Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung dS- und t-6-Phenyl-5,6-dihydro- und -2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazolen mit mono- di- oder tri-substi.
tuiertem Phenylrest und deren pharmazeutisch unbedenkli chen Salze.
Es wurde nämlich gefunden, dass eine wirksame und sichere Bekämpfung von Peitschenwürmern in Warmblütern mit dQ- und & Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen erzielt werden kann.
EMI1.1
In der Formel bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder einet Cs-Clo-Alkylrest, C2-Cs-Alkenylrest, C5-C7-Cycloalkylrest, Hydroxyniederalkylrest, Niederalkynoyloxyniederalkylrest, Mederalkoxyniederalkylrest, Benzylrest, substituierten Benzylrest, Phenyläthylrest, substituierten Phenyläthylrest, Mono- oder Dinitrophenylrest, 2- oder 4-PyridyIrest, 2- oder 4-Pyrimidinylrest, 2-Thiazolylrest, Pyridylmethylrest, Furfurylrest oder Tetrahydrofurfurvirest, R5 ein Wasserstoffatom, ein C1-Cs-Alkylrest, ein C2-Cv-Alkenylrest, ein C3-C7-Cycloalkylrest, ein Ct-Cs-Halogenalkylrest, ein C1 Cs-Aminoalkylrest, ein Mononiederalkylaminoniederalkylrest, ein Diniederalkylaminoniederalkylrest,
ein Piperidinoniederalkylrest, ein Pyrrolidinoniederalkylrest, ein Morpholinoniederalkylrest, ein Niederalkoxyniederalkylrest, ein Phenylrest, ein substituierter Phenylrest, ein Pyridylrest, ein Thiazolylrest, ein Furylrest, ein Tetrahydrofurylrest, ein Naphthylrest, eine Ct-Cs-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylamino gruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Morpholinogruppe, Rs und R4 bedeuten Wasserstoffatome, Halogenatome oder Nitrogruppen, wobei substituiert Monohalogen-, Dihalogen-, Trihalogen-, Mononitro-, Dinitro-, Mononiederalkyl-, Diniederalkyl-, Triniederalkyl-, Mononiederalkoxy-, Diniederalkoxy- oder Triniederalkoxysubstitution bezeichnet und stellt eine Einfach- oder Doppelbindung dar.
Der Ausdruck Niederalkyl bezeichnet Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung können weiter wie folgt unterteilt werden: (1) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R1 und R5 wie oben definiert sind und Rs und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, (2) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin R1 und R5 wie oben definiert sind, einer der Reste Rs und R4 ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet und entweder an das Kohlenstoffatom in Stellung 4 des Rings oder an das in Stellung 6 gebunden ist, und (3) Verbindungen der oben angegebenen Formel, worin beide Reste Rs und R4 Wasserstoffatome sind,
oder einer der Reste Rs und R4 ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe in Stellung 4 oder 6 des Rings ist und
EMI1.2
eine Formylamino-, Formyl-(C3-Clo)alkylamino-, Niederalkoxycarbonylamino-, Niederalkylaminocarbonylamino-, Benzoylamino- oder Niederalkanoylaminogruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.3
in welcher R1, Rs, R4 und - -- die obigeBedeutunghaben, mit einer die Gruppe R enthaltenden Carbonsäure oder einem funktionellen Derivat derselben acyliert.
Vorzugsweise wird die genannte Carbonsäure in Form ihres Säurechlorids oder ihres Säureanhydrids oder eines gemischten Säureanhydrids eingesetzt. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 20 bis 1200 C, gewöhnlich in einem Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Das bevorzugte Ausgangsprodukt ist das ti-(m-AminoL phenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1b]thiazol, kurz auch Tetramisol genannt. Das de-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol kann nach der in der US Patentschrift 3 463 786 beschriebenen Methode in das d- und t-Isomere aufgetrennt werden. Das e(-)-Isomere der meta Aminophenyl-verbindung ist fast zweimal so wirksam wie die dS-Verbindung und kann in der gleichen Weise als Ausgangsprodukt verwendet werden.
Die Ausgangsprodukte (II) können insbesondere durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
EMI1.4
in welcher R1, R3, R4 und -T- die obige Bedeutung haben und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe und X ein Anion bedeutet, mit (a) konzentrierter Schwefelsäure und Behandlung des so erzeugten Produkts mit einem Alkalihydroxid oder Ammoniumhydroxid oder (b) Thionylchlorid bei einer Temperatur von 40 bis 75 Grad C und Behandlung des Reaktionsprodukts mit Acetanhydrid bei 50 bis 140 Grad C, Entfernung von überschüssigem Acetanhydrid aus dem so erzeugten Produkt, Behandlung des Produkts mit starker Mineralsäure und anschliessende Behandlung der Säurelösung mit einem Alkalihydroxid oder Amrnoniumhydroxid unter Bildung des gewünschten Produkts hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen sind als wirksame Anthelmintica zur Behandlung von Helminthiasis bei Warmblütern vorteilhaft.
Im folgenden wird ausführlich die Herstellung der neuen Verbindungen und die Prüfung repräsentativer Verbindungen gegen Helminthen in Warmblütern beschrieben.
Werte für die akute orale Toxizität verschiedener oraler Einzeldosen der oben beschriebenen Verbindungen und mehrerer analoger Verbindungen für Mäuse werden nach üblichen Methoden erhalten und sind in der folgenden Tabelle I angegeben. Diese substituierten meta-Aminoanalogen von Te tramisol sind ihrer höheren anthelmintischen Aktivität entsprechend erheblich toxischer als Tetramisol. Alle Verbindungen, einschliesslich Tetramisol, haben jedoch einen ähnlichen chemotherapeutischen Index, d. h. ein Verhältnis LD50/ED5o von 10:1 bis 20:1. Alle Verbindungen werden inDosierungen, die zur vollständigen Entfernung von Würmern erforderlich sind, gut vertragen.
Tabelle 1
Orale Toxizität verschiedener Tetramisole für die Maus mg/kg | | | | | Phenylsubstituent m-NH-CO-C2H5 m-NH-CO-C3H7n m-NH-CO-CH(CH3)2 m-NH-CO-CH(CH3)2 m-NH-CO-C(CH3)3 Stereoisomer dl dl dl 1 dl Dosis, mg/kg Zahl der toten Tiere/Gesamtzahl
200 5/6
160
150
120 6/6
100 6/6 5/5 8/8 2/6
80 5/5 4/5 5/6
60 4/6 4/5
50 2/8 0/6
40 4/5 3/5 1/6 LDso ca. < 40 40 ¯60 50 100 EDso ca. 2 2 3 1 3 LD50/ED50 ca. 20 20 20 50 33 Phenyl- IH 1 H 1 1 substituent m-NH-CO-C(CH3)2 m-NH-CO-CH(C2H5)2 m-NH-CO- m-NH-CO-OCH3 m-NH-CO-OCH3 m-NH-CH(CH3)2 Stereoisomer 1 dl dl dl 1 dl Dosis, mg/kg Zahl der toten Tiere/Gesamtzahl
200 6/6 5,5 5,5
160 3/6
150 3/5 1/5
120 0/6 5/6
100 2/6 0/5 0/5 5/6
80 0/6 4/6 4/6
60 3/6 3/6
50 0/6 0/5 0/5
40 0/6 2/6 LD50 ca. 100 160 60 150 ¯150 ¯40 EDso ca.
1 75 1 15 75 5 LD50/ED50 ca. 100 21 60 10 20 8
EMI2.1
Dosis, mg/kg Zahl der toten Tiere/Gesamtzahl
R1 = H R4 = NO2 R1 = H R4 = Br R1 = COCH3 R4 = Br
240 6/6
120 2/6
80 6/6
60 0/6
40 2/6
20 0/6 LD50 ca. 120 40 > 100 ED50 ca. 2 5 30 LD50/ED50 ca. 60 8
Nach der folgenden Methode werden die ungefähren EDso-Werte bei oraler Einzeldosis gegen N. dubius in Mäusen für Tetramisol und analoge Verbindungen mit verschiedenen Substituenten an ihrem Phenylring bestimmt.
