Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einerThiadiazabicycloalkenverbindung, nämlich des 4,4-Dimethyl-5-thia-2, 7-diazabicyclo [4.2.()] oct-2-en-8 ons der Formel
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Die neue Verbindung wird in überraschender Weise erhalten, wenn man eine Penamverbindung der Formel
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worin die Gruppe -NH-C( = O)-X1 eine veresterte, unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Hydroxycarbonylaminogruppe darstellt, worin X1 für eine Gruppe der Formel -O-ROd steht in der R,,d eine Methylgruppe ist, welche durch eine Elektronenabgebende, Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder durch eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende,
heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet und R Wasserstoff oder einen unter den Bedingungen des Verfahrens abspaltbaren Acylrest Ac" einer organischen Säure darstellt, unter Spaltung des 5-gliedrigen Ringes, Umlagerung und Ringschluss zum 6-gliedrigen Stickstoff und Schwefel enthaltenden Ring und gleichzeitiger Abspaltung der Gruppe -NH-C(= O)-X1 mit einem sauren Mittel behandelt.
Eine unter den Reaktionsbedingungen spaltbare Acylaminogruppe Ac -NH- ist insbesondere eine Gruppe der Formei -NH-C(= O)-O-R,d, worin ROd die unten stehende Bedeutungen hat, kann aber auch irgendeine andere, unter den Reaktionsbedingungen spaltbare Acylaminogruppe darstellen.
Die Abspaltung der Gruppe -NH-C(=O)-X, richtet sich nach der Art dieser Gruppe. Gleichzeitig werden unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Acylreste AcO abgespalten.
Substituierte Hydroxygruppen X1 sind in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, die zusammen mit der Carbonylgruppierung unter sauren Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppen bilden.
Eine Gruppe X1 stellt den Rest der Formef-O-ROd dar, der zusammen mit der Carbonylgruppierung eine unter sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ROd ist in erster Linie eine Methylgruppe, welche durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder durch eine, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Eine im Arylrest Elektronen-abgebende Substituenten enthaltende carbocyclische Arylgruppe ist ein bi- oder polycyclischer, insbesondere monocyclischer Aryl-, z. B. Naphthyl- und in erster Linie Phenylrest. Elektronen-abgebende Substituenten, die sich vorzugsweise in p- und/oder o-Stellung des Arylrestes befinden, sind z. B. freie oder vorzugsweise funktionell abgewandelte, wie veresterte und in erster Linie verätherte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-. ferner Aethoxy- oder Isopropyloxygruppen. sowie entsprechende freie oder funktionell abgewandelte Mercaptogruppen, ferner aliphatische. cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls geeignet substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder tert. Butylgruppen, oder Aryl-, z. B. Phenylgruppen.
Eine Sauerstoff- oder Schwefelatome als Ringglieder enthaltende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters kann bi- oder polycyclisch sein, ist aber in erster Linie monocyclisch und stellt vor allem einen Furyl-, z. B. 2-Furylrest. oder einen Thienyl-, z.B. 2-Thienylrest, dar.
Ein in a-Stellung verknüpfter oxa- und thiacycloaliphatischerRest ist in ersterLinie eine2-Oxa- oder2-Thiacycloalkyl-, sowie 2-Oxa- oder 1-Thiacycloalkenylgruppe, in welcher die Methylgruppe ROd das dem Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom benachbarte, mit dem Sauerstoffatom der Gruppe der Formel -O-R,d verknüpfte Ringglied darstellt, und welche vorzugsweise W6 Ringkohlenstoffatome enthält, in erster Linie ein 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl- oder 2,3 Dihydro-2- pyranylrest oder ein entsprechendes Schwefelanaloges.
Bevorzugte Reste Rnd sind 4-Methoxybenzyl- und 3.4 Dimethoxybenzylreste, sowie 2-Tetrahydrofuryl-, 7-Tetrahy- dropyranyl- oder 2,3-Dihydro-2- pyranylgruppen.
In einem Ausgangsmaterial der Formel 1, worin X1 eine Gruppe der Formel -O-R,d darstellt, kann die Gruppierung der Formel -C(= O)-O-ROd durch Behandeln mit einem sauren Mittel, insbesondere mit einer Säure, wie einer starken organischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise Halogenatome enthaltenden, Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, ferner mit Ameisensäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, gespalten werden.
Dabei verwendet man üblicherweise einen Oberschuss eines unter den Reaktionsbedingungen flüssigen sauren Reagens als Verdünnungsmittel und arbeitet bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, z. B. auf etwa - 20 "C bis etwa + 10 .
