Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Pyridinessigsäuren, deren niederen Alkylestern und Salzen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der Pyridinessigsäurederivate der Formel I
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in der
R1 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und
R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und der von den freien Carbonsäuren abgeleiteten Salze mit Basen.
In der Formel I umfasst R2 als niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl, Isobutyl- und die tert.Butylgruppe, Bevorzugt sind die Verbindungen in denen R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 Wasserstoff ist.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die von den freien Carbonsäuren abgeleiteten Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti-inflammatorische, milde analgetische und antipyretische Wirksamkeit, sowie einen günstigen therapeutischen Index. Die antiinflammatorische Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kaolin-Pfoten ödem-Test, gemäss L. Riester und R. Jaques, Helv. physiol.
pharmakol. Acta 25, 156 (1967), in dem beispielsweise q-Me- thyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure und die entsprechende a-Äthylverbindung bei peroraler Verabreichung von etwa 3 bis 30 mg/kg eine nachweisbare Wirkung besitzen. Die milde analgetische Wirkung tritt bei peroraler Verabreichung von etwa 20 bis 40 mg/kg auf, wie beispielsweise im 2-Phenyl-1,4 -benzochinon-Test nach H. Helfer und R. Jaques, Pharmacology 3, 41 (1970) an der Maus gezeigt werden kann. Die antipyretische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wird im Hefefieber-Test an Ratten nachgewiesen.
Die zu testende Verbindung wird per os an Ratten verabreicht, denen 16 - 18 Stunden vorher eine intramuskuläre Injection von 1 ml per 100 g Körpergewicht einer 13%gen Bäckerhefe Suspension in destilliertem Wasser unter Zusatz von 1 ovo Traganth und 1% Natriumchlorid verabreicht wird. Die von der Hefesuspension hervorgerufene Fiebertemperatur wird Verabreichung der Testsubstanz werden bestimmt und mit dem Durchschnitt der zwei Temperaturmessungen vor Verabreichung der Testsubstanz verglichen.
Die Verbindungen der Formel I, beispielsweise die genannte a,-Methyl- und die Äthyl-6-(pyrrol-l -yl)-3 -pyridinessigsäure, zeigen in diesem Test antipyretische Wirksamkeit bei peroraler Verabreichung in Mengen von etwa 100 mg/kg.
Aufgrund dieser Eigenschaften und einem sehr günstigen therapeutischen Index können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheitsprozessen verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Verbindungen der Formel I und Salze der von dieser Formel umschlossenen freien Carbonsäure werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
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in der
A die Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, Hydroxyaminocarbonyl-, Imidoester- oder eine Carbonsäureestergruppe bedeutet und
R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, in saurem oder alkalischem Medium mit einer Verbindung der Formel HOR2, worin R2 die unter Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel II, worin A eine gegebenenfalls substituierte Thiocarbamoylgruppe bedeutet, in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert, und eine erhaltene Carbonsäure der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, in Form der freien Säure oder eines Salzes mit einer Base gewinnt.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel II werden von 6-Amino-nikotinsäureestern, insbesondere vom Äthylester ausgehend hergestelllt. Nach einer ersten Methode wird zunächst der Pyrrolring aufgebaut, indem man die Aminogruppe des 6-Amino-nikotinsäureesters mit Succinaldehyd oder einem offenen oder cyclischen reaktionsfähigen funktionellen Derivat desselben, insbesondere mit einem offenen oder cyclischen Acetal, Acylal, ,-Halogenäther, Enol äther oder Enolester der allgemeinen Formel III
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eine Stunde sowie eine halbe Stunde vor Verabreichung der Testsubstanz und anschliessend jede halbe Stunde bis zu 5 Stunden rektal gemessen.
Die maximale Temperaturemiedri- gung und das arithmetische Mittel über die 5 Stunden nach in der X und X' unabhängig voneinander Reste der Formeln R3-Ound R3-CO-O-, in denen R3 für einen gegebenenfalls halogensubstituierten Kohlenwasserstoffrest steht, ferner Brom oder Chloratome, oder X' zusammen mit Y' auch den Oxorest =0,
Y und Y' unabhängig voneinander Reste der vorstehend definierten Formeln R2-O- oder R3-CO-O- oder beide zusammen den Epoxyrest -0-, oder jedes zusammen mit Z bzw.
Z' je eine zusätzliche Bindung entsprechend den punktierten Linien, und
Z und Z' Wasserstoffatome bedeuten, sofern sie nicht die vorgenannte Bedeutung haben, und n Null oder eine nieder ganze Zahl bedeutet, oder mit einem Gemisch solcher Stoffe in der Wärme in Anoder Abwesenheit eines Verdünnungs- und/oder Kondensationsmittels umsetzt.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel III, die anstelle von Succinaldehyd in die Reaktion eingesetzt werden können seien als Beispiele offenkettiger Derivate die Acetale des Succinaldehyds, wie Succinaldehyd-mono-diäthylacetal, -bis-dimethylacetal, -bis-diäthylacetal, seine Acylale wie Suc cinaldehyd-l 1 -diacetat(4,4-Diacetoxy-butyraldehyd), Enol äther wie 1,4-Diphenoxy-butadien und Enolester wie 1,4-Diacetoxybutadien genannt. Verbindungen der Formel III, in denen Y und Y' zusammen den Epoxyrest bilden, sind formell Derivate des Tetrahydrofurans, die, je nach Bedeutung von X und X', wie die Acetale oder Acylale des Succinaldehyds und anderer definitionsgemässer -Dioxoverbindungen bzw. wie offenkettige cc-Halogenäther reagieren.
Solche Verbindungen sind z.B. 2,5-Dialkoxytetrahydrofurane und Verwandte, wie 2,5-Dimethoxy-, 2,5-Diäthoxy-, 2,5-Dipropoxy-, 2,5-Dibutoxy-, 2,5-Bisallyloxy-, 2,5-Bis-(2-chloräthoxy)-, 2,5 -Diphenoxy- und 2,5-Bis-(3,4-xylyloxy)-tetrahydrofuran, weiter 2,5-Diacyloxy-tetrahydrofurane, wie 2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran, sowie 2,5-Dihalogen-tetrahydrofurane, wie 2,5 -Dichlor-tetrahydrofuran und 2,5-Dibrom-tetrahydrofuran und schliesslich auch Verbindungen, die zugleich zwei Typen zuzurechnen sind, wie 2-Chlor-5-(2-chloräthoxy)-tetrahydrofuran und 2-Allyloxy-5-chlor-tetrahydrofuran.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen n 1 oder höher als 1 ist, und insbesondere Gemische solcher Verbindungen mit verschiedenem n , entstehen z.B. bei der Behandlung von polymerem Succinaldehyd mit geringeren als den zu den vorhandenen Succinaldehyd-Einheiten äquivalenten Mengen acetalisierender oder acylierender Stoffe bzw. Stoffgemische.