Weibliche Albinomäuse werden mit jeweils etwa 20 infektiösen Larven von Nematospiroides dubius infiziert. Diese Nematodenart ist ein repräsentatives Beispiel für die wirtschaftlich bedeutsamen Trichostrongylidwürmer von Wiederkäuern und anderen Wirtstieren und für Nematoden im allgemeinen. 22 Tage nach der Infizierung werden an Gruppen aus vier willkürlich ausgewählten Mäusen, die ausgewachsene Exemplare von N. dubius enthalten, orale Einzeldosen von Lösungen oder Suspensionen von Testverbindungen in 0,4 ml Wasser pro 20 g Maus verabreicht. 26 oder 27 Tage nach der Infizierung werden behandelte Mäuse und in jedem Test 4 willkürlich gewählte Gruppen von unbehandelten Mäusen abgetötet. Die Zahl von Würmern im Dünndarm jeder Maus wird durch mikroskopische Untersuchung ermittelt.
Für jede behandelte Gruppe und für die unbehandelten Kontrolltiere werden durchschnittliche Wurmzahlen berechnet, und die Wirksamkeit in Prozent wird nach der nachstehend angegebenen üblichen Formel bestimmt: mittlere Würmerzahl in Kontrolltieren mittlere Würmerzahl in behandelten Tieren mittlere Würmerzahl in Kontrolltieren x 100.
Die Ergebnisse zeigt Tabelle II. Die überraschend hohe Aktivität von dl-meta-Aminotetrasol ist seiner Lävokomponente zuzuschreiben. Die Aktivität gegenüber Tetramisol wird nicht nur durch die Aminogruppe, sondern auch durch verschiedene substituierte Aminogruppen in der meta-Stellung erhöht. Identische Substituenten in der para- oder ortho-Stellung sind ebenso wie andere Arten von Substituenten in der meta-Stellung weniger aktiv als Tetramisol. Besonders bemerkenswert ist die quantitativ höhere Aktivität im Vergleich zu den meta-Nitroanalogen.
Tabelle II OraleWirksamkeit verschiedenerTetramisole gegen N. dubius
EMI3.1
Stereo- <SEP> Salz <SEP> Substituent <SEP> ungefähre <SEP> EDso <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> als <SEP> Base
<tb> isomer <SEP> am <SEP> Phenylrest <SEP> meta <SEP> para <SEP> ortho
<tb> <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> NH-CO-C2Hs <SEP> 2
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-C3H7n <SEP> 2 <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HCI <SEP> NH-CO-CH(CHs)2 <SEP> 3 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> NH-CO-CH(CH3)2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> Base <SEP> NH-CO-CH(CHs)2 <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-C(CHs)3 <SEP> 3 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-C(CH3)3 <SEP> 1 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> Base <SEP> NH-CO-C(CH3)3* <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> NH-CO-CH-(C2H5)2 <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-OO
<SEP> 1 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-OCH3 <SEP> 15 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> HCI <SEP> NH-CO-OCH3 <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HOl <SEP> NH-CH(CH3)2 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> > bezeichnet Inaktivität bei der angegebenen Dosis * Diese Verbindung ist ein 5,6-Dihydroimidazothiazol; alle anderen sind 2,3,5,6-Tetrahydroverbindungen
EMI3.2
Stereo- Salz R1 R4 ED5o isomer dl HC1 H NO2 2 dl HC1 H Br 5 dl HC1 -COCH3 Br 30
Mit reifen ausgewachsenen Peitschenwürmern Trichuris vulpis infizierte Hunde werden mit verschiedenen Einzel- oder Doppeldosen von unsubstituierten oder substituierten Tetramisolanalogen auf oralem oder subkutanem Wege behandelt.
Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle III. Peitschenwürmer, die im Kot abgehen, werden mehrere Tage lang gesammelt, und die noch vorhandenen Peitschenwürmer werden bei der Nekropsie ermittelt. Die Wirksamkeit in Prozent wird in diesen kritischen Tests ermittelt. Die meta-Aminoanalogen weisen eine überraschend höhere Aktivität als unsubstituiertes Tetramisol bei oralen oder subkutanen Dosen auf, die für die Hunde nicht toxisch sind. Trichuris ist eine Nematodenart, die einer Bekämpfung mit den meisten bekannten Aa thelmintica in gut verträglichen Dosen widersteht. Taxonomisch nahestehende Nematoden, zum Beispiel Trichinella und Capillaria, sind ebenfalls gegen die meisten Anthelmintica unempfindlich.
Tabelle III
Comparative orale oder subcutane (SC) Aktivität gegen reife Exemplare von Trichuris vulpis in Hunden maximale meta- nichtletale
Substituent Dosis für Hunde o/o Wirksamkeit oral /o Wirksamkeit SC Stereo- am mg/kg bei mg/kg bei mg/kg isomer Phenylrest Oral SC 5 2,5 1,25 20 15 10 5 2,5 1,25 dl H > 20 25 ( > 10mg - - 2 (3) - - kg)a
1 H 30 - 100 (2)x 43 (2)x 50 (7) 8 (2) dl NH2 7,5 5 98 99 (2) - 100(3)s 92 (2)
1 NH2 10 4 100 100 (2) 94 (3) 100 (2) 72 (4) dl NH-HCO 7,5 > 5 100 83 (2) 21
1 NH-HCO > 2,5 100 (2) 46 (4)b dl NH-CH3 > 10 30 100 94 29 andere Werte in ( ) geben Zahl der Hunde an,
wenn sie mehr als 1 beträgt. o/o Wirksamkeit bezieht sich auf sämtliche (abgegangenen und vorhandenen) Würmer in allen Hunden bei der jeweils angegebenen; Dosis > bedeutet inaktiv bei der angegebenen Dosis b mittlere Dosis 1,5 (1,25-1,75) x gesamte Dosis zweimal am Tag verabreicht Y bei zwei Hunden eine einzige Dosis, sonst gesamte Dosis zweimal am Tag
Herstellung der Ausgangsprodukte a) Herstellung von 6-(m-Isopropylaminophenyl) -2,3,5,6- tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol
5,0 g (0,023 Mol) der freien Base von 2,3,5,6-Tetrahydro 6-(m-aminophenyl)imidazo[2,1-b]thiazoldihydrochlorid(m- Aminotetramisol werden in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 20 ml wässriger 1 n Natriumacetatlösung gelöst.
Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure (2 ml) auf 6 bis 7 (schwach sauer) eingestellt und dann wird die Lösung zu 8,5 g (0,050 Mol, 1 Mol tZberschuss) 2-Jodpropan gegeben. Die Mischung wird 48 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen werden das überschüssige 2-Jod-propan und Methanol auf einem Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wird dann zwischen 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser verteilt. Unter Rühren und Kühlen wird das System durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 10). Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 75 ml Chloroform gewaschen. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wird verdampft, wodurch eine weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 47 bis 51 Grad C erhalten wird.
Das isopropylierte Produkt wird dann in 150 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton versetzt. Aus der Lösung scheidet sich das Hydrochloridsalz als Acetonsolvat aus und wird abfiltriert. Es werden 2,2 g (0,056 Mol, 25 o/o Ausbeute) einer weissen Festsubstanz vom Schmelzpunkt 80 bis 170 Grad C erhalten; ber. C 42,83; H 5,40; N 10,71; S 8,17; Cl 18,07; gef.: C 43,78; 43,89; H 5,55; 5,79; N 10,85; S 8,47; Cm18,29 b) Hersteilung von 6-[mwAsopropylmethamino)phenyl]- 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol
Die genannte Verbindung wird nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Abschnitt a) durch Alkylieren von Methyl-m-aminotetramisol mit 2-Jodpropan in einer Wasser Methanol-Lösung hergestellt.
