CH564556A5

CH564556A5 - Antihypertensive substd ergoline derivs - prepd converting an acid azide to the isocyanate and reacting with amine

Info

Publication number: CH564556A5
Application number: CH1826271A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1971-12-15
Filing date: 1971-12-15
Publication date: 1975-07-31

Abstract

Cpds. of gen. formula (I): where R1 and R2 = H and/or alkyl (1-4C) or form together and alkylene-chain (=5C) and as their acid-addition salts are prepd. by reacting a cpd. (II) in aprotic solvent with an amine (III) HNR1R2 or by reacting a cpd. (IV) with a reactive carboxylic acid deriv pref. of formula (VIa): Cl-CO-NR1R2 (VIa). Cpds. (I) have anti-hypertensive activity and may be used against hypertonic disorders. In an example 6-methyl-9-ergolene 8 beta-acetic-acid azide is refluxed in CHCl3 and diethylamine is added to give 6-methyl 8 beta-(3-dimethylureidomethyl)ergolene.

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   6-Methyl-8ss-(ureidomethyl)ergolen-Derivate    der Formel I, worin   Rl    eine Alkylgruppe mit   24    Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit   14    Kohlenstoffatomen bedeuten oder   Rl    und R2 zusammen eine Alkylenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen bilden, wobei, falls R2 Methyl bedeutet,   Rl    nicht für n-Butyl steht, und ihrer Säureadditionssalze.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man das Säureazid der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel nach Umlagerung in das Isocyanat mit einer Verbindung der Formel III, worin   Rl    und R2 obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.



   Als aprotische Lösungsmittel können beispielsweise Benzol, Chloroform oder Toluol verwendet werden, die Reaktion erfolgt in einem Temperaturbereich von   50-80 ,    zweckmässig arbeitet man in Chloroform bei dessen Siedetemperatur. Auf 1 Mol der Verbindung der Formel II werden etwa 2 Mol einer Verbindung der Formel III eingesetzt.



   Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man das Säureazid der Formel II in Chloroform löst, Die Lösung wird 15 Min. am Rückfluss gekocht, mit einer Verbindung der Formel III versetzt und noch ca. 30 Min. auf Rückflusstemperatur gehalten.



  Durch übliche Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.



   Das Säureazid der Formel II kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
Ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Säure der Formel IV wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch mit einem Alkaliazid in das Säureazid der Formel II übergeführt.



   Vorzugsweise verwendet man das bei der Umsetzung der Säure der Formel IV mit einem Chlorierungs- oder Bromie   rungsmittel,    wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid oder Oxalylchlorid, und einem N-di (nieder) alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, entstehende Reaktionsprodukt als reaktionsfähiges Derivat der Säure der Formel IV.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.



   Der Umfang der vorliegenden Erfindung wurde mit Hilfe eines Disclaimers gegenüber dem des Patentes Nr. 551 975 abgegrenzt.



   Die Verbindungen der Formel I, insbesondere   6-Methyl-8ss-    (3-dimethylureidomethyl)ergolen, zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können deshalb als Heilmittel Verwendung finden. Sie zeichnen sich durch ausgeprägte antihypertensive Wirkung aus, wie durch Blutdrucksenkung an der wachen hypertonen Grollmann Ratte sowie am wachen hypertonen Goldblatthund mit Dosen von 0,05-0,5 mg pro kg festgestellt werden konnte. Ihre Anwendung bei Hypertonien jeglicher Genese ist dadurch angezeigt.



   Die Tagesdosis liegt bei etwa 1 bis 200 mg; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2-25 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.



   Die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. Aus der freien Base lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt.
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   Beispiel 1    6-Methyl-8ss-(3-methyl-3-äthyl-    ureidomethyl)-ergolen
18,7 g (60,9 mMol)   6-Methyl-9-ergolen-8ss-essigsäureazid    werden in 200 ml abs. Chloroform gelöst und während 15 Minuten verkocht. Nach Zugabe von 7,1 g (120 mMol) Methyläthylamin wird noch 35 Minuten rückflussiert. Die flüchtigen Bestandteile werden am Wasserstrahlvakuum entfernt und die erhaltene Rohbase aus Isopropanol kristallisiert, Smp.   98-99     (Zersetzung).



     [a]20    = +   57,9O    (c = 1,061 in Methanol).



