the form of tablets, cookies, capsules, elixirs, suspensions, syrups, waffles, chewing gum and the like. The amount of the active compound in such therapeutically applicable mixtures or formulations or preparations is to be designed in such a way that a suitable dosage is obtained.

Die Tabletten, Plätzchen, Pillen, Kapseln und ähnliche können ebenso folgende weitere Materialien enthalten: The tablets, cookies, pills, capsules and the like can also contain the following additional materials:

ein .Bindemittelmaterial wie z. B. Tragakanthgummen, Akaziensirup, Maisstärke oder Gelatine einen Exzipienten wie z. B. Dikalziumphosphat, ein Mittel das die Auflösung erleichtert, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und ähnliche, ein Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat und ein s a .Binder material such. B. tragacanth gums, acacia syrup, corn starch or gelatin an excipient such. B. Dikalziumphosphat, an agent that facilitates the dissolution, such. As corn starch, potato starch, alginic acid and the like, a lubricant such as. B. magnesium stearate and a s

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

619462 619462

4 4th

Siissungsmittel wie z. B. Saccharose, Lactose oder Sacharin können zugesetzt werden oder ebenso auch geschmacksgebende Stoffe wie z. B. Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschenaroma. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorne angeführten Materialien eine Trägerflüssigkeit enthalten, wie z. B. ein Öl auf Fettsäurebasis. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungs-mittel vorhanden sein oder um in anderer Weise die physikalische Form der Dosierungseinheit zu verändern so können beispielsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden beschichtet sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann neben den aktiven Verbindungen Saccharose als Süs-sungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und gegebenenfalls geschmacksgebende Stoffe wie z. B. Kirschen oder Orangenaroma enthalten. Selbstverständlich sollen alle Materialien die bei der Herstellung von Dosierungseinheiten angewandt werden, pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nicht toxisch sein. Sweeteners such as B. sucrose, lactose or saccharin can be added or flavoring substances such as. B. peppermint, wintergreen oil or cherry flavor. If the dosage unit is a capsule, it may contain a carrier liquid, such as e.g. B. an oil based on fatty acids. Various other materials can be present as coating agents or in order to change the physical form of the dosage unit in another way, for example tablets, pills or capsules can be coated with shellac, sugar or both. In addition to the active compounds, a syrup or an elixir can contain sucrose as a sweetener, methyl and propyl parabens as a preservative, a colorant and optionally flavoring substances such as. B. contain cherries or orange flavor. Of course, all materials used in the manufacture of dosage units should be pharmaceutically pure and essentially non-toxic in the amounts used.

Die pharmazeutisch akzeptablen Salze, welche hier gemeint sind, sind die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Säuren die zur Herstellung dieser Säureadditionssalze anwendbar sind, sind beispielsweise unter anderem anorganische Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren (Beispielsweise Chlorwasserstoff säure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und organische Säuren wie z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoe-säure, Salizilsäure, Bernsteinsäure, Theophilin, 8-Chlortheo-philin, p-Aminobenzoesäure, p-Acetamidobenzoesäure und Methansulfonsäure. The pharmaceutically acceptable salts that are meant here are the pharmaceutically acceptable acid addition salts. Acids which can be used to prepare these acid addition salts include, for example, inorganic acids, such as, for. B. hydrohalic acids (e.g. hydrochloric acid and hydrobromic acid), sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid and organic acids such as. B. maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, acetic acid, benzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, salicilic acid, succinic acid, theophilin, 8-chlorotheo-philine, p-aminobenzoic acid, p-acetamidobenzoic acid and methanesulfonic acid.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zeigen verbesserte Aktivität und geringere Toxizität als bekannte anorexische Mittel. Die Verbindung 6-Chlor-2-(l/piperazinyl)-pyrazin ist beispielsweise lOmal wirksamer als Fenfluramin bei Katzen, wenn es oral verabreicht wird. The compounds obtained according to the invention show improved activity and lower toxicity than known anorexic agents. For example, the compound 6-chloro-2- (l / piperazinyl) pyrazine is 10 times more effective than fenfluramine in cats when administered orally.