Das Produkt, das sehr hydroscopisch ist, hat ein Infrarot- und NMR-Spektrum, die mit der zugeschriebenen Struktur übereinstimmen.
c) Herstellung von 1 (-)-6-(5-Amino-2-nitrophenyl)-2,3, 5,6-tetrahydroimidazo[2,3-b]thiazol-hydrochlorid, Aceton
Solvat
4,3 g (0,014 Mol) des Nitratsalzes von 1()-N-Acetyl-m- aminotetramisol werden in einem Aceton-Trockeneis-Bad gekühlt und dann mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Salz löst sich in der Schwefelsäure und die Lösung wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Mischung auf 200 g Eis gegossen und mit 300 ml Chloroform versetzt. Unter Kühlen in einem Aceton-Trokkeneis-Bad wird die Säure mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert und der pH-Wert auf etwa 10 eingestellt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit weiteren 150 ml Chloroform gewaschen.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wodurch 3,3 g einer gelben Festsubstanz erhalten werden. Die gelbe Festsubstanz wird anschliessend in 50 ml 6 n Salzsäure 3 Stunden lang auf einem Dampfbad erwärmt, um die Acetylgruppe zu hydrolysieren. Nach Abkühlen werden 200 ml Chloroform zugesetzt und die Säure wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der pH-Wert wird auf 10 eingestellt und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit weiteren 100 ml Chloroform gewaschen.
Dann werden die Chloroformextrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch 1,5 g eines gelben Feststoffs erhalten werden. Die Nitroverbindung wird aus Chloroform umkristallisiert und getrocknet. Schmelzpunkt 228 bis 229 Grad C (Zersetzung).
Die freie Base wird durch Auflösen in Aceton und Versetzen mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Hydrochloridsalz fällt aus und wird abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt 140 bis 210 Grad C. Das Salz lässt sich nicht leicht umkristallisieren.
Analyse ber.: C 46,74; H 5,21; N 15,58; S8,92 C19,86; gef.: C 45,20; H 4,99; N 15,68; S9,08; Cl 11,79.
d) Herstellung von dl-6-(3-Amino4-bromphenyl) - 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1 -bjthiazol-hydrochlorid
Durch Nitrierung von 4-Bromtetramisol(6-(4-Bromphe nyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol), Isolierung des nitrierten Produkts als freie Base und Ansäuern mit Chlor wasserstoff wird die oben genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 227 bis 229 Grad C erhalten.
Analyse ber.: C 36,23; H 3,04; N 11,53; S8,79; Br 21,92; gef.: C 35,97; H 2,96; N 11,40; S8,52; Br 22,09.
Durch Reduktion dieser Nitroverbindung wird die entsprechende Aminoverbindung 6-(3-Amino-4-bromphenyl) 53,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol als freie Base vom Schmelzpunkt 129 bis 130 Grad C erhalten.
e) Herstellung von dl-6-(5-Amino-2-bromphenyl) 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1-b]thiazol-dihydrochlorid
3,3 g (0,015 Mol) dl-m-Aminotetramisol werden mit 40 ml konzentrierter Schwefelsäure sowie mit 2,5 g Silbersulfat versetzt. Die Mischung wird auf dem Dampfbad erwärmt, damit sich die Feststoffe lösen. Dann wird die warme Lösung langsam mit 2,7 g (0,017 Mol) Brom versetzt, wobei sich sofort ein weisser Niederschlag bildet. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf etwa 100 g Eis gegossen. Der Silberbromidniederschlag wird abfiltriert, die Schwefelsäurelösung wird in einem Eisbad gekühlt, 150 ml Chloroform werden zugesetzt, und dann wird die saure Lösung vorsichtig mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert.
Der pH-Wert wird auf etwa 10 erhöht, die Chloroformschicht wird abgetrennt und die Wasserschicht wird zweimal mit 75 ml Chloroform gewaschen. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch ein schwach gefärbter weisser Feststoff erhalten wird, der aus Chloroform umkristallisiert wird. Das bromierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 153 bis 156 Grad C. Das Hydrochloridsalz wird durch Auflösen der freien Base in Aceton und Einleiten von Chlorwasserstoffgas hergestellt. Das weisse Salz fällt aus und wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 2,6 g (47 0/0 Ausbeute) erhalten. Das Salz wird aus Äthanol umkristallisiert und getrocknet.
Schmelzpunkt 170 bis 210 Grad C (Zersetzung); berechnet: C 35,60 H 4,02; N 11,32; S8,64; gefunden: C 36,94; H 4,02; N 10,75; S8,17.
f) Herstellung von 1 (-)-6-(5-Amino-2-bromphenyl) - 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol
Nach der Arbeitsweise von Abschnitt e) wird unter Verwendung von 1 (-)-m-Aminotetramisol anstelle von dl-m Aminotetramisol das oben genannte Produkt vom Schmelz- punkt 175 bis 177 Grad C erhalten.
Analyse ber. C 44,30; H 4,06; N 14,04; S 10,75; Br 26,80; gef.: C 44,10; H 4,02; N 13,96; S10,75; Br 26,58.
Nach der Arbeitsweise von Abschnitt a), die als allgemeine Methode zur Alkylierung von 6-(meta-Aminophenyl)- 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]-thiazol und 6-(m-Amino phenyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol geeignet ist, werden weitere 6-(Alkylaminophenyl)-5,6-dihydro- und -2,3,5,6 tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazole hergestellt. Die verwendeten Alkylierungsmittel und die erhaltenen Produkte sind nachstehend angegeben.
Alkilierungsmittel Produkt
EMI5.1
EMI5.2
Smp. 99,5-1010 C (freie Base)
EMI5.3
Smp. 1141160 C (n 1-6) (freie Base)
EMI5.4
n= 1-5 (X ist Halogen)
Beispiel 1
Herstellung von N-Isopropyl-3'-(2,3,5,6-tetrahydro- imidazo-[2, 1-b]thiazol-6-yl)formanilid-dihydrochlorid
4,0 g (0,015 Mol) des in Abschnitt a) beschriebenen 3'-N Isopropyl-m-aminotetramisolderivats werden mit 25 ml Formylacetanhydrid versetzt. Die Mischung wird über Nacht (14 Stunden) auf einem Dampfbad erwärmt. Dann wird das überschüssige Anhydrid unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in 50 ml Chloroform aufgenommen.
Die Chloroformlösung wird dreimal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Waschlösungen werden vereinigt und mit 100 ml Chloroform versetzt. Die Mischung wird mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 10) und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml weiterem Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 2,6 g eines dicken Öls erhalten werden. Das formylierte Produkt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Chloroform und 10 o/o Methanol/ CHCL als Eluiermittel) gereinigt. Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der freien Base in Chloroform und Einleiten von Chlorwasserstoffgas hergestellt. Das Salz fällt nicht aus, und deshalb wird es durch Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck isoliert.
Die kristalline weisse Festsubstanz vom Schmelzpunkt 55 bis 70 Grad C erweist sich als sehr hygroskopisch; ber.: C 47,37; H 6,10; N 11,04; S8,43; Cd 18,64; gef.: C 47,76; H 5,98; N 10,68; S8,14; C117,32.
Beispiel 2
Herstellung von 3'-(2,3,5,6-Tetrahydroimidazo[2, l-b]- thiazol-6-yl)-isobutyranilid-hydrochlorid
2,2 g (0,010 Mol) meta-Aminotetramisol werden in einer Mischung aus 15 ml Methanol und 15 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit wässriger Salzsäurelösung auf etwa pH 6 eingestellt. Dann wird die Lösung mit 3,2 g (0,020 Mol) Iso- buttersäureanhydrid versetzt. Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Reaktionsmischung zu einer Mischung aus 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser gegeben und anschliessend wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 10). Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 75 ml frischem Methylenchlorid gewaschen.
Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid wird verdampft, wobei eine klebrige feste Substanz zurückbleibt. Die freie Base des Produkts wird aus einer Chloroform-Äthyläthermischung umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1,6 g (55 /o). Das Hydrochloridsalz wird durch Auflösen der freien Base in Methanol und Einleiten von überschüssigem Chlorwasserstoffgas hergestellt. Nach Entfernen des Methanols auf einen Rotationsverdampfer wird ein glasartiger weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 125 bis 140 Grad C erhalten; ber.: C 52,39; H 6,45; N 12,22; S 9,32; Cd 10,31; gef.: C 52,40; H 6,25; N 12,32; S 9,46; Cd 10,57.
Beispiele 3 bis 9
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 und 2 werden durch Umsetzung von meta-Aminotetramisol mit dem betreffenden Säurechlorid oder -anhydrid Verbindungen der folgenden Struktur erhalten.