Als Medium für die Reaktion eignet sich bei Verwendung der freien y-Dioxo-verbindung jedes beliebige Lösungsmittel, in dem diese löslich ist, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Essigsäure. Acetale und Acylale oder y-Dioxo-verbindung sowie cyclische, acetalartige Derivate werden mit Vorteil in Essigsäure als Lösungs- und Kondensationsmittel, oder in Gegenwart katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels, wie p-Toluolsulfonsäure, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, o-Dichlorbenzol oder Acetonitril, umgesetzt. Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der X und/oder X' Halogenatome sind, erfolgt z.B. in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform oder den obengenannten.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des eingesetzten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wobei der unterste Bereich besonders für die zuletzt genannten Halogenverbindungen in Frage kommt.
Nach einer zweiten, mit der vorgenannten verwandten Methode wird der Pyrrolring aufgebaut, indem man den als Ausgangsmaterial benutzten 6-Aminonikotinsäureester, z.B.
den entsprechenden Äthylester, mit einer Verbindung der Formel IV,
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insbesondere der Schleim- oder Zuckersäure, bis zur Abspaltung der im wesentlichen vierfach molaren Menge Wasser und der doppeltmolaren Menge Kohlendioxid erhitzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100" und 3000 in An- oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel von mittlerem oder höherem Siedepunkt oder -bereich, wie z.B. Xylolen, Xylolgemischen oder Diäthylenglykoldimethyläther.
Gegebenenfalls wird die Reaktion für den ganzen Ansatz oder einen Teil desselben in zwei Stufen durchgeführt, indem man nach dem Erhitzen eine entsprechende 2-(2-Carboxy -pyrrol-1 -yl) -pyridin-Verbindung als Haupt- oder Nebenprodukt isoliert und anschliessend durch weiteres Erhitzen decarboxyliert. Schleimsaure oder zuckersaure Salze von 6 Aminonikotinsäureestern können auch durch trockene Destillation bzw. Sublimation in die gewünschten 6-(Pyrrol-l -yl)-nikotinsäureester übergeführt werden, wobei man den Druck gegebenenfalls derart vermindert, dass sich eine günstige Reaktionstemperatur ergibt.
Die erhaltenen 6-(Pyrrol-l -yl)-nikotinsäureester, zum Beispiel der 6-(Pyrrol-l-yl)-nikotinsäureäthylester werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels komplexen Aluminiumhydriden wie Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, zum 6-(Pyrrol-l -yl)-3-pyridinmethanol reduziert, das wiederum in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Thionylchlorid, in das 2-(Pyrrol- 1 -yl)-5-chlormethylpyridin übergeführt wird. Durch Umsatz mit einem Alkalicyanid, z.B. Natriumcyanid, wird daraus das unter die Formel II fallende 6 -(Pyrrol-1-yl)-3-pyridinacetonitril hergestellt.
Unter die Formel II fallende oc-Methyl- und a-Äthyl-6 -(pyrrol-l -yl)-3-pyridinacetonitrile können aus dem in a-Stellung unsubstituierten Acetonitril entweder durch direkte Alkylierung oder, mit Vorteil, vorzugsweise durch Alkoxycarbonylierung in der anstellung, anschliessende,a-Alkylierung und folgende partielle Hydrolyse und Dacarboxylierung der Alkoxycarbonylgruppe hergestellt werden. Die Alkoxycarbonylierung erfolgt z.B. mittels Diäthylcarbonat unter dem Einfluss von Natriumäthylat.
Die anschliessende Alkylierung erfolgt mittels einem Methyl- oder Äthylhalogenid, insbesondere einem Jodid oder Bromid, unter dem Einfluss eines alkalischen Kondensationsmittels, beispielsweise Natriumamid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium, Natriummethylat, Kaliummethylat, oder den entsprechenden Äthylaten oder auch Kalium- oder Natriumhydroxid, wobei als Reaktionsmedium inerte organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Diäthyläther, Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung der genannten Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallhydroxide, auch die niedere Alkanole wie Methanol oder Äthanol Verwendung finden. Die partielle Hydrolyse der Alkoxycarbonylgruppe erfolgt mittels Natronlauge bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur wobei ebenfalls Decaboxylierung eintritt.
Die auf vorstehende Art erhaltenen Nitrile der Formel II können entweder direkt in die unter die Formel I fallenden Säuren und Ester übergeführt werden oder auch auf dem Umweg über die unter die Formel II fallenden gegebenenfalls substituierten Amide, Thioamide, Hydroxamsäuren, Thiohydroxamsäuren oder Imidoester oder über andere nicht unter die Formel I fallende Carbonsäureester. Die direkte Hydrolyse der Nitrile zu den Säuren der Formel I bzw. zunächst zu den Salzen dieser Säuren, erfolgt bevorzugt im alkalischen Medium, z.B. in Kali- oder Natronlauge, gegebenenfallls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, z.B. von n Butanol oder Äthanol bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches.
Unter die Formel I fallende Ester werden aus den korrespondierenden Nitrilen durch Alkoholyse mit Halogenwasserstoffsäuren in einem Alkohol der Formel V
R2,-OH (V) in der
R2, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei erhöhter Temperatur erhalten. Gleichermassen können andere, unter die Formel II fallende Carbonsäureester hergestellt werden unter Verwendung anderer Alkohole, z.B. Benzylalkohol oder substituierter Benzylalkohole. Unter die Formel II fallende Amide sind aus den korrespondierenden Nitrilen nach bekannten Methoden und die Imidoester durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol in wasserfreiem Medium, insbesondere in abs. Äther, erhältlich. Unter die Formel II fallende Hydroxamsäuren sind aus den ebenfalls unter diese Formel fallenden Estern oder Amiden durch Umsatz mit Hydroxylamin zugänglich.
Unter die Formel II fallende Thioamide können aus den korrispondierenden Nitrilen oder Amiden durch Einwirkung von Schwefelwasserstoff bzw.
Phosphorpentasulfid hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der unter die Formel II fallenden Thioamide besteht darin, dass man 6-(Pyrrol-1-yl)-3-acetylpyridin nach den Methoden von Willgerodt oder Willgerodt Kindler mit Ammoniumpolysulfid bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt.
Die Umsetzung mit Ammoniumpolysulfid wird beispielsweise in einem Medium, in dem einer oder vorzugsweise beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind, z.B.