Zusätzlich zur anorexischen Aktivität, die oben beschrieben worden ist, zeigen die neuartigen Verbindungen pharmazeutische Wirksamkeit gegenüber dem Serotoninspiegel, so dass es den Anschein hat, dass sie ebenso als antidepressive und antihypertensive, analgetische und schlafeinleitende Mittel wirksam sind. Für diese Anwendungszwecke können die gleichen Verabreichungswege und pharmazeutischen Formulierungen angewandt werden, wie dies vorne beschrieben worden ist. In addition to the anorexic activity described above, the novel compounds show pharmaceutical activity against serotonin levels, so they appear to be also effective as antidepressant and antihypertensive, analgesic and sleep inducing agents. The same routes of administration and pharmaceutical formulations as described above can be used for these purposes.

Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Wenn nicht anderes angegeben, sind alle Temperaturangaben Grade Celsius. The invention will now be explained in more detail with reference to the following examples. Unless otherwise stated, all temperatures are degrees Celsius.

Beispiel 1 Herstellung von 6-Chlor-2(l'-piperazinyl)pyrazinHydrochlorid 0,10 Mole 2,6 Dichlorpyrazin werden zu 20 g Piperazin in 200 ml Acetonitril zugegeben und die Mischung wird während l'/2 Std. unter einer Schutzgasatmosphäre aus Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird sodann im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit 1 normaler wässriger Natronlauge aufgenommen und mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit 1 normaler wässriger Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingeengt, wodurch man ein gelbes Öl erhält, welches in 200 ml absolutem Äthanol gelöst wird, welches 10 ml kalte gesättigte wasserfreie äthanolische Chlorwasserstoffsäure enthält. Das niedergeschlagene Hydrochlorid wird aus 95%igen Äthanol umkristallisiert und man erhält so schwach-gelb blasse Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 350°C unter Zersetzung. Example 1 Preparation of 6-chloro-2 (l'-piperazinyl) pyrazine hydrochloride 0.10 moles of 2.6 dichloropyrazine are added to 20 g of piperazine in 200 ml of acetonitrile and the mixture is made of nitrogen for 1 '/ 2 hours under a protective gas atmosphere heated under reflux. The mixture is then concentrated in vacuo and the residue is taken up in 1 normal aqueous sodium hydroxide solution and shaken out with benzene. The combined benzene extracts are washed with 1 normal aqueous sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a yellow oil which is dissolved in 200 ml of absolute ethanol which contains 10 ml of cold saturated anhydrous ethanolic hydrochloric acid. The precipitated hydrochloride is recrystallized from 95% ethanol and pale yellow pale needles with a melting point of 350 ° C. are obtained with decomposition.

Beispiel 2 Herstellung von 5-Chlor-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid Die erwünschte Verbindung, die einen Schmelzpunkt von 301-302°C aufweist, wird in ähnlicher Weise hergestellt, wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist, indem man 2,5-Dichlorpyri-din anstelle von 2,6-Dichlorpyrazin anwendet. Example 2 Preparation of 5-chloro-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride The desired compound, which has a melting point of 301-302 ° C, is prepared in a manner similar to that described in Example 1 by: 2,5-dichloropyridin-din instead of 2,6-dichloropyrazine.