EMI6.1
-NR1R2 X Schmelzpunkt Schmelzpunkt Analyse Analyse freie Base ber. gef.
HN-CO-CH2CH3 D-L HCl 120-130 120-122 C 50,97 C 51,02
3 H20-Solvat H 6,11 H 6,02
N 12,74 N 12,96
S 9,72 S 9,68
Cl 10,75 Cl 10,98 HN-CO-CH2CH2CH3 D-L HCl 112-122 92,5-94,5 C 52,39 C 52,44
4 H20-Solvat H 6,45 H 6,37
N 12,22 N 12,36
S 9,32 S 9,21
Cl 10,31 Cl 10,41 NH-CO-CH(CHa)2 D-L HCl 110-130 118-120 - -
5 H2O-Solvat HN-CO-C(CH3)a D-L HCl 145-160 109-111 C 53,67 C 54,33
6 H2O-Selvat H 6,76 H 6,59
N 11,74 N 12,59
S 8,96 S 9,65 Cl - Cl - HN-CO-C(CHs)3 L(-) HCl 140-155 - - -
7 H2O-Solvat HN-CO-CH(CH2CH3)2 D-L <RTI
ID=6.20> HOl 120-135 65-73 C 54,89 C 54,82
8 H2O-Solvat H 7,05 H 7,03
N 11,30 N 11,21
S 8,62 S 8,68
Cl 9,53 Cl 9,59 HN-CO-CGHs D-L HCl 128-140 94-100 C 57,21 C 57,81 57,98
9 H20 Solvat H 5,33 H 5,03
N 11,12 N 10,92
S 8,49 S 8,05
Cl 9,38 Cl 9,30
Beispiele 10 bis 11
Herstellung von 3'-(5,6-Dihydroimidazo[2,3-b]thiazol-6 yl)-pivalanilid und 3'-(5,6-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol- 6-yl)-isobutyranilid
Eine Lösung von 2,0 g (0,007 Mol) 6-(m;Aminophenyl)- 5,6-dihydroimidazo[2,1-bjthiazol-dihydrochlorid in 50 ml 50prozentigem wässrigem Methanol wird unter Rühren bis zu pH 5 bis 6 mit wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt.
Dann wird Pivalinsäureanhydrid zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktions mischung wird mit Chloroform versetzt und der pH-Wert wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf 9 bis 10 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgeschlämmt und filtriert, wodurch 1,6 g Rohrprodukt erhalten werden. Umkristallisieren aus Äthylacetat liefert 0,75 g 3' (5,6-Dihydroimidazo-[2,1-b]thlazol-6-yDpivalanlid vom Schmelzpunkt 163 bis 165 Grad C.
Nach der gleichen Arbeitsweise wird 3'(5,6-Dihydroimi azo[2, 1-bj-thiazol-6-yl)isobutyranilid vom Schmelzpunkt 175 bis 178 Grad C bei Verwendung von Isobuttersäureanhydrid anstelle von Pivalinsäureanhydrid erhalten.
Beispiel 12
Herstellung von dl-m-(2,3,5,6-Tetrahydroimidazo[2,1-b]- thiazol-6-yl) carbanilinsäuremethylester-hydrochlorid
2,6 g (0,009 Mol) dl-meta-Aminotetramisoldihydro chlorid werden mit 40 ml 1,0 m Natriumacetatpuffer versetzt. Die Lösung (pH = 4,6) wird in einem Eisbad gekühlt und dann mit 3,0 g (0,032 Mol, 2 molarer Überschuss), Methylchlorformiat versetzt und 15 Minuten lang gerührt.
Nach weiteren 15 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und mit 50 ml Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 10).
Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels werden 1,4 g (56 /o Rohausbeute) Produkt als freie Base isoliert. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat hat die freie Base einen Schmelzpunkt von 135 bis 138 Grad C. Die freie Base wird durch Auflösen der umkristallisierten freien Base in Aceton und Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas durch die Lösung in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Das Hydrochloridsalz fällt aus und wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 245 bis 246 Grad C.
Analyse ber.: C 49,75; H 5,14; N 13,39; S10,22; Cl 11,30; gef.: C 49,72; H 5,30; N 13,10; S 9,93; Cl 11,02.
Beispiel 13
Herstellung von 1 (-)-m-(2,3,5,6-Tetrahydroimid- azo [2,1 -b]-thlazol-6-yl) -carbanilinsäuremethylester- hydrochlorid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 12 wird unter Verwendung von 1()-m-Aminotetramisol anstelle von dl-m Aminotetramisol die oben genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 239 bis 240 Grad C erhalten.
Analyse ber.: C 49,75; H 5,14; N 13,39; S10,22; Cl 11,30; gef.: C 49,65; H 5,21; N 13,20; S10,05; Cl 11,40.
Beispiele 14 bis 20
Allgemeine Methode für die Acylierung von 6-(m-Ami nophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, 1 -bjthiazel und 6 (m-Aminophenyl)-5,6-dihydroimidazo[2, 1 -b] thlazol zur Einführung der Amid- oder Carbamatfunktion.
Eine Lösung des Aminoderivats in einem wässrigen System wird mit wenigstens einem Moläquivalent eines Carbonsäurehalogenids oder -anhydrids oder Alkoxycarbamoylchlorids bei einem pH-Wert, der für die Amidbildung an der Aminogruppe geeignet ist, die Acylierung am Stickstoffatom in Stellung 7 im Imidazoring jedoch nicht begünstigt, behandelt. Nachdem das Anhydrid oder Chlorid reagiert hat, wird die Reaktionsmischung alkalisch gemacht, wodurch bevorzugt nur Acylgruppen in der Stellung 7 hydrolysiert werden, und nur die gewünschten Verbindungen finden sich in den Beispielen 2, 9, 10, 11, 12 und 13.
Nach diesen Arbeitsweisen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Ausgangsstoff Acylierungsmittel Produkt
Chlorid oder Anhydrid
EMI7.1
EMI7.2
n = 1 Smp. 120-1220 C (freie Base) n = 2 Smp. 92,594,5 C (freie Base) n = 3 Smp. 8O-820 C (freie Base)
EMI7.3
X = Cl, Y = Cl Smp. 150-1530 C (freie Base)
H, Cl Smp. 136-1400 C (freie Base)
H, CH3 Smp.
80-820 C (freie Base)
EMI7.4
(n = 1-5)
EMI7.5
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 17 <SEP> H <SEP> n <SEP> H <SEP> 1
<tb> <SEP> OlefinC- <SEP> R <SEP> = <SEP> C-NH
EMI7.6
(n = 1-6) (X und Y = H, Halogen, Niederalkyl)
EMI7.7
<tb> <SEP> O <SEP> OH
<tb> <SEP> II <SEP> II
<tb> 19 <SEP> Heterocyclus-C- <SEP> Heterocyclus-C-N Heterocyclus = Pyridyl, Thiazolyl, Furfuryl usw.