   Beispiel 2    6-Methyl-8ss-(3-diäthyl-ureidomethyl)ergolen   
15 g (48,9 mMol)   6-Methyl-9-ergolen-8ss-essigsäureazid    in 200 ml abs. Chloroform gelöst, werden mit 10 ml (97,8 mMol) Diäthylamin wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Die Rohbase kristallisiert aus Isopropanol.



  Smp.   104-105     (Zersetzung).



      [a]2DO = +59,4"(c = 1,049 in Methanol).   



   Beispiel 3    6-Methyl-8ss-(1-pyrrolidino-    carbamoylmethyl)ergolen
10,8 g (32,2 mMol)   6-Methyl-9-ergolen-8ss-essigsäureazid    in 150 ml. abs. Chloroform gelöst, werden mit 5,96 ml (70,4 mMol) Pyrrolidin wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Kristallisation der Rohbase aus Isopropanol ergibt ein reines Produkt von Smp.   241-242     (Zersetzung).



      [a]20 = + 59,50 (c = 1,154 in Methanol).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-9-ergolen   8ss-essigsäureazid    kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einem Gemisch von 160 ml Dimethylformamid und 80 ml Acetonitril werden bei   - 150    13,6 ml (0,159 Mol) Oxalylchlorid gelöst in 20 ml Acetonitril zugetropft. Der gebildete Komplex wird noch 10 Min.   bei -15'    gerührt und dann mit 40 g (0,142 Mol)   6-Methyl-9-ergolen-8ss-essigsäure    versetzt, die vorher in 250 ml Methylenchlorid und 40 ml Acetonitril aufgeschlämmt werden. Nach einer Stunde Rühren bei   0O    wird eine Lösung von 35,2 g (0,54 Mol) Natriumazid gelöst in 144 ml Wasser zugegeben. Bei - 5oC wird während 5 Min.

 

  turbulent gerührt und dann auf 2 1 Methylenchlorid gegossen.



  Zu dieser Lösung gibt man 800   ml esättigte    Natriumbicarbonatlösung und schüttelt gut durch. übliches Ausschütteln mit Methylenchlorid ergibt nach dessen Verdrängen am Wasser   strahlvakuum    bei   30O    und Trocknen am Hochvakuum das gewünschte Azid als hellen Schaum. 



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of 6-methyl-8ss- (ureidomethyl) ergolen derivatives of the formula I, in which R1 is an alkyl group with 24 carbon atoms and R2 is an alkyl group with 14 carbon atoms, or R1 and R2 together represent an alkylene chain with a maximum of 5 Form carbon atoms, where, if R2 is methyl, Rl is not n-butyl, and their acid addition salts.



   According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting the acid azide of the formula II in an aprotic solvent after rearrangement into the isocyanate with a compound of the formula III, in which R1 and R2 have the above meaning, and the compounds thus obtained of formula I wins as free base or as acid addition salts.



   Benzene, chloroform or toluene, for example, can be used as aprotic solvents; the reaction takes place in a temperature range of 50-80; it is expedient to work in chloroform at its boiling point. About 2 moles of a compound of the formula III are used per mole of the compound of the formula II.



   A preferred embodiment of the process according to the invention consists in dissolving the acid azide of the formula II in chloroform. The solution is refluxed for 15 minutes, mixed with a compound of the formula III and kept at reflux temperature for about 30 minutes.



  The compounds of the general formula I are isolated by conventional work-up of the reaction mixture, if appropriate in the form of their salts.



   The acid azide of formula II can be prepared by the following process:
A reactive functional derivative of the acid of the formula IV is in an inert organic solvent under the reaction conditions, respectively. Solvent mixture converted with an alkali azide into the acid azide of the formula II.



   It is preferred to use that in the reaction of the acid of the formula IV with a chlorinating or brominating agent, such as, for example, thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide or oxalyl chloride, and an N-di (lower) alkyl-substituted acid amide of an aliphatic monocarboxylic acid having 1-3 carbon atoms , such as dimethylformamide or dimethylacetamide, resulting reaction product as a reactive derivative of the acid of the formula IV.



   The compounds of the formula I prepared according to the invention are compounds which are crystalline at room temperature and which form stable salts with inorganic or organic acids which crystallize at room temperature.



   The scope of the present invention has been delimited from that of Patent No. 551,975 by means of a disclaimer.