Beispiel 3 Herstellung von 6-Trifluormethyl-2-(l/piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 25 g (0,20 Mole) 2-Pyrazinsäure werden in 2-Trifluorme-thylpyrazin umgewandelt indem man zusammen mit Schwefel-tetrafluorid (54 g) bei einem Anfangsdruck von 11,2 atm (160 psi) bei 150°C in einem rostfreien Stahlautoklaven während 6 Std. erhitzt. Nach Ablöschen der Reaktionsmischung auf Eis und Zugabe von ausreichend Natronlauge um den pH Wert auf 6 einzustellen, wird das Rohprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Destillation ergibt 2-Trifluormethylpy-razin mit einem Siedepunkt von 118°C. Das frisch destillierte 2-TrifIuormethyIpyrazin (15,9 g) wird in das 4-N-Oxyd mit 30 ml Eisessig und 20 ml 30%igem wässrigem Wasserstoffperoxid während 48 Std. bei 70°C umgewandelt. Nach Ablö-schung der Reaktionsmischung auf Eis wird das Produkt in Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt wodurch man das kristalline 4-N-Oxyd erhält, das einen Schmelzpunkt von 57-59°C zeigt. Das N-Qxyd (3,28 g) wird nahezu ausschliesslich in 2-Chlor-6-Trifluormethylpyrazin mit einem Siedepunkt von 115°C (bei 25 in. Hg; 635 Torr) umgelagert indem man mit 5 ml Benzolsulfonylchlorid während 4 Std. bei 100°C erwärmt und sodann die Reaktionsmischung destilliert. Die erwünschte Verbindung zeigt einen Schmelzpunkt von 292-294°C und wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, indem man von 2-ChIor-6-Trifluormethylpyrazin ausgeht, das wie oben beschrieben hergestellt wird. Example 3 Preparation of 6-trifluoromethyl-2- (l / piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 25 g (0.20 moles) of 2-pyrazinic acid are converted into 2-trifluoromethyl-pyrazine by combining with sulfur tetrafluoride (54 g) at one Initial pressure of 11.2 atm (160 psi) at 150 ° C in a stainless steel autoclave heated for 6 hours. After quenching the reaction mixture on ice and adding sufficient sodium hydroxide solution to adjust the pH to 6, the crude product is extracted with methylene chloride. Distillation gives 2-trifluoromethylpyrazine with a boiling point of 118 ° C. The freshly distilled 2-trifluoromethyl methyrazine (15.9 g) is converted into the 4-N-oxide with 30 ml of glacial acetic acid and 20 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide for 48 hours at 70 ° C. After the reaction mixture has been quenched on ice, the product is extracted into benzene. The benzene extracts are washed with aqueous sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the crystalline 4-N-oxide, which has a melting point of 57-59 ° C. The N-Qxyd (3.28 g) is almost exclusively rearranged in 2-chloro-6-trifluoromethylpyrazine with a boiling point of 115 ° C (at 25 in. Hg; 635 Torr) by adding 5 ml of benzenesulfonyl chloride for 4 hours Heated 100 ° C and then distilled the reaction mixture. The desired compound has a melting point of 292-294 ° C and is prepared in a manner similar to that described in Example 1, starting from 2-chloro-6-trifluoromethylpyrazine, which is prepared as described above.

Beispiel 4 Herstellung von 6-Methoxy-2-( l''-piperazinyl)-pyrazin Dihydrochlorid 2,6-Dichlorpyrazin (0,067 Mole) wird mit einer Lösung aus Natriummethoxyd (0,067 Mole) in 100 ml trockenem Methanol während 1 Std. bei 25°C behandelt. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit kochendem Hexan extrahiert. 2-Chlor-6-methoxypyrazin kristallisiert aus dem Hexanextrakt aus. Weiteres Umkristallisieren aus Isopropanol bei -70°C ergibt 2-Chlor-6-methoxypyrazin in Form eines Öles bei Zimmertemperatur. Example 4 Preparation of 6-methoxy-2- (1 "- piperazinyl) pyrazine dihydrochloride 2,6-dichloropyrazine (0.067 moles) is with a solution of sodium methoxide (0.067 moles) in 100 ml of dry methanol for 1 hour at 25 ° C treated. The solvent is removed in vacuo and the residue is extracted with boiling hexane. 2-chloro-6-methoxypyrazine crystallizes from the hexane extract. Further recrystallization from isopropanol at -70 ° C gives 2-chloro-6-methoxypyrazine in the form of an oil at room temperature.