EMI7.8
<tb>
<SEP> 0 <SEP> OH
<tb> <SEP> 1 <SEP> II
<tb> 20 <SEP> Alkoxy-C- <SEP> Alkoxy-C-N=
<tb> <SEP> (C18)
<tb>
Beispiele 21=42
Nach den Arbeitsweisen, die in den vorhergehenden Beispielen beschrieben sind, wird eine Reihe von substituierten Verbindungen hergestellt, die nachstehend erläutert werden:
:
Tabelle
Ausgangsstoff und Endprodukt
EMI7.9
<tb> 21 <SEP> R1 <SEP> -COR5 <SEP> Rs <SEP> R4
<tb> <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> -CCH(CH3)2
<tb> 22 <SEP> H <SEP> O <SEP> -NO2 <SEP> (5) <SEP> H
<tb> <SEP> jl
<tb> <SEP> -CCH(CH3)2
<tb> 23 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> -COCH3 <SEP> H <SEP> H
<tb> 24 <SEP> 2-Thiazolyl <SEP> -COCHs <SEP> H <SEP> H
<tb> 25 <SEP> H <SEP> CsH170CO- <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> 0
<tb> 26 <SEP> H <SEP> r <SEP> CNCH2C¯ <SEP> H <SEP> H
<tb>
EMI8.1
<tb> <SEP> R1 <SEP> -CORs <SEP> R8 <SEP> R4
<tb> <SEP> 0
<tb> 27 <SEP> (CHa)2CH- <SEP> (CHa)2CHC- <SEP> H <SEP> H
<tb> 28 <SEP> H <SEP> C2HsCO <SEP> C1(4) <SEP> H
<tb> 29 <SEP> CH3 <SEP> H2C=CH-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 30 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH2CH-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> LCH2
<tb> 31 <SEP> H <SEP> ClCH2CH2CH2CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 32 <SEP> H <SEP> eCO <SEP> H <SEP> H
<tb>
33 <SEP> H <SEP> -CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 34 <SEP> H <SEP> CO <SEP> H <SEP> -NO2 <SEP> (6)
<tb> 35 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> N-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 35
<tb> 36 <SEP> H <SEP> C2H5NHCO- <SEP> H <SEP> H
<tb> 37 <SEP> H <SEP> (CHa)2NHCH2CO- <SEP> H <SEP> H
<tb> 38 <SEP> H <SEP> CHaCHCH2CO <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> OCH8
<tb> 39 <SEP> H <SEP> (CH3)2NHCO- <SEP> H <SEP> H
<tb> 40 <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> Smp. <SEP> 209212C <SEP> C
<tb> <SEP> (freie <SEP> Base)
<tb> <SEP> l
<tb> 41 <SEP> H <SEP> 170-CHi-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 42 <SEP> H <SEP> 1CH2-CO- <SEP> H <SEP> H
<tb>
The invention relates to a process for the preparation of dS- and t-6-phenyl-5,6-dihydro- and -2,3,5,6-tetrahydro-imidazo [2,1-b] thiazoles with mono- or tri-substi.
tuted phenyl radical and their pharmaceutically harmless salts.
Indeed, it has been found that effective and safe control of whipworms in warm-blooded animals can be achieved with dQ and & compounds of the formula given below and their pharmaceutically acceptable salts.
EMI1.1
In the formula, R1 denotes a hydrogen atom or a Cs-Clo-alkyl radical, C2-Cs-alkenyl radical, C5-C7-cycloalkyl radical, hydroxy lower alkyl radical, lower alkynoyloxy lower alkyl radical, mederalkoxy lower alkyl radical, benzyl radical, substituted benzyl radical, phenylethyl radical, substituted phenylethyl radical, mono- or dinitrophenyl radical or 4-pyridyl radical, 2- or 4-pyrimidinyl radical, 2-thiazolyl radical, pyridylmethyl radical, furfuryl radical or tetrahydrofurfurvir radical, R5 a hydrogen atom, a C1-Cs-alkyl radical, a C2-Cv-alkenyl radical, a C3-C7-cycloalkyl radical, a Ct- Cs-haloalkyl radical, a C1 Cs-aminoalkyl radical, a mono-lower alkylamino-lower alkyl radical, a di-lower alkylamino-lower alkyl radical,
a piperidino-lower alkyl radical, a pyrrolidino-lower alkyl radical, a morpholino-lower alkyl radical, a lower alkoxy-lower alkyl radical, a phenyl radical, a substituted phenyl radical, a pyridyl radical, a thiazolyl radical, a furyl radical, a tetrahydrofuryl radical, a naphthyl radical, a Ct-lower alkylamino group, a mono-lower alkylamino group, a mono-lower alkylamino group, a mono-lower alkylamino group, a mono-lower alkylamino group, a mono-lower alkylamino group , a piperidino group, a pyrrolidino group or a morpholino group, Rs and R4 denote hydrogen atoms, halogen atoms or nitro groups, monohalo, dihalo, trihalo, mononitro, dinitro, mono-lower alkyl, di-lower alkyl, tri-lower alkyl, mono-lower alkoxy, di-lower alkoxy being substituted - or tri-lower alkoxy substitution and represents a single or double bond.
The term lower alkyl denotes groups with 1 to 4 carbon atoms.
The preferred compounds according to the invention can be further subdivided as follows: (1) compounds of the formula given above, in which R1 and R5 are as defined above and Rs and R4 each represent a hydrogen atom, (2) compounds of the formula given above, in which R1 and R5 are as defined above, one of Rs and R4 is a hydrogen atom and the other is a halogen atom or a nitro group and is bonded either to the carbon atom in position 4 of the ring or to that in position 6, and (3) compounds of Formula given above, in which both radicals Rs and R4 are hydrogen atoms,
or one of the radicals Rs and R4 is a halogen atom or a nitro group in position 4 or 6 of the ring and
EMI1.2
means a formylamino, formyl (C3-Clo) alkylamino, lower alkoxycarbonylamino, lower alkylaminocarbonylamino, benzoylamino or lower alkanoylamino group.
The process according to the invention consists in that a compound of the formula:
EMI1.3
in which R1, Rs, R4 and - - have the above meaning, acylated with a carboxylic acid containing the group R or a functional derivative thereof.
The carboxylic acid mentioned is preferably used in the form of its acid chloride or its acid anhydride or a mixed acid anhydride. The reaction can be carried out at a temperature of from 20 to 1200 ° C., usually in a solvent.
The preferred starting product is ti- (m-AminoL phenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1b] thiazole, also called tetramisole for short. The de-6- (m-aminophenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole can be separated into the d- and t-isomers by the method described in US Pat. No. 3,463,786 . The e (-) - isomer of the meta aminophenyl compound is almost twice as effective as the dS compound and can be used as a starting material in the same way.
The starting products (II) can in particular by reacting a compound of the formula:
EMI1.4
in which R1, R3, R4 and -T- are as defined above and R6 is a hydrogen atom or an acetyl group and X is an anion, with (a) concentrated sulfuric acid and treatment of the product thus produced with an alkali hydroxide or ammonium hydroxide or (b) thionyl chloride at a temperature of 40 to 75 degrees C and treatment of the reaction product with acetic anhydride at 50 to 140 degrees C, removal of excess acetic anhydride from the product thus produced, treatment of the product with strong mineral acid and subsequent treatment of the acid solution with an alkali hydroxide or ammonium hydroxide with formation of the desired product.
The new compounds are useful as effective anthelmintics for the treatment of helminthiasis in warm-blooded animals.
The following describes in detail the preparation of the new compounds and the testing of representative compounds against helminths in warm-blooded animals.
Values for the acute oral toxicity of various individual oral doses of the compounds described above and several analogous compounds for mice are obtained by customary methods and are given in Table I below. These substituted meta-amino analogs of tetramisole are, in accordance with their higher anthelmintic activity, considerably more toxic than tetramisole. However, all compounds, including tetramisole, have a similar chemotherapeutic index; H. an LD50 / ED5o ratio of 10: 1 to 20: 1. All compounds are well tolerated in dosages required for complete removal of worms.
Table 1
Oral toxicity of various tetramisols for the mouse mg / kg | | | | | Phenyl substituent m-NH-CO-C2H5 m-NH-CO-C3H7n m-NH-CO-CH (CH3) 2 m-NH-CO-CH (CH3) 2 m-NH-CO-C (CH3) 3 stereoisomer dl dl dl 1 dl dose, mg / kg number of dead animals / total number
200 5/6
160
150
120 6/6
100 6/6 5/5 8/8 2/6
80 5/5 4/5 5/6
60 4/6 4/5
50 2/8 0/6
40 4/5 3/5 1/6 LDso approx. <40 40 ¯60 50 100 EDso approx. 2 2 3 1 3 LD50 / ED50 approx. 20 20 20 50 33 Phenyl- IH 1 H 1 1 substituent m-NH- CO-C (CH3) 2 m-NH-CO-CH (C2H5) 2 m-NH-CO- m-NH-CO-OCH3 m-NH-CO-OCH3 m-NH-CH (CH3) 2 stereoisomer 1 dl dl dl 1 dl dose, mg / kg number of dead animals / total number
200 6/6 5.5 5.5
160 3/6
150 3/5 1/5
120 0/6 5/6
100 2/6 0/5 0/5 5/6
80 0/6 4/6 4/6
60 3/6 3/6
50 0/6 0/5 0/5
40 0/6 2/6 LD50 approx. 100 160 60 150 ¯150 ¯40 EDso approx.