Dioxan, im geschlossenen Gefäss bei Temperaturen um 160 220", durchgeführt. Nach der Modifikation von Kindler kann man die Umsetzung beispielsweise mit wässerigem oder wasserfreiem Ammoniak oder mit einem niederen Mono- oder Dialkylamin oder Piperidin und mit Schwefel, ebenfalls im geschlossenen Gefäss und gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen um 140 - 1800 vornehmen. Gemäss der gebräuchlichsten Ausführungsform der Kindler-Modifikation verwendet man als Amin Morpholin, dessen Siedepunkt von 1280 den Gebrauch von Druckgefässen unnötig macht. Beispielsweise kocht man 6-(Pyrrol-1-yl)-3-acetylpyridin und Schwefel in überschüssigem Morpholin einige Zeit, z.B. ca. 5-40 Stunden, unter Rückfluss, wobei sich 6 -(Pyrrol-l -yl)-3-pyridinthioessigsäuremorpholid bildet.
Die vorstehend genannten unter die Formel II fallenden Amide, Thioamide, Hydroxamsäuren, Imidoester und Carbonsäureester können ebenso wie die Nitrile durch Erhitzen in alkalischem Medium, z.B. durch Kochen mit alkanolischer oder alkoholisch-wässeriger Kalilauge oder Natronlauge, hydrolysiert werden, wobei naturgemäss zunächst die Salze der entsprechenden Carbonsäuren der Formel I entstehen, aus denen dann die entsprechenden Carbonsäuren selbst in Freiheit gesetzt werden können.
Nach einer Verfahrensvariante werden Verbindungen der Formel I in denen R1 die Methyl- oder Äthylgruppe ist und R2 die unter Formel I genannte Bedeutung hat, sowie Salze der von dieser modifizierten Formel I umschlossenen freien Carbonsäuren, hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel Ia
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in der
R2 die unter Formel I genannte Bedeutung hat, in Gegenwart der im wesentlichen äquimolaren bzw., wenn R2 Wasserstoff ist, der doppeltmolaren Menge eines alkalischen Kondensationsmittels, mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol oder Äthanol umsetzt, aus dem gegebenenfalls entstandenen Alkalisalz einer unter die Formel I fallenden Carbonsäure gewünschtenfalls die letztere freisetzt und diese gewünschtenfalls mit einer Base in ein Salz überführt.
Als alkalische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetallamide und Alkalimetalle, insbesondere Natriumamid oder Natrium, in flüssigem Ammoniak als Reaktionsmedium bei Reaktionstemperaturen von ca. -80" bis Raumtemperatur, vorzugsweise um ca. -50 bis 300, oder Natriumhydrid in aprotischen Lösungsmitteln, zum Beispiel in Dimethylformamid. Die Ausgangsstoffe der Formel Ia sind beispielsweise nach dem erstgenannten sowie den weiter unten genannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I erhältlich. Als reaktionsfähige Ester von Methanol und Äthanol eignen sich z.B. die Halogenide, wie Bromide, Jodide und Chloride, weiter Sulfonsäureester, wie Methansulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester, sowie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, 2-Aminoäthanol, 2,2'-Iminodiäthanol, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylamino äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin .I-Äthylpiperidin oder 2-Piperidinoäthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt. Zur Herstellung der Salze vereinigt man stöchiometrische Mengen einer unter die Formel I fallenden freien Carbonsäure mit einer Base, z.B. mit einer der obengenannten pharmazeutisch annehmbaren Basen, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
in einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder einer Mischung eines solchen Alkohols mit Wasser, oder einem inerten unpolaren Lösungsmittel, z.B.
Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder Mischungen davon und filtriert entweder das ausgefallene Salz ab oder dampft das Lösungsmittel entweder vollständig ab oder auch nur teilweise bis Kristallisation des Salzes eintritt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%.
Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B.
noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B.
zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weite re orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B.
eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel I fallenden freien Säure.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g Wirkstoff, z.B. 6-(Pyrrol-1-yl)-3-pyridinessigsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 200 g Wirkstoff, z.B. 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessig- säure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca.
14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragees Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.
c) 50,0 g sc-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure werden in einem Gemisch von 232 ml l-n-Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen à 2 ml abgefüllt und sterilisiert.
Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg z-Methyl-6-(pyrrol-1- -yl)-3-pyridinessigsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes.
d) 50 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000
Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg
Wirkstoff.
e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0 g
Sorbitanstearat, 150,0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3 -pyridinessigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und
590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die
Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher, sollen jedoch den
Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die
Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I 6-(Pyrrol-1 -yl)-3- pyridinessigsäure
Ein Gemisch von 15,0 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridin-acetoni- tril, 11 g Kaliumhydroxyd, 300 ml Wasser und 300 ml Ätha nol wird 20-24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Ab dampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand in 80 ml Wasser gelöst und mit 100 ml Äther extrahiert. Durch Ansäuern der wässerigen Phase mit 2-n.
Salzsäure auf pH 4-5 erhält man die rohe 6-(Pyrrol-l-yl)-3 -pyridinessigsäure vom Smp. 154-163 . Durch Umkristallisa tion aus Isopropanol steigt der Smp. auf 162-166 .
Das als Ausgangsstoff benötigte substituierte Acetonitril wird auf folgende Weise erhalten: a) Zu einer Lösung von 150 g 6-Aminonikotinsäure-äthyl ester in 1,4 Liter Eisessig werden 119 g 2,5-Dimethoxytetra hydrofuran gegeben und das Gemisch wird 30 Minuten unter
Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Abdampfen des Lösungsmittels bei 20 Torr verbleibt ein dunkler Rück stand, der im Kugelrohr bei 120-140"/0,01 Torr destilliert wird und den 6-(Pyrrol-l-yl)-nikotinsäureäthylester vom Smp.
58-64" ergibt.
b) 125 g 6-(Pyrrol-l-yl)-nikotinsäureäthylester, gelöst in
2 Liter Toluol, werden innert ca. 1 Stunde unter Rühren bei 5-10" mit 220 ml einer 70%igen Lösung von Natrium-bis -(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol tropfenweise versetzt, wobei ständig ein schwacher Stickstoffstrom über das Reaktionsgemisch geleitet wird. Nach Beendigung des
Eintropfens wird noch 1 Stunden bei 20-30" nachgerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird nun durch Eintropfen von 10-20 ml Wasser zersetzt und mit
50 ml 2-n. Natronlauge noch 3-4 Stunden kräftig gerührt.
Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so rohes 6-(Pyrrol -1-yl)-3-pyridinmethanol vom Smp. 98-1020,welches ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann.
c) 34,3 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyrimidinmethanol und 24 g
2,6-Lutidin werden in 400 ml Dichlormethan gelöst und unter
Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 26,8 g Thionyl chlorid in 150 ml Dichlormethan versetzt, wobei die Tem peratur durch Kühlung mit Eiswasser bei 10-15 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtem peratur gerührt und anschliessend mit 150 ml 2-n. Natron lauge durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und-eingedampft. Man erhält 40,6 g rohes 2-(Pyrrol-l -yl)-5-chlormethylpyridin (als kristalline Masse), welches ohne weitere Reinigung im folgenden Versuch eingesetzt wird.
d) 38 g rohes 2-(Pyrrol-l-yl)-5-chlormethylpyridin, gelöst in 300 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wird mit einer Lösung von 12 g Natriumcyanid in 150 ml DMSO versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf noch eine /2 Stunde in einem Ölbad von ca. 1100 gerührt, abgekühlt und auf 500 ml Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Äther erhält man rohes, kristallines 6-(Pyrrol- 1 -yl)-3 -pyridinacetonitril vom Smp. 113.