Die erwünschte Verbindung zeigt einen Schmelzpunkt von 189-191°C und wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, indem man anstelle von 2,6-Dichlorpyrazin als Ausgangsmaterial 2-Chlor-6-methoxypyrazin anwendet, das wie oben beschrieben hergestellt wurde. The desired compound has a melting point of 189-191 ° C and is prepared in a manner similar to that described in Example 1 by using 2-chloro-6-methoxypyrazine as the starting material instead of 2,6-dichloropyrazine, which was prepared as described above .

Beispiel 5 Herstellung von 6-Chlor-2-(l'piperaziny])-pyrazin-l-oxid 2-Chlorpyazin (0,1 Mole) wird zu einer Lösung aus 0,3 Mole Trifluorperessigsäure in Methylenchlorid (300 ml) bei 0°C zugefügt. Die Mischung wird während 4 Std. bei 0°C gerührt und sodann während weiteren 4 Std. bei 25 °C und schliesslich während weiteren 4 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung und schliesslich im Vakuum eingeengt wodurch man das rohe 2-ChIorpyrazin-l,4-dioxyd erhält. Example 5 Preparation of 6-chloro-2- (l'piperaziny]) - pyrazine-l-oxide 2-chloropyazine (0.1 mole) becomes a solution of 0.3 mole of trifluoroperacetic acid in methylene chloride (300 ml) at 0 ° C. added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 4 hours and then refluxed at 25 ° C. for a further 4 hours and finally for a further 4 hours. The solution thus obtained is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then concentrated with saturated aqueous sodium carbonate solution and finally in vacuo to give the crude 2-chloropyrazine-1,4-dioxide.

5 5

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

619462 619462

Das rohe 2-ChIorpyra2Ìn-l,4-dioxyd (20 g) wird während 4 Std. mit 50 ml Benzolsulfonylchlorid bei 50°C unter einer Stickstoffschutzgasatmosphäre gerührt und sodann löscht man in einer Mischung aus Eis, Pyridin und gesättigter Natriumchloridlösung ab. Das niedergeschlagene 2,6-Dichlorpyrazin-1-oxyd wird durch Filtration gesammelt und in die erwünschte Verbindung umgewandelt indem man mit Piperazin umsetzt, wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist. The crude 2-chloropyra2Ìn-1,4-dioxide (20 g) is stirred for 4 hours with 50 ml of benzenesulfonyl chloride at 50 ° C. under a nitrogen blanket and then quenched in a mixture of ice, pyridine and saturated sodium chloride solution. The precipitated 2,6-dichloropyrazine-1-oxide is collected by filtration and converted into the desired compound by reacting with piperazine as described in Example 1.

Beispiel 6 Herstellung von 6-Chlor-2-(l/-piperazinyl)-pyrazin-4-oxid Ähnlich wie dies im Beispiel 5 beschrieben ist, wird 2,6-Dichlorpyrazin in das 4-Oxyd umgewandelt indem man 1,8 moläquivalente Trifluorperessigsäure anwendet. Das rohe 2,6-Dichlorpyrazin-4-oxyd wird in die erwünschte Verbindung umgewandelt, indem man mit Piperazin umsetzt, wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist. Example 6 Preparation of 6-chloro-2- (l / -piperazinyl) -pyrazine-4-oxide Similar to that described in Example 5, 2,6-dichloropyrazine is converted to the 4-oxide by using 1.8 molar equivalents of trifluoroperacetic acid applies. The crude 2,6-dichloropyrazine-4-oxide is converted to the desired compound by reacting with piperazine as described in Example 1.

Beispiele 7—24 Examples 7-24

Unter Anwendung der Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden die folgenden substituierten Halo-genpyrazine mit Piperazin in Acetonitril umgesetzt wodurch die entsprechenden 2-(l'-piperazinyl)-piperazin-derivate erhalten werden. Using the procedure as described in Example 1, the following substituted halogenopyrazines are reacted with piperazine in acetonitrile, whereby the corresponding 2- (l'-piperazinyl) piperazine derivatives are obtained.