1 75 1 15 75 5 LD50 / ED50 approx. 100 21 60 10 20 8
EMI2.1
Dose, mg / kg number of dead animals / total number
R1 = H R4 = NO2 R1 = H R4 = Br R1 = COCH3 R4 = Br
240 6/6
120 2/6
80 6/6
60 0/6
40 2/6
20 0/6 LD50 approx. 120 40> 100 ED50 approx. 2 5 30 LD50 / ED50 approx. 60 8
The approximate ED 50 values for tetramisole and analogous compounds with various substituents on their phenyl ring are determined in mice for a single oral dose against N. dubius.
Female albino mice are infected with about 20 infectious larvae of Nematospiroides dubius each. This species of nematode is a representative example of the economically important trichostrongylid worms of ruminants and other host animals and of nematodes in general. Twenty-two days after infection, groups of four randomly selected mice containing adult specimens of N. dubius are given single oral doses of solutions or suspensions of test compounds in 0.4 ml of water per 20 g of mouse. Treated mice and, in each test, 4 randomly chosen groups of untreated mice are sacrificed 26 or 27 days after infection. The number of worms in the small intestine of each mouse is determined by microscopic examination.
Average worm counts are calculated for each treated group and for the untreated control animals, and the percentage effectiveness is determined using the customary formula given below: mean number of worms in control animals mean number of worms in treated animals mean number of worms in control animals x 100.
The results are shown in Table II. The surprisingly high activity of dl-meta-aminotetrasol is attributable to its levo component. The activity against tetramisole is increased not only by the amino group, but also by various substituted amino groups in the meta position. Identical substituents in the para or ortho position, as well as other types of substituents in the meta position, are less active than tetramisole. Particularly noteworthy is the quantitatively higher activity compared to the meta-nitro analogs.
Table II Oral efficacy of various tetramisols against N. dubius
EMI3.1
Stereo- <SEP> salt <SEP> substituent <SEP> approximate <SEP> EDso <SEP> in <SEP> mg / kg <SEP> as <SEP> base
<tb> isomer <SEP> on the <SEP> phenyl radical <SEP> meta <SEP> para <SEP> ortho
<tb> <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> NH-CO-C2Hs <SEP> 2
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-C3H7n <SEP> 2 <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HCI <SEP> NH-CO-CH (CHs) 2 <SEP> 3 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> HCl <SEP> NH-CO-CH (CH3) 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> Base <SEP> NH-CO-CH (CHs) 2 <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-C (CHs) 3 <SEP> 3 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-C (CH3) 3 <SEP> 1 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> Base <SEP> NH-CO-C (CH3) 3 * <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HCl <SEP> NH-CO-CH- (C2H5) 2 <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-OO
<SEP> 1 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HC1 <SEP> NH-CO-OCH3 <SEP> 15 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> HCI <SEP> NH-CO-OCH3 <SEP> 7,5 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> dl <SEP> HOl <SEP> NH-CH (CH3) 2 <SEP> 5 <SEP> - <SEP>> denotes inactivity at the specified dose * This compound is a 5,6-dihydroimidazothiazole; all others are 2,3,5,6-tetrahydro compounds
EMI3.2
Stereo salt R1 R4 ED5o isomer dl HC1 H NO2 2 dl HC1 H Br 5 dl HC1 -COCH3 Br 30
Dogs infected with mature adult Trichuris vulpis whipworms are treated with various single or double doses of unsubstituted or substituted tetramisole analogs by the oral or subcutaneous route.
The results are shown in Table III below. Whipworms that appear in the feces are collected for several days, and the whipworms that remain are identified during necropsy. The effectiveness in percent is determined in these critical tests. The meta-amino analogs are surprisingly more active than unsubstituted tetramisole at oral or subcutaneous doses which are non-toxic to the dogs. Trichuris is a species of nematode that is resistant to control with most of the known Aa thelmintica in well tolerated doses. Taxonomically related nematodes, for example Trichinella and Capillaria, are also insensitive to most anthelmintics.
Table III
Comparative oral or subcutaneous (SC) activity against mature specimens of Trichuris vulpis in dogs, maximum meta- non-lethal
Substituent dose for dogs o / o effectiveness oral / o effectiveness SC Stereo- am mg / kg at mg / kg at mg / kg isomeric phenyl residue Oral SC 5 2.5 1.25 20 15 10 5 2.5 1.25 dl H > 20 25 (> 10mg - - 2 (3) - - kg) a
1 H 30 - 100 (2) x 43 (2) x 50 (7) 8 (2) dl NH2 7.5 5 98 99 (2) - 100 (3) s 92 (2)
1 NH2 10 4 100 100 (2) 94 (3) 100 (2) 72 (4) dl NH-HCO 7.5> 5 100 83 (2) 21
1 NH-HCO> 2.5 100 (2) 46 (4) b dl NH-CH3> 10 30 100 94 29 other values in () indicate the number of dogs
if it is more than 1. o / o Effectiveness refers to all worms (lost and present) in all dogs for the specified; Dose> means inactive at the specified dose b mean dose 1.5 (1.25-1.75) x the total dose administered twice a day Y a single dose for two dogs, otherwise the entire dose twice a day
Production of the starting materials a) Production of 6- (m-isopropylaminophenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole
5.0 g (0.023 mol) of the free base of 2,3,5,6-tetrahydro 6- (m-aminophenyl) imidazo [2,1-b] thiazole dihydrochloride (m-aminotetramisole are in a mixture of 40 ml of methanol and Dissolved 20 ml of aqueous 1N sodium acetate solution.
The pH of the solution is adjusted to 6 to 7 (weakly acidic) by adding acetic acid (2 ml) and then the solution is added to 8.5 g (0.050 mol, 1 mol of excess) of 2-iodopropane. The mixture is refluxed for 48 hours. After cooling, the excess 2-iodopropane and methanol are evaporated on a rotary evaporator. The residue is then partitioned between 100 ml of chloroform and 50 ml of water. While stirring and cooling, the system is made alkaline (pH 10) by adding sodium hydroxide solution. The chloroform layer is separated and the aqueous layer is washed twice with 75 ml of chloroform each time. The chloroform extracts are dried over magnesium sulphate and the chloroform is evaporated, giving a white solid with a melting point of 47 to 51 degrees C.
The isopropylated product is then dissolved in 150 ml of acetone, and a solution of hydrogen chloride in acetone is added. The hydrochloride salt separates out of the solution as acetone solvate and is filtered off. 2.2 g (0.056 mol, 25 o / o yield) of a white solid substance with a melting point of 80 to 170 degrees C are obtained; Calcd. C, 42.83; H 5.40; N 10.71; S 8.17; Cl 18.07; Found: C, 43.78; 43.89; H 5.55; 5.79; N 10.85; S 8.47; Cm18.29 b) Preparation of 6- [mwasopropylmethamino) phenyl] - 2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole
The compound mentioned is prepared by a procedure similar to that in section a) by alkylating methyl-m-aminotetramisole with 2-iodopropane in a water-methanol solution.
The product, which is very hydroscopic, has an infrared and NMR spectrum which are consistent with the assigned structure.
c) Preparation of 1 (-) - 6- (5-Amino-2-nitrophenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,3-b] thiazole hydrochloride, acetone
Solvate
4.3 g (0.014 mol) of the nitrate salt of 1 () - N-acetyl-m-aminotetramisole are cooled in an acetone-dry ice bath and then 50 ml of concentrated sulfuric acid are added. The salt dissolves in the sulfuric acid and the solution is left to stand at room temperature for 5 days. The mixture is then poured onto 200 g of ice, and 300 ml of chloroform are added. While cooling in an acetone-dry ice bath, the acid is neutralized with concentrated ammonium hydroxide and the pH is adjusted to about 10. The chloroform layer is separated and the aqueous layer is washed twice with another 150 ml of chloroform.