Aus verfahrensgemäss erhältlichen Gemischen kann das 4,4-Dimethyl-5-thia-2, 7-diazabicyclo [4.2.0.] oct-2-en-8-on nach an sich bekannten Trennmethoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren isoliert und vom gegebenenfalls gebildeten 3-Isopropyl-4-thia-2, 6-diazabicyclo [3,2,0] heptan-7-on abgetrennt werden.
Das obige Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukt anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man eine Penam-3-carbonsäureverbindung lila mit der Formel
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in welcher Aca den Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, worin freie funktionelle Gruppen, wie Hydroxy-, Mercapto- und insbesondere Amino- und Carboxylgruppen, gegebenenfalls, z.
B. durch Acylgruppen bzw. in Form von Estergruppen geschützt sind, und Ro für eine Carboxylgruppe -C(= O)-OH steht (Verbindung lila), oder ein Salz davon in die entsprechende Säureazidverbindung mit der Formel III, worin Ro den AzidocarbonylrestC(=O)-N3 darstellt (Verbindung IIlb), überführt, diese unter Eliminieren von Stickstoff zur entsprechenden Isocyanatverbindung mit der Formel 111, worin Ro die Isocyanatogruppe-N=C=O bedeutet (Verbindung Illc), umwandelt und gleichzeitig oder nachträglich mit einer Verbindung der Formel H-X1 (IV) behandelt,
und in einer erhaltenen Verbindung einen unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens nicht abspaltbaren Acylrest Aca durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere der Formel II überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Eine in den Verbindungen der Formel III vorkommende Acylgruppe Aca kann irgendeinen Acylrest einer organischen Carbonsäure mit gegebenenfalls geschützten funktionellen Gruppen darstellen, in erster Linie einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch hergestellten N-Acylderivaten der 6-Aminopenam-3-carbonsäure oder 6-Amino-ceph- 3-emcarbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen monocyclischen Arylacetyl- oder Aryloxyacetyl-, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl-, z.B. den 4-Hydroxy-phenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Amino-5- carboxy-valeroyl, n Butylmercapto-acetyl- oder Allylmercaptoacetyl-, insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest steht, oder dann einen vorzugsweise unter sauren Bedingungen, leicht abspaltbaren Acylrest,
besonders den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen unter sauren Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, leicht abspaltbaren Acylrest, besonders den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen unter sauren Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, leicht abspaltbaren Niederalkoxycarbonyl-, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Pentyloxycarbonylrest, Cycloalkoxycarbonyl-, z. B. Adamantyloxycarbonylrest, Phenyl-niederalkoxycarbonyl-, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl-, sowie a-4-Biphenylyl-ot- methyl-äthoxycarbonylrest, oder Furyl-niederalkoxycarbonyl-, z. B. Furfuryloxycarbonylrest.
Die Umwandlung einer Säureverbindung IIIa oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes, in das entsprechende Säureazid IIIb kann z.B. durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid (z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Trichloressigsäurechlorid in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin oder Pyridin) und Behandeln eines solchen Anhydrids mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z. B. Benzyltrimethylammoniumazid, erfolgen.
Die so erhältliche Säureazidverbindung IIIb kann in Ab- oder Anwesenheit einer Verbindung der Formel IV unter den Reaktionsbedingungen, z.B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatverbindung IIIc umgewandelt werden, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart einer Verbindung der Formel IV direkt in das gewünschte Ausgangsmaterial überführen lässt.
Die Reaktion mit einer Verbindung der Formel IV, d. h. mit einem Alkohol der Formel R0dOH, z. B. 4-Methoxybenzylalkohol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen, vorgenommen.
Geschützte funktionelle Gruppen im Acylrest Aca können, wenn erwünscht, in üblicher Weise, z.B. hydrolytisch, reduktiv oder durch Behandeln mit Säure, freigesetzt werden. Ferner kann ein Acylrest Ac in an sich bekannter Weise gespalten werden, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Umsetzen des Imidchlorides mit einem Alkohol, wie Niederalkanol und Spalten des Iminoäthers, vorzugsweise unter sauren Bedingungen. Der Acylrest eines geeigneten Halbesters der Kohlensäure, wie eines unter sauren Bedingungen spaltbaren Carbo-niederalkoxy-, z. B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.pentyloxy-, Carbo-adamantyloxy- oder Carbodiphenylmethoxyrestes, kann durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden.
Verfahrensgemäss erhältliche Ausgangsstoffe der Formel II können ineinander übergeführt werden.
Ferner kann man in Ausgangsstoffen der Formel II, worin R" Wasserstoff bedeutet, diesen in an sich bekannter Weise durch eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbaren und durch Wasserstoff ersetzbare Acylgruppe AcO austauschen.