1190.
Beispiel 2
7,0 g 7:Methyl-6-(pyrrnl- 1 -yl)-3 -pyridinacetonitril werden 20-24 Stunden mit einem Gemisch von 7 g Kaliumhydroxid, 10 ml Wasser und 100 ml n-Butanol unter Rückfluss gekocht.
Die Aufarbeitung analog zu Beispiel I liefert die sc-Methyl-6- -(pyrrol-l -yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 149-152" (aus Isopropanol).
Den Ausgangsstoff erhält man auf folgende Weise: a) 50,0 g 6-(Pyrrol-1 -yl)-3.pyridinacetonitril werden in insgesamt 450 ml Diäthylcarbonat (in Portionen von 220, 180 und 50 ml) mit 8 g Natrium, gelöst in 500 ml abs. Äthanol wie in Beispiel 4 b umgesetzt und mit 26 ml Eisessig in 170 g Eis neutralisiert. Man erhält so den [6-(Pyrrol-1-yl)-3-pyridyl] -cyanessigsäure-äthylester als rötliches öl, welches bei 160 1800/0.05 Torr im Kugelrohr destilliert. Das reine Produkt schmilzt bei 73-75" (aus Isopropanol).
b) 27,2 g [6-(Pyrrol- 1 -yl)-3-pyridyl]-cyanessigsäureäthyl- ester werden in 280 ml DMF mit 5,1 g Natriumhydrid (50% in öl) und anschliessend 21 g Methyljodid analog Beispiel 4 c umgesetzt. Man erhält nach Kugelrohr-Destillation bei 130 1500/0.01 Torr den Methyl-[6-pyrrol-l -yl)-3-pyridylj- -cyanessigsäure-äthylester als rotbraunes Ö1, welches ohne weitere Reinigung hydrolisiert wird.
c) 11,0 g Methyl-[6-(pyrrol-1 -yl).3.pyridyl]-cyanessigsäure- äthylester (siehe Beispiel Sb) werden in 150 ml Äthanol gelöst, mit 22 ml 2-n. Natronlauge versetzt und 5 Stunden stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei reduziertem Druck wird der Eindampfrückstand in 200 ml Äther aufgenommen und mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die Ätherphase liefert nach dem Eindampfen 7,8 g rohes Nitril vom Smp. 60-70". Durch Destillation im Kugelrohr bei 100-1200 /0,02 Torr erhält man das ,-Methyl-6-(pyrrol-1 -yl) -3-pyridinacetonitril vom Smp. 67-700, sintert ab 60".
Beispiel 3
10,0 g x-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridinacetonitril (siehe Beispiel 2c) werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst und mit Salzsäuregas in den ! c-Methyl-6-(pyrrol-1-yl)-3-pyridinessig- säure-äthylester übergeführt, welcher bei 120-130"/0,1 Torr im Kugelrohr destilliert.
Beispiel 4
8,0 g 6-(Pyrrol- 1 -yl)-3-pyridinessigsäure-äthylester, gelöst in 100 ml DMF werden allmählich mit 1,5 g einer 50%igen Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird die entstandene Lösung auf einmal in eine Lösung von 42 g Methyljodid in 100 ml DMF gegossen und 1-2 Stunden gerührt. Das ausgefallene Natriumjodid wird abgenutscht und das Filtrat bei reduziertem Druck eingedampft. Der Eindampf-Rückstand wird bei 130-1400/0,2 Torr im Kugelrohr destilliert und ergibt den -Methyl-6- -(pyrrol- 1 -yl)-3-pyridinessigsäure-äthylester.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von Natriumamid in 200 ml flüssigem Amoniak (hergestellt aus 2,3 g Natrium), gibt man 8,1 g 6-(Pyrrol-1 .yl).3.pyridinessigsäure und rührt 1 Stunde unter Rückfluss-Kühlung mittels Trockeneis. Hierauf tropft man 5,7 g Äthyljodid zu und rührt eine weitere Stunde. Man zersetzt das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 7 g Ammoniumchlorid, lässt den Ammoniak verdampfen und ersetzt ihn durch 200 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol mehrmals umkristallisiert und ergibt die ,x-Äthyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 134-137".
Beispiel 6
Eine Mischung von 4,6 g x-Athyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridin- essigsäure in 50 ml abs. Äthanol wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingedampft, mit 100 ml Äther versetzt und mit gesättigter Bicarbonat-Lösung leicht alkalisch gestellt. Die Ätherphase ergibt nach dem Trocknen und Eindampfen den a-Äthyl-6-(pyrrol-1 -yl)-3-pyridinessigsäure-äthylester als gelbliches öl.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 3,0 g 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure, 40 ml 1 Butanol und 1 ml conc. Schwefelsäure werden 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Butanol wird hierauf am Rotationsverdampfer bei 10-20 Torr abgedampft, der Rückstand in 100 ml Benzol aufgenommen, mit 20 ml 10% Kaliumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die nach dem Abdampfen des Benzols erhaltene 6-(Pyrrol-l-yl)-3-pyridinessigsäure-n -butylester destilliert bei 1700/0,1 Torr im Kugelrohr.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1 g x-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridines- sigsäure in 4,6 ml l-n. Natronlauge wird zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Natriumsalz der,x-Methyl-6-(pyrrol-l- -yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 235-2370.
Auf analoge Weise erhält man das Natriumsalz der 6 -(Pyrrol-l -yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 216-222" (aus Äthanol).
Beispiel 9
Eine Lösung von 1,0 g ,x-Methyl-6-(pyrrol-l-yl)-3-pyridin- essigsäure in 2 ml Benzol wird mit 0,41 g N,N-Dimethylaminoäthanol versetzt. Der nach dem Abdampfen des Benzols verbleibende Rückstand wird aus AcetonXÄthanol umkristallisiert. Man erhält das N,N-Dimethylaminoäthanol der a-Methyl-6-(pyrrol-1 -yl)-3-pyridinessigsäure vom Smp. 67-69
The invention relates to a process for the preparation of new, substituted pyridine acetic acids, their lower alkyl esters and salts.
The invention relates in particular to the preparation of the pyridine acetic acid derivatives of the formula I.
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in the
R1 is hydrogen or a methyl or ethyl group and
R2 denotes hydrogen or a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, and the salts with bases derived from the free carboxylic acids.