The chloroform extracts are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated on a rotary evaporator to give 3.3 g of a yellow solid. The yellow solid substance is then heated in 50 ml of 6N hydrochloric acid for 3 hours on a steam bath in order to hydrolyze the acetyl group. After cooling, 200 ml of chloroform are added and the acid is neutralized with concentrated ammonium hydroxide. The pH is adjusted to 10 and the chloroform layer is separated. The aqueous layer is washed twice with another 100 ml of chloroform.
The chloroform extracts are then combined, dried over magnesium sulfate and the solvent removed to give 1.5 g of a yellow solid. The nitro compound is recrystallized from chloroform and dried. Melting point 228 to 229 degrees C (decomposition).
The free base is converted into the hydrochloride salt by dissolving it in acetone and adding a saturated solution of hydrogen chloride in acetone. The hydrochloride salt precipitates and is filtered off and dried. Melting point 140 to 210 degrees C. The salt cannot easily be recrystallized.
Analysis calculated: C 46.74; H 5.21; N 15.58; S8.92 C19.86; Found: C 45.20; H 4.99; N 15.68; S9.08; Cl 11.79.
d) Preparation of dl-6- (3-Amino4-bromophenyl) - 2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1 -bjthiazole hydrochloride
By nitration of 4-bromotetramisole (6- (4-bromophenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole), isolation of the nitrated product as the free base and acidification with hydrogen chloride is the above said compound having a melting point of 227 to 229 degrees C.
Analysis calculated: C 36.23; H 3.04; N 11.53; S8.79; Br 21.92; Found: C 35.97; H 2.96; N 11.40; S8.52; Br 22.09.
By reducing this nitro compound, the corresponding amino compound 6- (3-amino-4-bromophenyl) 53,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole is obtained as a free base with a melting point of 129 to 130 degrees C.
e) Preparation of dl-6- (5-amino-2-bromophenyl) 2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole dihydrochloride
3.3 g (0.015 mol) of dl-m-aminotetramisole are mixed with 40 ml of concentrated sulfuric acid and with 2.5 g of silver sulfate. The mixture is heated on the steam bath to allow the solids to dissolve. 2.7 g (0.017 mol) of bromine are then slowly added to the warm solution, a white precipitate immediately forming. The reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature and then poured onto about 100 g of ice. The silver bromide precipitate is filtered off, the sulfuric acid solution is cooled in an ice bath, 150 ml of chloroform are added, and then the acidic solution is carefully neutralized with concentrated ammonium hydroxide.
The pH is raised to about 10, the chloroform layer is separated and the water layer is washed twice with 75 ml of chloroform. The chloroform extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator to give a pale white solid which is recrystallized from chloroform. The brominated product has a melting point of 153 to 156 degrees C. The hydrochloride salt is prepared by dissolving the free base in acetone and passing in hydrogen chloride gas. The white salt precipitates and is filtered off and dried. 2.6 g (47% yield) are obtained. The salt is recrystallized from ethanol and dried.
Melting point 170 to 210 degrees C (decomposition); Calculated: C 35.60 H 4.02; N 11.32; S8.64; found: C, 36.94; H 4.02; N 10.75; S8.17.
f) Preparation of 1 (-) - 6- (5-amino-2-bromophenyl) - 2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazole
Following the procedure of section e), using 1 (-) - m-aminotetramisole instead of dl-m aminotetramisole, the above-mentioned product with a melting point of 175 to 177 degrees C. is obtained.
Analysis calcd. C, 44.30; H 4.06; N 14.04; S 10.75; Br 26.80; Found: C 44.10; H 4.02; N 13.96; S10.75; Br 26.58.
Following the procedure of section a), which is used as a general method for the alkylation of 6- (meta-aminophenyl) - 2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] -thiazole and 6- (m-amino phenyl- 5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazole is suitable, additional 6- (alkylaminophenyl) -5,6-dihydro- and -2,3,5,6 tetrahydroimidazo [2.1b] thiazoles are prepared Alkylating agents and the products obtained are shown below.
Alkilating agent product
EMI5.1
EMI5.2
M.p. 99.5-1010 C (free base)
EMI5.3
M.p. 1141160 C (n 1-6) (free base)
EMI5.4
n = 1-5 (X is halogen)
example 1
Preparation of N-isopropyl-3 '- (2,3,5,6-tetrahydro-imidazo- [2, 1-b] thiazol-6-yl) formanilide dihydrochloride
4.0 g (0.015 mol) of the 3'-N isopropyl-m-aminotetramisole derivative described in section a) are mixed with 25 ml of formyl acetic anhydride. The mixture is heated on a steam bath overnight (14 hours). The excess anhydride is then removed under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of chloroform.
The chloroform solution is washed three times with 75 ml of water each time. The aqueous washing solutions are combined and mixed with 100 ml of chloroform. The mixture is made alkaline (pH 10) with sodium hydroxide solution and the chloroform layer is separated. The aqueous layer is extracted twice with 100 ml more chloroform each time.
The chloroform extracts are combined, dried over magnesium sulfate and the solvent removed under reduced pressure to give 2.6 g of a thick oil. The formylated product is purified by column chromatography (silica gel, chloroform and 10 o / o methanol / CHCl 3 as eluent). The hydrochloride is prepared by dissolving the free base in chloroform and passing in hydrogen chloride gas. The salt does not precipitate and therefore it is isolated by removing the chloroform under reduced pressure.
The crystalline white solid substance with a melting point of 55 to 70 degrees C is very hygroscopic; Calculated: C 47.37; H 6.10; N 11.04; S8.43; Cd 18.64; Found: C 47.76; H 5.98; N 10.68; S8.14; C117.32.
Example 2
Preparation of 3 '- (2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2, l-b] thiazol-6-yl) isobutyranilide hydrochloride
2.2 g (0.010 mol) of meta-aminotetramisole are dissolved in a mixture of 15 ml of methanol and 15 ml of water and the solution is adjusted to about pH 6 with aqueous hydrochloric acid solution. 3.2 g (0.020 mol) of isobutyric anhydride are then added to the solution. The mixture is left to stand at room temperature for 12 hours. The reaction mixture is then added to a mixture of 100 ml of methylene chloride and 50 ml of water, and it is then made alkaline (pH 10) with aqueous sodium hydroxide solution. The methylene chloride layer is separated and the aqueous layer is washed twice with 75 ml of fresh methylene chloride each time.
The methylene chloride extracts are combined and dried over magnesium sulfate and the methylene chloride is evaporated, leaving a sticky solid. The free base of the product is recrystallized from a chloroform-ethyl ether mixture. The yield is 1.6 g (55 / o). The hydrochloride salt is prepared by dissolving the free base in methanol and passing in excess hydrogen chloride gas. After removing the methanol on a rotary evaporator, a glassy white solid with a melting point of 125 to 140 degrees C is obtained; Calcd .: C 52.39; H 6.45; N 12.22; S 9.32; Cd 10.31; Found: C, 52.40; H 6.25; N 12.32; S 9.46; Cd 10.57.
Examples 3 to 9
Following the procedure of Examples 1 and 2, compounds of the following structure are obtained by reacting meta-aminotetramisole with the acid chloride or anhydride in question.
EMI6.1
-NR1R2 X melting point melting point analysis analysis free base calc.
HN-CO-CH2CH3 D-L HCl 120-130 120-122 C 50.97 C 51.02
3 H20 solvate H 6.11 H 6.02
N 12.74 N 12.96
S 9.72 S 9.68
Cl 10.75 Cl 10.98 HN-CO-CH2CH2CH3 D-L HCl 112-122 92.5-94.5 C 52.39 C 52.44
4 H20 solvate H 6.45 H 6.37
N 12.22 N 12.36
S 9.32 S 9.21
Cl 10.31 Cl 10.41 NH-CO-CH (CHa) 2 D-L HCl 110-130 118-120 - -
5 H2O solvate HN-CO-C (CH3) a D-L HCl 145-160 109-111 C 53.67 C 54.33
6 H2O selvate H 6.76 H 6.59
N 11.74 N 12.59
S 8.96 S 9.65 Cl - Cl - HN-CO-C (CHs) 3 L (-) HCl 140-155 - - -
7 H2O solvate HN-CO-CH (CH2CH3) 2 D-L <RTI
ID = 6.20> HOl 120-135 65-73 C 54.89 C 54.82
8 H2O solvate H 7.05 H 7.03
N 11.30 N 11.21
S 8.62 S 8.68
Cl 9.53 Cl 9.59 HN-CO-CGHs D-L HCl 128-140 94-100 C 57.21 C 57.81 57.98
9 H20 solvate H 5.33 H 5.03
N 11.12 N 10.92
S 8.49 S 8.05
Cl 9.38 Cl 9.30
Examples 10-11
Preparation of 3 '- (5,6-dihydroimidazo [2,3-b] thiazol-6 yl) pivalanilide and 3' - (5,6-dihydroimidazo [2,1-b] thiazol-6-yl) isobutyranilide
A solution of 2.0 g (0.007 mol) 6- (m; aminophenyl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-bjthiazole dihydrochloride in 50 ml of 50 percent aqueous methanol is stirred to pH 5-6 with aqueous sodium hydroxide solution offset.