Dabei verwendet man die üblichen Acylierungsmittel, insbesondere reaktionsfähige Derivate von geeigneten Säuren, wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin.
Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind Anhydride, inkl.
gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z. B.
Chlorameisensäureäthylester, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster Linie Fluoride oder Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z. B. Cyanmethanol, p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Die Acylierung kann auch stufenweise erfolgen, z.B. indem man eine erhaltene Verbindung der Formel II, worin RO Wasserstoff darstellt, mit einem Kohlensäuredihalogenid, insbesondere Phosgen, behandelt und eine erhaltene Verbindung der Formel II, worin R" eine Halogencarbonylgruppe bedeutet, mit einem geeigneten Alkohol, z.B. einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol, wie tert.-Butanol, 2,2,2-Trichloräthanol, oder Phenacylalkohol, umsetzt.
Die Verbindung der Formel I stellt ein wertvolles Zwischenprodukt dar, das sich in einfacher Weise in Ausgangsstoffe, die sich insbesondere zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen, z. B. vom 7-N-Acylamino- cephalosporansäure-Typ, mit Wirkungen gegen Mikroorganismen, wie gram-positive und gram-negative Bakterien eignen, überführen lässt.
So kann man die Verbindung der Formel I durch Reduktion der -N= CH-Doppelbindung in das 3-Isopropyl-4-thia-2,6diazabicyclo [3.2.0] heptan-7-on der Formel
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worin R, fiir Wasserstoff steht. umandeln, und in diesem der Wasserstoff R, durch einen Acylrest Ac. in erster Linie einen, insbesondere unter sauren Bedingungen, leicht abspaltbaren Acylrest Ac'. -ie den tert.-Butyloxycarbonylrest.
ersetzen, Setzt man eine Verbindung der Formel IV, worin R, einen Acylrest Ac. insbesolldere einen Acylrest Ac' darstellt, üblicherweise in Abwesenheit eines Kondensationsmittels, mit einem 3,3-Diformyl-acrylsäure-R2A -ester der Formel
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worin R' einen zusammen mit der Carboxylgruppierung eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt. oder einem Tautomeren davon um und behandelt einen erhaltenen 2- (2-Ac-3-lsopropyl-7-oxo-2. 6diaza-4-thia-6-bicyclo[3.2.0]heptyl-3,3-diformyl-propionsäure-R2A -ester der Formel
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mit einem sauren Mittel, so erhält man einen 7-Amino-3 formyl- ceph-2-em-4- carbonsäureRA2 -ester der Formel
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Dieser kann z.
B. nach der im österreichischen Patent Nr.
264 537 beschriebenen Methode. in 7-Amino-cephalospnrn- säure und deren N-Acylderivate übergeführt werden.
In einer Verbindung der Formel wird die -N = CH Doppelbindung durch erschöpfende Reduktion. z. B. durch Behandeln mit einem Überschuss eines chemischen Reduktionsmittels, wie einem reduzierenden Metall. oder einer reduzierenden Metallverbindung. z. B. Metallegierung oder -amalgam, vorzugsweise ein Gegenwart eines Wasserstoffabgebenden Mittels, wie einem der oben beschriebenen Reduktionsmittel. insbesondere Zink in Gegenwart von Essigsäure, vorzugsweise wässriger Essigsäure. reduziert.
Ein Wasserstoffatom R, in einer Verbindung der Formel IV wird in an sich bekannter Weise, z. B. nach der oben beschrie- benen Acylierungsreaktion. durch eine Acylgruppe Ac ersetzt.
Eine tert.-Butyloxycarhonylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit Fluorameisensäure-tert.-butylester. oder dann durch Behandeln mit Phosgen und Umsetzen einer Verbindung der Formel IV. worin R, die Chlorcarbonylgruppe darstellt. mit tert.-Butanol eingeführt werden.
In einer Verbindung der Formel V hildet ein organischer Rest R2A zusammen mit der Carboxylgruppierung eine leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe. R3 steht insbesondere für einen der Reste Roa, R(,b, Roc, Rz,d und R0 mit den oben gegebenen Bedeutungen, insbesondere für die 2,2,2-Trichlor äthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl- oder tert.-Butylgruppe, ferner fiir einen mit der Carboxylgruppierung eine hydrolstisch.
gegebenenfalls unter schwach-sauren oder schwach-basischen Bedingungen, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest Rot, wie für eine durch elektronenanziehende Gruppen substituierten Kohlenwasserstoff-, insbesondere aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wobei elektronenanziehende Gruppen z.B. Nitrogruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppen, wie Cyan- oder Sulfamoylgruppen, Halogenatome oder Acylaminogruppen sind. wie z.