Sphäre von Stickstoff bei einer Temperatur von 135°C während 6 Std. miteinander geschmolzen. Die Mischung wird sodann mit Wasser digeriert und nach Abfiltern der unlöslichen Rückstände wird mit 10 normaler Natriumhydroxidlö-s sung basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 2 normaler Natriumhydroxidlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt wodurch man ein öl erhält. Das Produkt wird in Form des Dihydrochloridsalzes isoliert das einen Schmelzpunkt von 249-250°C zeigt, wenn man aus Isopropanol umkristallisiert. Sphere of nitrogen melted together at a temperature of 135 ° C for 6 hours. The mixture is then digested with water and, after filtering off the insoluble residues, is made basic with 10 normal sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with 2 normal sodium hydroxide solution, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. The product is isolated in the form of the dihydrochloride salt, which has a melting point of 249-250 ° C. when recrystallized from isopropanol.

Beispiele 24-31 Die 2-Hydroxipyrazinderivate (0,10 Mole) die in der Folge aufgeführt sind werden in die entsprechend substituierten 2-Chlorpyrazine umgewandelt indem man mit 0,40 Mole Phos-phoroxychlorid und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei Rückflusstemperatur während 1-4 Std. erhitzt. Nach Ablöschen der Reaktionsmischung auf Eis wird das substituierte 2-Chlorpyra-zin durch Extraktion mit Äthyläther oder Benzol isoliert oder durch Kristallisation des abgetrennten Produktes erhalten. Die 2-Chlorpyrazinderivate werden sodann in die entsprechenden 2-(l/-Piperazinyl)-pyrazinderivate durch Reaktion mit Piperazin übergeführt indem man der im Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise folgt. Examples 24-31 The 2-hydroxipyrazine derivatives (0.10 moles) listed below are converted to the correspondingly substituted 2-chloropyrazines by using 0.40 moles of phosphorus oxychloride and 10 ml of N, N-dimethylformamide at the reflux temperature during Heated for 1-4 hours. After the reaction mixture has been quenched on ice, the substituted 2-chloropyrazine is isolated by extraction with ethyl ether or benzene or obtained by crystallization of the separated product. The 2-chloropyrazine derivatives are then converted into the corresponding 2- (l / -piperazinyl) -pyrazine derivatives by reaction with piperazine by following the procedure given in Example 1.

15 15

20 20th

Beispiel Ausgangs-Material Example starting material

Produkt product

Beispiel example

Ausgangs-Material Starting material

Produkt product

7 2,3-Dibrompyrazin 7 2,3-dibromopyrazine

8 2,6-Dibrompyrazin 8 2,6-dibromopyrazine

9 2-Chlor-3,5-di-phenylpyrazin 9 2-chloro-3,5-di-phenylpyrazine

10 2-Chlor-3,6-di-phenylpyrazin 10 2-chloro-3,6-di-phenylpyrazine

11 2-Chlor-5,6-di-phenylpyrazin 11 2-chloro-5,6-di-phenylpyrazine

12 6-Carbamoyl-2-chlorpyrazin 12 6-carbamoyl-2-chloropyrazine

13 2-Chlor-6-diäthyl-carbamoylpyrazin 13 2-chloro-6-diethylcarbamoylpyrazine

14 6-Carbomethoxy-2-chlorpyrazin 14 6-carbomethoxy-2-chloropyrazine

15 5-Carbamoyl-2-chlorpyrazin 15 5-carbamoyl-2-chloropyrazine

16 2-ChIor-5-methoxy-pyrazin 16 2-Chloro-5-methoxy-pyrazine

17 2-Chlor-5-tri-chlormethylpyrazin 17 2-chloro-5-tri-chloromethylpyrazine

18 2-Chlor-5-phenyl-pyrazin 18 2-chloro-5-phenylpyrazine

19 2-Chlor-6-phenyl-thiopyrazin 19 2-chloro-6-phenylthiopyrazine

20 2-Chlor-5-cyano-pyrazin 20 2-chloro-5-cyano-pyrazine

21 2-Chlor-5-(p-chlor-phenyl)-pyrazin 21 2-chloro-5- (p-chlorophenyl) pyrazine

22 5-Amino-2-chlor-pyrazin 22 5-amino-2-chloropyrazine

3-Brom-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 6-Brom-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3-bromo-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 6-bromo-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride

3.5-Diphenyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3,5-diphenyl-2- (l'-piperazinyl) pyrazine hydrochloride

3.6-Diphenyl-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5,6-Diphenyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 6-Carbamoyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 6-Diäthylcarbamoyl-2-(l '-pipera-zinyl)-pyrazin Hydrochlorid 6-Carbomethoxy-2-(l '-pipera-zinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5-Carbamoyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5-Methoxy-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5-Trichlormethyl-2-(l '-pipera-zinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3.6-Diphenyl-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 5,6-Diphenyl-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 6-carbamoyl-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 6-diethylcarbamoyl -2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 6-carbomethoxy-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 5-carbamoyl-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 5-methoxy- 2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 5-trichloromethyl-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride

5-Phenyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid smp. 304—308°C (zers.) 5-phenyl-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride m.p. 304-308 ° C (dec.)

6-Phenylthio-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid smp. 221-222°C 5-Cyano-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5-(p-Chlorphenyl)-2-( 1 '-pipera-zinyl)-pyrazin Hydrochlorid 5-Amino-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 6-phenylthio-2- (l'-piperazinyl) pyrazine hydrochloride m.p. 221-222 ° C 5-cyano-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 5- (p-chlorophenyl) -2- (1'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 5-amino-2- (l ' -piperazinyl) -pyrazine hydrochloride

24 3,6-Di-(4-brom-30 phenyl)-pyrazinol 24 3,6-di- (4-bromo-30 phenyl) pyrazinol

25 3,6-Di-(4-butyl-phenyl) -pyrazinol 25 3,6-di- (4-butylphenyl) pyrazinol

26 3,6-Di-(4-methoxy-phenyl)-pyrazinol 26 3,6-di- (4-methoxyphenyl) pyrazinol

35 27 3-Acetamido-pyrazinol 35 27 3-acetamido-pyrazinol

28 3-Hydroxypyrazin-carboxamid 28 3-hydroxypyrazine carboxamide

29 3-Hydroxy-6-methyl-40 pyrazincarboxamid 29 3-Hydroxy-6-methyl-40 pyrazinecarboxamide

30 5,6-Diphenyl-3-hydroxypyrazin-carboxamid 30 5,6-diphenyl-3-hydroxypyrazine carboxamide

31 3-MethyI-5-phenyl-45 pyrazinol 31 3-Methyl-5-phenyl-45 pyrazinol

3,6-Di-(4-bromphenyl)-2-(l piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3,6-Di-(4-butyIphenyl)-2-(l piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3,6-Di-(4-methoxyphenyl)-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3-Acetamido-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3-Carbamoyl-2-( 1 ' -piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3-Carbamoyl-5-methyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3-Carbamoyl-5,6-diphenyl-2-(l '-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3,6-di- (4-bromophenyl) -2- (l piperazinyl) pyrazine hydrochloride 3,6-di- (4-butylphenyl) -2- (l piperazinyl) pyrazine hydrochloride 3,6-di- (4th -methoxyphenyl) -2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 3-acetamido-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 3-carbamoyl-2- (1'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 3-carbamoyl-5 -methyl-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride 3-carbamoyl-5,6-diphenyl-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride

3-MethyI-5-phenyI-2-(l '-pipera-zinyl)-pyrazin Hydrochlorid 3-Methyl-5-phenyl-2- (l'-piperazinyl) pyrazine hydrochloride

Beispiel 23 Herstellung von 6-Dimethylamino-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Es werden 20 Millimole (3,14 g) 6-(N,N-Dimethylamino-2-Chlorpyrazin und Piperazin (3 g) unter einer Schutzgasatmo- Example 23 Preparation of 6-dimethylamino-2- (l'-piperazinyl) -pyrazine 20 millimoles (3.14 g) of 6- (N, N-dimethylamino-2-chloropyrazine and piperazine (3 g) under a protective gas atmosphere