Then pivalic anhydride is added and the solution is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is treated with chloroform and the pH is adjusted to 9 to 10 with aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer is separated and evaporated to dryness. The residue is slurried with ether and filtered to give 1.6 g of crude product. Recrystallization from ethyl acetate gives 0.75 g of 3 '(5,6-dihydroimidazo- [2,1-b] thlazol-6-ydpivalanlide with a melting point of 163 to 165 degrees C.
Using the same procedure, 3 '(5,6-dihydroimi azo [2,1-bj-thiazol-6-yl) isobutyranilide with a melting point of 175 to 178 degrees C is obtained using isobutyric anhydride instead of pivalic anhydride.
Example 12
Preparation of dl-m- (2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazol-6-yl) carbanilic acid methyl ester hydrochloride
2.6 g (0.009 mol) of dl-meta-aminotetramisol dihydro chloride are mixed with 40 ml of 1.0 M sodium acetate buffer. The solution (pH = 4.6) is cooled in an ice bath and then treated with 3.0 g (0.032 mol, 2 molar excess), methyl chloroformate and stirred for 15 minutes.
After a further 15 minutes at room temperature, the solution is cooled in an ice bath and mixed with 50 ml of methylene chloride. The mixture is made alkaline (pH 10) with aqueous sodium hydroxide solution.
The methylene chloride layer is separated and the aqueous layer is washed twice with 50 ml of methylene chloride each time. The methylene chloride extracts are combined and dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent, 1.4 g (56 / o crude yield) of product are isolated as the free base. After recrystallization from ethyl acetate, the free base has a melting point of 135 to 138 degrees C. The free base is converted into the hydrochloride salt by dissolving the recrystallized free base in acetone and passing dry hydrogen chloride gas through the solution. The hydrochloride salt precipitates and is recrystallized from ethanol. Melting point 245 to 246 degrees C.
Analysis calculated: C 49.75; H 5.14; N 13.39; S10.22; Cl 11.30; Found: C 49.72; H 5.30; N 13.10; S 9.93; Cl 11.02.
Example 13
Preparation of 1 (-) - m- (2,3,5,6-tetrahydroimide-azo [2,1 -b] -thlazol-6-yl) -carbanilinsäuremethylester- hydrochloride
Following the procedure of Example 12, using 1 () - m-aminotetramisole instead of dl-m aminotetramisole, the abovementioned compound having a melting point of 239 to 240 degrees C. is obtained.
Analysis calculated: C 49.75; H 5.14; N 13.39; S10.22; Cl 11.30; Found: C 49.65; H 5.21; N 13.20; S10.05; Cl 11.40.
Examples 14-20
General method for the acylation of 6- (m-aminophenyl) -2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2, 1 -bjthiazel and 6 (m-aminophenyl) -5,6-dihydroimidazo [2, 1 -b] thlazole to introduce the amide or carbamate function.
A solution of the amino derivative in an aqueous system is treated with at least one molar equivalent of a carboxylic acid halide or anhydride or alkoxycarbamoyl chloride at a pH which is suitable for amide formation at the amino group, but which does not favor acylation at the nitrogen atom in position 7 in the imidazo ring . After the anhydride or chloride has reacted, the reaction mixture is made alkaline, whereby preferably only acyl groups in the 7-position are hydrolyzed, and only the desired compounds are found in Examples 2, 9, 10, 11, 12 and 13.
Following these procedures, the following compounds were prepared: Starting material acylating agent Product
Chloride or anhydride
EMI7.1
EMI7.2
n = 1 m.p. 120-1220 C (free base) n = 2 m.p. 92,594.5 C (free base) n = 3 m.p. 80-820 C (free base)
EMI7.3
X = Cl, Y = Cl m.p. 150-1530 C (free base)
H, Cl m.p. 136-1400 C (free base)
H, CH3 m.p.
80-820 C (free base)
EMI7.4
(n = 1-5)
EMI7.5
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 17 <SEP> H <SEP> n <SEP> H <SEP> 1
<tb> <SEP> OlefinC- <SEP> R <SEP> = <SEP> C-NH
EMI7.6
(n = 1-6) (X and Y = H, halogen, lower alkyl)
EMI7.7
<tb> <SEP> O <SEP> OH
<tb> <SEP> II <SEP> II
<tb> 19 <SEP> Heterocycle-C- <SEP> Heterocycle-C-N Heterocycle = pyridyl, thiazolyl, furfuryl etc.
EMI7.8
<tb>
<SEP> 0 <SEP> OH
<tb> <SEP> 1 <SEP> II
<tb> 20 <SEP> alkoxy-C- <SEP> alkoxy-C-N =
<tb> <SEP> (C18)
<tb>
Examples 21 = 42
Following the procedures described in the preceding examples, a number of substituted compounds are prepared, which are illustrated below:
:
table
Starting material and end product
EMI7.9
<tb> 21 <SEP> R1 <SEP> -COR5 <SEP> Rs <SEP> R4
<tb> <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> -CCH (CH3) 2
<tb> 22 <SEP> H <SEP> O <SEP> -NO2 <SEP> (5) <SEP> H
<tb> <SEP> jl
<tb> <SEP> -CCH (CH3) 2
<tb> 23 <SEP> 4-pyridyl <SEP> -COCH3 <SEP> H <SEP> H
<tb> 24 <SEP> 2-thiazolyl <SEP> -COCHs <SEP> H <SEP> H
<tb> 25 <SEP> H <SEP> CsH170CO- <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> 0
<tb> 26 <SEP> H <SEP> r <SEP> CNCH2C¯ <SEP> H <SEP> H
<tb>
EMI8.1
<tb> <SEP> R1 <SEP> -CORs <SEP> R8 <SEP> R4
<tb> <SEP> 0
<tb> 27 <SEP> (CHa) 2CH- <SEP> (CHa) 2CHC- <SEP> H <SEP> H
<tb> 28 <SEP> H <SEP> C2HsCO <SEP> C1 (4) <SEP> H
<tb> 29 <SEP> CH3 <SEP> H2C = CH-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 30 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH2CH-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> LCH2
<tb> 31 <SEP> H <SEP> ClCH2CH2CH2CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 32 <SEP> H <SEP> eCO <SEP> H <SEP> H
<tb>
33 <SEP> H <SEP> -CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 34 <SEP> H <SEP> CO <SEP> H <SEP> -NO2 <SEP> (6)
<tb> 35 <SEP> H <SEP> 0 <SEP> N-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 35
<tb> 36 <SEP> H <SEP> C2H5NHCO- <SEP> H <SEP> H
<tb> 37 <SEP> H <SEP> (CHa) 2NHCH2CO- <SEP> H <SEP> H
<tb> 38 <SEP> H <SEP> CHaCHCH2CO <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> OCH8
<tb> 39 <SEP> H <SEP> (CH3) 2NHCO- <SEP> H <SEP> H
<tb> 40 <SEP> H <SEP> -CO- <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> Smp. <SEP> 209212C <SEP> C
<tb> <SEP> (free <SEP> base)
<tb> <SEP> l
<tb> 41 <SEP> H <SEP> 170-CHi-CO <SEP> H <SEP> H
<tb> 42 <SEP> H <SEP> 1CH2-CO- <SEP> H <SEP> H
<tb>