In the formula I, R2 as a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms includes the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl group. The compounds in which R1 is hydrogen or Methyl and R2 is hydrogen.
The new compounds of the formula I and the salts derived from the free carboxylic acids have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory, mild analgesic and antipyretic activity, and a favorable therapeutic index. The anti-inflammatory activity of compounds of the formula I is shown, for example, on rats in the kaolin paw edema test according to L. Riester and R. Jaques, Helv. Physiol.
pharmacol. Acta 25, 156 (1967), in which, for example, q-methyl-6- (pyrrol-1-yl) -3-pyridine acetic acid and the corresponding α-ethyl compound had a detectable effect when administered orally at about 3 to 30 mg / kg have. The mild analgesic effect occurs with oral administration of about 20 to 40 mg / kg, as for example in the 2-phenyl-1,4-benzoquinone test according to H. Helfer and R. Jaques, Pharmacology 3, 41 (1970) at the Mouse can be shown. The antipyretic activity of the compounds of the formula I is demonstrated in the yeast fever test on rats.
The compound to be tested is administered orally to rats which have been given an intramuscular injection of 1 ml per 100 g body weight of a 13% baker's yeast suspension in distilled water with the addition of 1 ovo tragacanth and 1% sodium chloride 16-18 hours beforehand. The febrile temperature produced by the yeast suspension is determined. Administration of the test substance is determined and compared with the average of the two temperature measurements before administration of the test substance.
The compounds of the formula I, for example the a, -methyl- and ethyl-6- (pyrrole-l -yl) -3 -pyridine acetic acid, show antipyretic activity in this test when administered orally in amounts of about 100 mg / kg.
Because of these properties and a very favorable therapeutic index, the compounds of the present invention can be used for alleviating and relieving pain of various origins and for treating rheumatic and other inflammatory disease processes. Administration can take place orally, rectally or parenterally.
Compounds of the formula I and salts of the free carboxylic acid enclosed by this formula are prepared by adding a compound of the formula II
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in the
A denotes the cyano group, an optionally substituted carbamoyl, hydroxyaminocarbonyl, imidoester or a carboxylic acid ester group and
R1 has the meaning given under formula I, in an acidic or alkaline medium with a compound of the formula HOR2, in which R2 has the meaning given under formula I, or a compound of the formula II in which A is an optionally substituted thiocarbamoyl group, in acid or alkaline medium, and a resulting carboxylic acid of the formula I, wherein R2 is hydrogen, wins in the form of the free acid or a salt with a base.
The compounds of the formula II which can be used as starting materials are produced from 6-amino-nicotinic acid esters, in particular from the ethyl ester. According to a first method, the pyrrole ring is first built up by mixing the amino group of the 6-amino-nicotinic acid ester with succinaldehyde or an open or cyclic reactive functional derivative thereof, in particular with an open or cyclic acetal, acylal, acyl halo ether, enol ether or enol ester of the general formula III
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Measured rectally one hour and half an hour before administration of the test substance and then every half hour for up to 5 hours.
The maximum temperature reduction and the arithmetic mean over the 5 hours after in which X and X 'independently of one another radicals of the formulas R3-O and R3-CO-O-, in which R3 stands for an optionally halogen-substituted hydrocarbon radical, and also bromine or chlorine atoms, or X 'together with Y' also the Oxo residue = 0,
Y and Y 'independently of one another are radicals of the above-defined formulas R2-O- or R3-CO-O- or both together represent the epoxy radical -0-, or each together with Z or
Z 'an additional bond according to the dotted lines, and
Z and Z 'denote hydrogen atoms, provided they do not have the abovementioned meaning, and n denotes zero or a lower whole number, or reacts with a mixture of such substances in the heat in the presence or absence of a diluent and / or condensation agent.
Of the compounds of general formula III which can be used in the reaction instead of succinaldehyde, examples of open-chain derivatives are the acetals of succinaldehyde, such as succinaldehyde mono-diethylacetal, -bis-dimethylacetal, -bis-diethylacetal, its acylals such as succinaldehyde -l 1 -diacetate (4,4-diacetoxy-butyraldehyde), enol ethers such as 1,4-diphenoxy-butadiene and enol esters such as 1,4-diacetoxybutadiene. Compounds of the formula III in which Y and Y 'together form the epoxy radical are formally derivatives of tetrahydrofuran which, depending on the meaning of X and X', such as the acetals or acylals of succinaldehyde and other -dioxo compounds, as defined, or such as open-chain cc - Halogen ethers react.
Such compounds are e.g. 2,5-dialkoxytetrahydrofurans and relatives such as 2,5-dimethoxy-, 2,5-diethoxy-, 2,5-dipropoxy-, 2,5-dibutoxy-, 2,5-bisallyloxy-, 2,5-bis- (2-chloroethoxy), 2,5-diphenoxy and 2,5-bis (3,4-xylyloxy) tetrahydrofuran, further 2,5-diacyloxy-tetrahydrofurans, such as 2,5-diacetoxy-tetrahydrofuran, and 2 , 5-dihalo-tetrahydrofurans, such as 2,5-dichloro-tetrahydrofuran and 2,5-dibromo-tetrahydrofuran, and finally also compounds that can be assigned to two types at the same time, such as 2-chloro-5- (2-chloroethoxy) tetrahydrofuran and 2-allyloxy-5-chloro-tetrahydrofuran.
Compounds of the general formula III in which n is 1 or higher than 1, and in particular mixtures of such compounds with different n, are formed e.g. in the treatment of polymeric succinaldehyde with less than the amounts of acetalizing or acylating substances or mixtures of substances that are equivalent to the succinaldehyde units present.
When the free γ-dioxo compound is used, any solvent in which it is soluble, for example methanol, ethanol or acetic acid, is suitable as the medium for the reaction. Acetals and acylals or γ-dioxo compounds and cyclic, acetal-like derivatives are advantageously used in acetic acid as a solvent and condensing agent, or in the presence of catalytic amounts of an acidic condensing agent, such as p-toluenesulfonic acid, in the presence or absence of an inert organic solvent or Diluents such as Benzene, toluene, o-dichlorobenzene or acetonitrile, implemented. The reaction of compounds of the general formula III in which X and / or X 'are halogen atoms is carried out e.g. in inert organic solvents such as chloroform or the above.
The reaction temperature is preferably between room temperature and the boiling point of the solvent or diluent used, the lowest range being particularly suitable for the halogen compounds mentioned last.
According to a second method, related to the aforementioned, the pyrrole ring is built up by adding the 6-aminonicotinic acid ester used as starting material, e.g.
the corresponding ethyl ester, with a compound of formula IV,
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in particular mucic acid or saccharic acid, heated until the essentially four-fold molar amount of water and twice the molar amount of carbon dioxide are split off. The reaction is preferably carried out at temperatures between 100 "and 3000 in the presence or absence of inert organic solvents with a medium or higher boiling point or range, such as xylenes, xylene mixtures or diethylene glycol dimethyl ether.