Beispiel 32 Herstellung von 2-(3/-Carbäthoxy-l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid so Die erwünschte Verbindung wird in ähnlicher Weise hergestellt, wie dies im Beispiel 1 beschrieben worden ist, indem man anstelle von 2,6-Dichlorpyrazin 2-Chlorpyrazin als Ausgangsmaterial anwendet und indem man anstelle von Piperazin das 2-Carbäthoxypiperazin anwendet. Example 32 Preparation of 2- (3 / -carboxy-l'-piperazinyl) -pyrazine hydrochloride so The desired compound is prepared in a manner similar to that described in Example 1 by using 2- instead of 2,6-dichloropyrazine Chloropyrazine is used as the starting material and by using 2-carbäthoxypiperazine instead of piperazine.

55 55

Beispiel 33 Herstellung von 6-Methylthio-2-( l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid Eine Mischung aus 0,13 Mole Natriummethylmercaptid so (hergestellt aus 3,12 g Natriumhydrid und einem Überschuss an Methylmercaptan), 20 g (0,13 Mole) 2,6-Dichlorpyrazin und 200 ml Benzol wird auf Rückflusstemperatur während 24 Std. erwärmt, anschliessend gekühlt und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird abgetrennt über 65 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Destillation des Rückstandes ergibt 2-Chlor-6-methylthiopyrazin. Example 33 Preparation of 6-methylthio-2- (l'-piperazinyl) pyrazine hydrochloride A mixture of 0.13 moles of sodium methyl mercaptide (made from 3.12 g of sodium hydride and an excess of methyl mercaptan), 20 g (0.13 moles ) 2,6-dichloropyrazine and 200 ml of benzene is heated to the reflux temperature for 24 hours, then cooled and washed twice with 50 ml of water. The benzene layer is separated, dried over 65 anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Distillation of the residue gives 2-chloro-6-methylthiopyrazine.

Zu einer Lösung von 10 g Piperazin in 150 ml 2-Butanol To a solution of 10 g piperazine in 150 ml 2-butanol

619462 619462

6 6

werden 8,03 g (0,050 Mole) 2-Chlor-6-methylthiopyrazin zugegeben. Nach Erhitzen auf Rückflusstemperatur während 6 Std. wobei man eine Stickstoffschutzgas-Atmosphäre anwendet, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung aufgenommen und mit Benzol ausgeschüttelt. 8.03 g (0.050 mole) of 2-chloro-6-methylthiopyrazine are added. After heating to reflux temperature for 6 hours using a protective nitrogen atmosphere, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is taken up in dilute sodium hydroxide solution and shaken out with benzene.

Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und mit wasserfreier äthanolischer Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Das ausgefällte Salz wird aus einer Mischung von Methanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert wodurch man 6-Methylthio-2-(l'-piperazinyl)-pyrazin Hydrochlorid erhält. Schmelzpunkt: 269-270°C. The benzene extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in ethanol and acidified with anhydrous ethanolic hydrochloric acid solution. The precipitated salt is recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate to give 6-methylthio-2- (l'-piperazinyl) pyrazine hydrochloride. Melting point: 269-270 ° C.