B. die 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-. 4-Nitrobenzyl-. 2.5.6 Trichlorphenyl-,2,3,4,5,6-Pentachlorphenyl-,Phthaliminomethyl- oder Succinimomethylgruppe. oder für einen zusammen mit der Carboxylgruppierung eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest Rog, wie einen durch eine Acyloxy-. z. B. eine Niederalkanoyloxy-, insbesondere Acetyloxygruppe, substituierten Methylrest, steht.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV, worin R1 einen Acylrest Ac, insbesondere einen unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest Ac' darstellt, mit einem Diformylacrylsäure-R2 -ester der Formel V wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen, bei welchen eine Zersetzung des Olefins der Formel V. das auch in hydratisierter Form, d. h. als 3,3-Diformyl-milchsäure- RA -ester der Formel
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eingesetzt werden kann und unter den Reaktionsbedingungen Wasser verliert, weitgehend vermieden wird, d. h. bei etwa 50 bis etwa 120 qC, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines geeigneten, gegebenenfalls halogenierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.
B. n-Octan oder Xylol, oder eines geeigneten Aethers, z. 13.
1,2-Dimethoxyäthan, und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre und/oder unter erhöhtem Druck.
Saure Mittel, welche die Ringöffnung des 5-gliedrigen Rings und den Ringschluss zum 6-gliedrigen Schwefel-Stickstoff-Ring in einer Verbindung der Formel VI bewirken, sind in erster Linie anorganische oder starke organische, sauerstoffhaltige Säuren. sowie aprotische Lewissäuren vom Bortrifluorid-Typ und deren Komplexe. Anorganische sauerstoffhaltige Säuren sind z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, während starke organische sauerstoffhaltige Säuren starke organische Carbonsäuren, wie substituierte Niederalkancarbonsäuren, z.B. Halogen-niederalkancarbonsliuren, und vor allem Trifluoressigsäure. oder starke organische Sulfonsäuren.
wie p-Toluolsulfonsäure, sind. Aprotische Lewissäuren des Bortrifluorid-Typs sind z.B. das Bortrifluorid selber, sowie seine Komplexe, z.B. mit Aether, d.h. Bortrifluoridätherat, oder mit Fluorwasserstoffsäure, d. h. Fluoborwasserstoffsäure.
sowie Zinntetrachlorid. Es können auch geeignete Gemische von Säuren verwendet werden.
Die obige Ringaufspaltungs- und Ringschlussreaktion wird in Abwesenheit oder Anwesenheit geeigneter Lösungsmittel (wobei gewisse saure Mittel. wie Trifluoressigsäure, gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können). unter Kühlen. bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen, wenn notwendig, in einer Stickstoffatmosphäre und/oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Dabei wird eine unter sauren Bedingungen leicht abspaltha- re Acylgruppe Ac', z. B. der tert.-Butyloxycarbonylrest, unter den Reaktionsbedingungen üblicherweise ebenfalls abgespalten.
Im Gegensatz zu den bekannten. in der obigen Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII ebenfalls verwendbaren 2-R < -4-thia-2, 6-diazabicyclo [3.2,()] heptan-7-on-verbindungen, deren Kohlenstoffatom in 4 Stellung z. B. durch Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen.
disubstituiert ist, lassen sich die Verbindungen der Formel I in einfacher Weise aus gut zugänglichen Ausgangsstoffen der 6-N
Acylamino-penicillansäure- Reihe herstellen, wodurch der synthetische Zugang zu Verbindungen vom 7-N-Acylaminocephalosporansäure-Typ wesentlich vereinfacht wird.
Eine Verbindung der Formel IV, worin R1 für Wasserstoff steht, lässt sich ebenfalls als Ausgangsstoff zur Herstellung von neuen Verbindungen mit antibiotischen Wirkungen gegen gram-positive und gram-negative Bakterien verwenden, und zwar wie folgt:
Oxydiert man die Verbindung der Formel IV. worin R < für
Wasserstoff steht, mit einem Mercaptan-Disulfid-Oxydations mittel, so gelangt man. gegebenenfalls nach Behandeln mit
Wasser, zu einer Disulfidverbindung der Formel
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worin R,a und R,b für Wasserstoff stehen oder zusammen eine 1-lsobutylidengruppe darstellen, oder ein Säureadditionssalz davon.