If necessary, the reaction is carried out for the whole batch or a part thereof in two stages by isolating a corresponding 2- (2-carboxy-pyrrol-1-yl) -pyridine compound as main product or by-product after heating and then by further heating decarboxylated. Mucic acid or sugar acid salts of 6 aminonicotinic acid esters can also be converted into the desired 6- (pyrrole-1-yl) nicotinic acid esters by dry distillation or sublimation, the pressure being reduced if necessary so that a favorable reaction temperature results.
The 6- (pyrrol-1-yl) nicotinic acid esters obtained, for example the 6- (pyrrol-1-yl) nicotinic acid ethyl ester, are prepared in a manner known per se, e.g. by means of complex aluminum hydrides such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, reduced to 6- (pyrrole-1-yl) -3-pyridinemethanol, which in turn is known per se, e.g. by means of thionyl chloride, into which 2- (pyrrole-1-yl) -5-chloromethylpyridine is converted. By reaction with an alkali cyanide, e.g. Sodium cyanide is used to produce 6 - (pyrrol-1-yl) -3-pyridineacetonitrile, which falls under the formula II.
Oc-methyl- and a-ethyl-6 - (pyrrole-l -yl) -3-pyridineacetonitriles falling under the formula II can be obtained from the acetonitrile unsubstituted in the a-position either by direct alkylation or, advantageously, preferably by alkoxycarbonylation in the Employment, subsequent a-alkylation and subsequent partial hydrolysis and dacarboxylation of the alkoxycarbonyl group are produced. The alkoxycarbonylation is carried out e.g. by means of diethyl carbonate under the influence of sodium ethylate.
The subsequent alkylation is carried out by means of a methyl or ethyl halide, in particular an iodide or bromide, under the influence of an alkaline condensation agent, for example sodium amide, lithium hydride, sodium hydride, butyllithium, phenyllithium, triphenylmethyl sodium, sodium methylate, potassium methylate, or the corresponding ethylates or potassium or Sodium hydroxide, the reaction medium being inert organic solvents such as dimethylformamide, diethyl ether, benzene or toluene, or when using the alkali metal alcoholates or alkali metal hydroxides mentioned, the lower alkanols such as methanol or ethanol are also used. The partial hydrolysis of the alkoxycarbonyl group takes place by means of sodium hydroxide solution at room temperature or at a slightly elevated temperature, with decaboxylation also occurring.
The nitriles of the formula II obtained in the above manner can either be converted directly into the acids and esters falling under the formula I or also indirectly via the optionally substituted amides, thioamides, hydroxamic acids, thiohydroxamic acids or imidoesters falling under the formula II or via others Carboxylic acid esters not falling under the formula I. The direct hydrolysis of the nitriles to the acids of the formula I or initially to the salts of these acids is preferably carried out in an alkaline medium, e.g. in potash or sodium hydroxide solution, optionally with the addition of an organic solvent, e.g. of n butanol or ethanol at elevated temperature, e.g. at the boiling point of the solvent or solvent mixture used.
Esters falling under the formula I are obtained from the corresponding nitriles by alcoholysis with hydrohalic acids in an alcohol of the formula V
R2, -OH (V) in the
R2, a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, is obtained at an elevated temperature. Likewise, other carboxylic acid esters falling under formula II can be prepared using other alcohols, e.g. Benzyl alcohol or substituted benzyl alcohols. Amides falling under the formula II are obtained from the corresponding nitriles by known methods and the imido esters by successive action of hydrogen chloride and a lower alkanol in an anhydrous medium, in particular in abs. Ether, available. Hydroxamic acids falling under the formula II can be obtained from the esters or amides also falling under this formula by reaction with hydroxylamine.
Thioamides falling under the formula II can be obtained from the corrosive nitriles or amides by the action of hydrogen sulfide or
Phosphorus pentasulfide are produced. Another process for the preparation of the thioamides falling under the formula II consists in that 6- (pyrrol-1-yl) -3-acetylpyridine by the methods of Willgerodt or Willgerodt Kindler with ammonium polysulfide or with ammonia or a primary or secondary amine and sulfur heated.
The reaction with ammonium polysulphide is carried out, for example, in a medium in which one or preferably both reaction components are at least partially soluble, e.g.
Dioxane, carried out in a closed vessel at temperatures around 160 220 ". According to Kindler's modification, the reaction can be carried out, for example, with aqueous or anhydrous ammonia or with a lower mono- or dialkylamine or piperidine and with sulfur, likewise in a closed vessel and, if necessary, in Presence of pyridine at temperatures around 140 - 1800. According to the most common embodiment of the Kindler modification, morpholine is used as the amine, whose boiling point of 1280 makes the use of pressure vessels unnecessary. For example, 6- (pyrrol-1-yl) -3 is boiled -acetylpyridine and sulfur in excess morpholine for some time, for example about 5-40 hours, under reflux, 6 - (pyrrole-1-yl) -3-pyridinthioacetic acid morpholide being formed.
The above-mentioned amides, thioamides, hydroxamic acids, imidoesters and carboxylic acid esters, as well as the nitriles, can be obtained by heating in an alkaline medium, e.g. by boiling with alkanolic or alcoholic-aqueous potassium hydroxide solution or sodium hydroxide solution, naturally initially forming the salts of the corresponding carboxylic acids of the formula I, from which the corresponding carboxylic acids themselves can then be released.
According to one process variant, compounds of the formula I in which R1 is the methyl or ethyl group and R2 has the meaning given under formula I, as well as salts of the free carboxylic acids enclosed by this modified formula I, are prepared by adding a compound of the formula Ia
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in the
R2 has the meaning given under formula I, in the presence of the essentially equimolar or, if R2 is hydrogen, twice the molar amount of an alkaline condensation agent, reacted with a reactive ester of methanol or ethanol, from the alkali metal salt formed under the formula I. falling carboxylic acid, if desired, releases the latter and, if desired, converts it into a salt with a base.
Suitable alkaline condensing agents are, for example, alkali metal amides and alkali metals, especially sodium amide or sodium, in liquid ammonia as the reaction medium at reaction temperatures of about -80 "to room temperature, preferably about -50 to 300, or sodium hydride in aprotic solvents, for example in dimethylformamide The starting materials of the formula Ia can be obtained, for example, by the first-mentioned process as well as the process mentioned below for the preparation of compounds of the formula I. Suitable reactive esters of methanol and ethanol are, for example, the halides, such as bromides, iodides and chlorides, further sulfonic acid esters, such as Methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid esters, as well as dimethyl sulfate and diethyl sulfate.