Aktivität erfindungsgemäss erhaltener Verbindungen Activity of compounds obtained according to the invention

Am Tag unmittelbar vor dem Testtag (Kontrolltag) wurde der Futterverbrauch für Gruppen von 7-10 Ratten bestimmt, wobei den Ratten nur während 2 Std. pro Tag der Zutritt zum Futter erlaubt war. Am nächsten Tag (Testtag) wurden die On the day immediately before the test day (control day), the feed consumption was determined for groups of 7-10 rats, the rats being only allowed access to the feed for 2 hours a day. The next day (test day) the

Ratten durch intraperetoneale Injektion mit verschiedenen Dosierungsniveaus der Testverbindungen 3 Minuten vor der 2-stündigen Fütterungszeitspanne behandelt. Der Futterverbrauch am Testtag wurde sodann gemessen und verglichen, s wobei man den bivarianten t-Test anwandte um den Vergleich am Futterverbrauch am Kontrolltag zu ermitteln. Die Resultate welche unter Anwendung repräsentativer Verbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: Rats treated by intraperetoneal injection with different dosage levels of the test compounds 3 minutes before the 2 hour feeding period. The feed consumption on the test day was then measured and compared using the bivariate t-test to determine the comparison of the feed consumption on the control day. The results which were obtained using representative compounds of the process according to the invention are summarized in the following table:

Verbindung aus Connection off

Beispiel example

Dosis in mg p/kg Körpergewicht* Dose in mg p / kg body weight *

Futterverbrauch in g am Kontrolltag Feed consumption in g on the control day

Futterverbrauch in g am Testtag Feed consumption in g on the test day

1 1

1,5 1.5

14,2±2,5a 14.2 ± 2.5a

7,5 ±2,0a 7.5 ± 2.0a

2 2nd

6,0 6.0

15,9±2,9 15.9 ± 2.9

5,5 ±2,2 5.5 ± 2.2

3 3rd

3,0 3.0

14,0±2,3 14.0 ± 2.3

8,3±2,1 8.3 ± 2.1

4 4th

6,0 6.0

12,3 ±4,6 12.3 ± 4.6

3,1±0,9 3.1 ± 0.9

a Standardabweichung * (intraperetoneale Verabreichung) a standard deviation * (intraperetoneal administration)

15 15

B B

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ZA (1) ZA762320B (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0120465A1 (en) * 1983-03-25 1984-10-03 Degussa Aktiengesellschaft N-phenyl-N'-cycloalkylalkanoylpiperazines and process for their preparation

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091098A (en) * 1977-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 3-(1-PIPERAZINYL)-1,2,4-BENZOTRIAZINES AND N-oxides
US4163849A (en) 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
US4252816A (en) * 1979-12-03 1981-02-24 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-1H-1,4-diazepino(1,7-a)benzimidazoles useful as analgesic agents
US4339579A (en) 1980-12-29 1982-07-13 American Home Products Corporation 2,6-Bis-(pyrrolopyrazinyl)pyrazines
EP0094498A3 (en) * 1982-05-06 1985-04-03 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic 1-piperazine derivatives
US4788290A (en) * 1987-12-11 1988-11-29 American Home Products Corporation Serotonergic pyrazine derivatives
EP0580465A1 (en) * 1992-06-25 1994-01-26 Sanofi New therapeutic use of heterocyclic piperazines as 5-HT3 agonists and new derivatives
DE69826883T2 (en) * 1997-10-27 2005-02-03 Neurosearch A/S HETEROARYL DIAZACYCLOALKANE AS CHOLINERGIC LIGAND FOR NICOTIN ACETYLCHOLINE RECEPTORS
ATE245153T1 (en) * 1999-04-26 2003-08-15 Neurosearch As HETEROARYL-DIAZACYCLOALKANES, THEIR PREPARATION AND USE
ES2247070T3 (en) * 2000-02-16 2006-03-01 Neurogen Corporation SUBSTITUTED ARILPIRAZINS.
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
WO2004009586A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Biovitrum Ab Novel piperazinyl-pyrazinone derivatives for the treatment of 5-ht2a receptor-related disorders
SE0202287D0 (en) * 2002-07-19 2002-07-19 Biovitrum Ab New compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2606906A (en) * 1948-10-14 1952-08-12 American Cyanamid Co 1-(2-pyridyl) piperazine and process of preparing same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0120465A1 (en) * 1983-03-25 1984-10-03 Degussa Aktiengesellschaft N-phenyl-N'-cycloalkylalkanoylpiperazines and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FI760978A (en) 1976-10-22
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