   The compounds of the formula I, in particular 6-methyl-8ss- (3-dimethylureidomethyl) ergolen, are distinguished by interesting pharmacological properties and can therefore be used as medicaments. They are characterized by a pronounced antihypertensive effect, as was shown by lowering blood pressure in the awake hypertonic Grollmann rat and in the awake hypertonic golden-leaved dog with doses of 0.05-0.5 mg per kg. Their use in hypertension of any origin is indicated.



   The daily dose is around 1 to 200 mg; if necessary, this dose can be administered in 2-3 parts or as a sustained release form. For oral administration, the partial doses contain about 2-25 mg of a compound of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.



   The new compounds of the formula I or their pharmacologically acceptable acid addition salts can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms with pharmacologically inert adjuvants for oral, enteral or parenteral administration.



   In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected. If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared by processes known per se or analogously to processes known per se. Acid addition salts can be obtained from the free base in a known manner and vice versa.
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   Example 1 6-methyl-8ss- (3-methyl-3-äthyl- ureidomethyl) -ergolen
18.7 g (60.9 mmol) of 6-methyl-9-ergolen-8ss-acetic acid azide are dissolved in 200 ml of abs. Dissolved chloroform and boiled for 15 minutes. After adding 7.1 g (120 mmol) of methylethylamine, reflux is continued for 35 minutes. The volatile constituents are removed in a water jet vacuum and the crude base obtained is crystallized from isopropanol, melting point 98-99 (decomposition).



     [a] 20 = + 57.9O (c = 1.061 in methanol).



   Example 2 6-Methyl-8ss- (3-diethyl-ureidomethyl) ergolen
15 g (48.9 mmol) 6-methyl-9-ergolen-8ss-acetic acid azide in 200 ml abs. Dissolved chloroform, are reacted with 10 ml (97.8 mmol) of diethylamine as described in Example 1 and worked up. The crude base crystallizes from isopropanol.



  M.p. 104-105 (decomposition).



      [a] 2DO = +59.4 "(c = 1.049 in methanol).



   Example 3 6-methyl-8ss- (1-pyrrolidino-carbamoylmethyl) ergolen
10.8 g (32.2 mmol) 6-methyl-9-ergolen-8ss-acetic acid azide in 150 ml. Abs. Dissolved chloroform, are reacted with 5.96 ml (70.4 mmol) of pyrrolidine as described in Example 1 and worked up. Crystallization of the crude base from isopropanol gives a pure product of melting point 241-242 (decomposition).



      [a] 20 = + 59.50 (c = 1.154 in methanol).



   The 6-methyl-9-ergolenic 8ss-acetic acid azide used as the starting material can be produced as follows:
13.6 ml (0.159 mol) of oxalyl chloride dissolved in 20 ml of acetonitrile are added dropwise to a mixture of 160 ml of dimethylformamide and 80 ml of acetonitrile at - 150. The complex formed is stirred for a further 10 minutes at -15 'and then mixed with 40 g (0.142 mol) of 6-methyl-9-ergolen-8ss-acetic acid, which are previously suspended in 250 ml of methylene chloride and 40 ml of acetonitrile. After stirring at 0 ° for one hour, a solution of 35.2 g (0.54 mol) of sodium azide dissolved in 144 ml of water is added. At - 5oC, for 5 min.

 

  stirred turbulent and then poured onto 2 l of methylene chloride.



  800 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added to this solution and shaken well. Conventional shaking with methylene chloride gives the desired azide as a pale foam after it has been displaced in the water jet vacuum at 30O and drying in a high vacuum.

Claims

PATENT CLAIM

Process for the preparation of new 6-methyl-8p- (ureidome- thyl) ergolen derivatives of the formula I, in which Rl is an alkyl group with 2-4 carbon atoms and R2 is an alkyl group with 1-4 carbon atoms or Rl and R2 together represent an alkylene chain with a maximum Form 5 carbon atoms, where, if R2 is methyl, R1 is not n-butyl, and its acid addition salts, characterized in that the acid azide of the formula II in an aprotic solvent after rearrangement into the isocyanate with a compound of the formula III, wherein R1 and R2 have the above meaning, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as a free base or as acid addition salts.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the aprotic solvent used is benzene, toluene or chloroform.

2. The method according to claim, characterized in that one works in a temperature range of 50-800.

3. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out in chloroform at its boiling point.