Salts of carboxylic acids falling under the formula I which can be prepared if desired are e.g. the sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium salts as well as salts with ethylamine, 2-aminoethanol, 2,2'-iminodiethanol, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, ethylenediamine, benzylamine, procaine, pyrrolidine , Piperidine, morpholine .I-ethylpiperidine or 2-piperidinoethanol or with basic ion exchangers. To prepare the salts, stoichiometric amounts of a free carboxylic acid falling under the formula I are combined with a base, e.g. with one of the pharmaceutically acceptable bases mentioned above, in a suitable solvent, e.g.
in a lower alcohol such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or a mixture of such an alcohol with water, or an inert non-polar solvent, e.g.
Benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether or mixtures thereof and either the precipitated salt is filtered off or the solvent is either completely evaporated or only partially until the salt crystallizes.
The new compounds of the formula I and the salts of the free acids falling under this formula are, as mentioned above, administered orally, rectally or parenterally.
The daily doses range between 50 and 3000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 10-500 mg of a compound of the formula I or a salt of a free acid falling under this formula with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic base as active ingredient.
In unit dose forms for oral use, the content of active ingredient is preferably between 10% and 90%.
To produce such unit dosage forms, the active ingredient is combined e.g. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to dragee cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which e.g.
Arab gum, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures.
Dyes can be added to these coatings, e.g.
for labeling different doses of active ingredients. As further re-oral unit forms, push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer such as glycerine are suitable. The first contain the active ingredient preferably as granules mixed with lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulphite (Na2S205) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, it also being possible for stabilizers to be added.
Unit forms for rectal use are e.g. Consider suppositories, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base mass based on natural or synthetic triglycerides (e.g. cocoa butter), polyethylene glycols or suitable higher fatty alcohols, and gelatin rectal capsules, which contain a combination of the active ingredient with polyethylene glycols.
Ampoule solutions for parenteral, in particular intramuscular or intravenous administration contain e.g.
a compound of the general formula I in a concentration of preferably 0.5-5% as an aqueous dispersion prepared with the help of customary solubilizers and / or emulsifiers and optionally stabilizers, or an aqueous solution of a pharmaceutically acceptable, water-soluble salt one of the general Formula I falling free acid.
Other parenteral forms of administration that can be used are, for example, lotions, tinctures and ointments for percutaneous use prepared with the usual auxiliaries.
The following rules are intended to explain the production of tablets and coated tablets in more detail: 6- (Pyrrol-1-yl) -3-pyridine acetic acid are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60 g of potato starch, 60 g of talc and 10 g of magnesium stearate and 20 g of highly dispersed silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 200 mg and 100 mg active ingredient content, which, if desired, are provided with partial notches for finer adjustment of the dosage could be.
b) 200 g of active ingredient, e.g. 6- (Pyrrol-l-yl) -3-pyridine acetic acid are mixed well with 16 g of corn starch and 6 g of highly dispersed silicon dioxide. The mixture is moistened with a solution of 2 g of stearic acid, 6 g of ethyl cellulose and 6 g of stearin in about 70 ml of isopropyl alcohol and granulated through a sieve III (Ph. Helv. V). The granulate is approx.
Dried for 14 hours and then beaten through Sieve III-IIIa. It is then mixed with 16 g of talc and 2 g of magnesium stearate and pressed into 1000 coated tablets. These are coated with a concentrated syrup of 2 g Lacca, 7.5 g gum arabic, 0.15 g color, 2 g highly dispersed silicon dioxide, 25 g talc and 53.35 g sugar and dried. The coated tablets each weigh 360 mg and each contain 200 mg of active ingredient.
c) 50.0 g of sc-methyl-6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridine acetic acid are dissolved in a mixture of 232 ml of 1N sodium hydroxide solution and 500 ml of boiled, pyrogen-free water and the solution is made up to 2000 ml with the same water added. The solution is filtered, filled into 1000 ampoules of 2 ml each and sterilized.
A 2 ml ampoule contains 50 mg of z-methyl-6- (pyrrole-1- -yl) -3-pyridine acetic acid as the active ingredient in the form of the sodium salt.
d) 50 g 6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridine acetic acid and 1950 g finely grated suppository base (e.g. cocoa butter) are mixed thoroughly and then melted. The melt, which is kept homogeneous by stirring, becomes 1000
Poured suppositories of 2.0 g. They each contain 50 mg
Active ingredient.
e) 60.0 g of polyoxyethylene sorbitan monostearate, 30.0 g
Sorbitan stearate, 150.0 g of paraffin oil and 120.0 g of stearyl alcohol are melted together, 50.0 g of 6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridine acetic acid (finely pulverized) are added and
590 ml emulsified into 400 ml of preheated water. The
The emulsion is stirred until it cools to room temperature and filled into tubes.
The following examples explain the preparation of the new compounds of formula I in more detail, but are intended to
Do not limit the scope of the invention in any way. The
Temperatures are given in degrees Celsius.
Example I 6- (pyrrole-1-yl) -3-pyridine acetic acid
A mixture of 15.0 g of 6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridin-acetonitrile, 11 g of potassium hydroxide, 300 ml of water and 300 ml of ethanol is refluxed for 20-24 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is dissolved in 80 ml of water and extracted with 100 ml of ether. By acidifying the aqueous phase with 2-n.
Hydrochloric acid at pH 4-5 gives the crude 6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridine acetic acid with a melting point of 154-163. Recrystallization from isopropanol increases the melting point to 162-166.
The substituted acetonitrile required as starting material is obtained in the following way: a) To a solution of 150 g of ethyl 6-aminonicotinate in 1.4 liters of glacial acetic acid, 119 g of 2,5-dimethoxytetra hydrofuran are added and the mixture is subjected to 30 minutes
Boiled under reflux. After cooling and evaporation of the solvent at 20 Torr, a dark residue remains, which is distilled in a bulb tube at 120-140 "/ 0.01 Torr and the ethyl 6- (pyrrol-l-yl) nicotinate of mp.
58-64 "results.
b) 125 g of ethyl 6- (pyrrol-l-yl) nicotinate, dissolved in
2 liters of toluene are added dropwise within about 1 hour while stirring at 5-10 "with 220 ml of a 70% solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in benzene, a steady stream of nitrogen flowing over the reaction mixture after the
The dropwise addition is stirred for a further 1 hour at 20-30 "and left to stand overnight. The reaction mixture is then decomposed by dropping 10-20 ml of water and with
50 ml 2-n. Sodium hydroxide solution stirred vigorously for another 3-4 hours.
The organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated. This gives crude 6- (pyrrol -1-yl) -3-pyridinemethanol with a melting point of 98-1020, which can be reacted without further purification.
c) 34.3 g of 6- (pyrrol-l-yl) -3-pyrimidinemethanol and 24 g
2,6-lutidine are dissolved in 400 ml of dichloromethane and taken under
A solution of 26.8 g of thionyl chloride in 150 ml of dichloromethane is added dropwise to stirring, the temperature being kept at 10-15 by cooling with ice water. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight and then with 150 ml of 2N. Soda lye shaken. The organic phase is separated off, washed with water (100 ml), dried over sodium sulfate and evaporated. 40.6 g of crude 2- (pyrrole-1-yl) -5-chloromethylpyridine are obtained (as crystalline mass), which is used in the following experiment without further purification.
d) 38 g of crude 2- (pyrrol-l-yl) -5-chloromethylpyridine, dissolved in 300 ml of dimethyl sulfoxide (DMSO), are mixed with a solution of 12 g of sodium cyanide in 150 ml of DMSO. The reaction mixture is then stirred for a further 1/2 hour in an oil bath of approx. 1100, cooled and poured into 500 ml of water. Extraction with ether gives crude, crystalline 6- (pyrrole-1-yl) -3-pyridine acetonitrile with a melting point of 113.
1190.
Example 2
7.0 g of 7: methyl-6- (pyrrnl- 1 -yl) -3 -pyridineacetonitrile are refluxed for 20-24 hours with a mixture of 7 g of potassium hydroxide, 10 ml of water and 100 ml of n-butanol.
Working up analogously to Example I gives sc-methyl-6- (pyrrole-1-yl) -3-pyridine acetic acid with a melting point of 149-152 "(from isopropanol).
The starting material is obtained in the following way: a) 50.0 g of 6- (pyrrole-1-yl) -3.pyridineacetonitrile are dissolved in a total of 450 ml of diethyl carbonate (in portions of 220, 180 and 50 ml) with 8 g of sodium in 500 ml abs. Ethanol reacted as in Example 4b and neutralized with 26 ml of glacial acetic acid in 170 g of ice. The ethyl [6- (pyrrol-1-yl) -3-pyridyl] -cyanoacetate is obtained as a reddish oil, which distills at 160-1800 / 0.05 Torr in a bulb tube. The pure product melts at 73-75 "(from isopropanol).
b) 27.2 g of ethyl [6- (pyrrole-1-yl) -3-pyridyl] -cyanoacetate are dissolved in 280 ml of DMF with 5.1 g of sodium hydride (50% in oil) and then 21 g of methyl iodide as in Example 4 c implemented. After Kugelrohr distillation at 130-1500 / 0.01 Torr, methyl- [6-pyrrole-1-yl) -3-pyridylj- -cyanoacetic acid ethyl ester is obtained as a red-brown oil which is hydrolyzed without further purification.
c) 11.0 g of methyl [6- (pyrrol-1 -yl) .3.pyridyl] -cyanessigsäure- ethyl ester (see Example Sb) are dissolved in 150 ml of ethanol, with 22 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution and left to stand for 5 hours. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the evaporation residue is taken up in 200 ml of ether and extracted with 20 ml of water.
After evaporation, the ether phase yields 7.8 g of crude nitrile with a melting point of 60-70 ". Distillation in a bulb tube at 100-1200 / 0.02 Torr gives the, -Methyl-6- (pyrrole-1 -yl) - 3-pyridine acetonitrile with a melting point of 67-700, sinters from 60 ".
Example 3
10.0 g of x-methyl-6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridineacetonitrile (see Example 2c) are dissolved in 100 ml of abs. Dissolve ethanol and add hydrochloric acid gas to the! ethyl c-methyl-6- (pyrrol-1-yl) -3-pyridinessig- ester, which distills at 120-130 "/ 0.1 Torr in a bulb tube.
Example 4
8.0 g of ethyl 6- (pyrrole-1-yl) -3-pyridine acetate, dissolved in 100 ml of DMF, are gradually mixed with 1.5 g of a 50% sodium hydride suspension in mineral oil. After stirring for 30 minutes, the resulting solution is poured all at once into a solution of 42 g of methyl iodide in 100 ml of DMF and stirred for 1-2 hours. The precipitated sodium iodide is filtered off with suction and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is distilled at 130-1400 / 0.2 Torr in a bulb tube and gives methyl-6- (pyrrole-1 -yl) -3-pyridine acetate.
Example 5
8.1 g of 6- (pyrrole-1 .yl) .3.pyridine acetic acid are added to a suspension of sodium amide in 200 ml of liquid ammonia (prepared from 2.3 g of sodium) and the mixture is stirred for 1 hour under reflux using dry ice. 5.7 g of ethyl iodide are then added dropwise and the mixture is stirred for a further hour. The reaction mixture is decomposed by adding 7 g of ammonium chloride, the ammonia is allowed to evaporate and it is replaced by 200 ml of ether. The ether solution is washed with 20 ml of water, dried and evaporated. The residue is recrystallized several times from isopropanol and gives x-ethyl-6- (pyrrol-1-yl) -3-pyridine acetic acid with a melting point of 134-137 ".
Example 6
A mixture of 4.6 g of x-ethyl-6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridineacetic acid in 50 ml of abs. Ethanol is heated to boiling under reflux and saturated with dry hydrochloric acid gas. After 5 hours, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure, 100 ml of ether are added and the mixture is made slightly alkaline with saturated bicarbonate solution. After drying and evaporation, the ether phase yields the a-ethyl-6- (pyrrole-1-yl) -3-pyridine acetate as a yellowish oil.
Example 7
A mixture of 3.0 g of 6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridinessetic acid, 40 ml of 1-butanol and 1 ml of conc. Sulfuric acid are refluxed for 6 hours. The butanol is then evaporated on a rotary evaporator at 10-20 torr, the residue is taken up in 100 ml of benzene, washed with 20 ml of 10% potassium bicarbonate solution and 20 ml of water and dried over sodium sulfate. The 6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridine acetic acid n-butyl ester obtained after evaporation of the benzene is distilled at 1700 / 0.1 Torr in a bulb tube.
Example 8
A solution of 1 g of x-methyl-6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridinesetic acid in 4.6 ml of l-n. Sodium hydroxide solution is evaporated to dryness and the evaporation residue is recrystallized from ethanol. The sodium salt of, x-methyl-6- (pyrrole-1- -yl) -3-pyridine acetic acid with a melting point of 235-2370 is obtained.
The sodium salt of 6 - (pyrrole-1-yl) -3-pyridine acetic acid with a melting point of 216-222 "(from ethanol) is obtained in an analogous manner.
Example 9
A solution of 1.0 g of x-methyl-6- (pyrrol-l-yl) -3-pyridineacetic acid in 2 ml of benzene is mixed with 0.41 g of N, N-dimethylaminoethanol. The residue remaining after the benzene has been evaporated off is recrystallized from acetone / ethanol. The N, N-dimethylaminoethanol of α-methyl-6- (pyrrole-1-yl) -3-pyridine acetic acid with a melting point of 67-69 is obtained