In einer Verbindung der Formel VIII wird die Aminogruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, acyliert, wobei eine durch die Reste R,a und R,b gebildete 1-Isobutylidengruppe, gegebenenfalls in modifizierter Form, gleichzeitig oder nachträglich abgespalten wird.
Eine so erhältliche Verbindung der Formel VIII, worin R,a für einen
Acylrest Ac und R,b für Wasserstoff steht, wird mit Aethylen oxyd unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgesetzt, und man erhält so eine Verbindung der
Formel
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worinman die primären Hydroxygruppe in eine durch den Acylrest der Formel -C(=O)-X2 veresterte Hydroxygruppe überführt. Dabei steht X für eine veriitherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, die zusammen mit der C'arhonyigruppiemng eine unter milden Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe hildet.
Die so erhältliche Verbindung der Formel
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wird mit einer Verbindung der Formel
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worin R2A für einen, vorzugsweise leicht durch Wasserstoff ersetzbaren, organischen Rest eines Alkohols steht, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt. In der Additionsverbindung der Formel
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wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt.
Den reaktionsfähigen Ester der Formel
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worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, sowie eine organische Sulfonyloxy-. z.B. 4-Methylphe nylsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe, darstellt, setzt man mit einer Phosphinverbindung der Formel
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worin jeder der Reste Ra, Rb und Rc für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, um und erhält so, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der
Formel H-Z (XVb) aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen
Phosphoniumsalzverbindung der Formel
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die Phosphoranylidenverbindung der Formel
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in welcher man die veresterte Carboxylgruppierung -C( =O)-x2 spaltet.
Oxydiert man in einer so erhältlichen Verbindung der Formel
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die Carbinolgruppe der Formel XH2{)H zu einer Formylgruppe der Formel -CHO, so erhält man, unter gleichzeitigem Ringschluss einer als Zwischenprodukt gebildeten Aldehydver bindung der Formel
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die Ceph-3-em-verbindungen der Formel
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worin R, für einen Acylrest Ac steht, und R2 den organischen Rest R20r eines Alkohols darstellt, wobei. wenn erwünscht.
die AcylgruppeAc abgespalten und gegebenenfalls in einer so erhältlichen Verbindung die freie Aminogruppe acyliert und/oder eine Estergruppierung der Formel -C( =O)-O-R2n in die freie Carboxylgruppe oder in eine andere Estergruppierung der Formel -C( = O)-O-R2 übergeführt und gegebenenfalls eine freie Carboxylgruppe in eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=)-O-R2 übergeführt, und/oder eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt und/oder ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden kann.
Die Verbindungen der Formel XVIII weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden.
Verbindungen der Formel XVIII, worin R < für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6-Amino penam-3-carbonsäure- oder 7-Aminoceph-3-em- 4-carbonsäu- reverbindungen vorkommenden Acylrest steht und R2 Wasserstoff oder einen unter physiologischen Bedingungen leicht abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols bedeutet, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B.
Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegen Penicillinresistente Bakterien dieses Typs, z. B. in Verdünnungen bis zu 0,0001 y/ml, und gegen gram-negative Bakterien, z. B.
Escherichia coli, wirksam.
Ein in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6 Amino-penicillansäure oder 7-Amino- cephalosporansäure enthaltener Acylrest ist in erster Linie der 2,6-Dimethoxybenzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2- Methoxy-naphthoyl-, 2 Aethoxy-naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-, n-Amino- cyclopentylcarbonyl- oder z-Amino- cyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino-, z.
B. einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-5-methyl4-isoxazolylcarbonyl-, 2- (2-Chlorphenyl) -5-methyl-4isoxazolylcarbonyl-, 2- (2,6-Dichlorphenyl) -5-methyl-4isoxazolylcarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenacylcarbonyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylthioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-, 2 Phenyloxypropionyl-, a-Phenyloxy-phenylacetyl-, a-Methoxyphenylacetyl-, a-Aethoxy-phenylacetyl-, a-Methoxy-3, 4dichlor-phenylacetyl-, a-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglycyl (gegebenenfalls mit substituierter Amino-, wie einer.
gegebenenfalls in Salzform vorliegenden, Sulfoaminogruppe), Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl-, a-Carboxyphenylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), 2-Pyridylacetyl-, 4 Amino-pyridiniumacetyl-, 2-Thienylacetyl-, ov-Carboxy-2- thienylacetyl- oder a-Carboxy-3 -thienylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), oc-Cyan-2-thienylacetyl-, a-Amino-2- thienylacetyl- oder a-Amino-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino-, z.
B., gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2 Furylacetyl-, 1 -Imidazolylacetyl-, 1 -Methyl-5-tetrazolylacetyl-, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl-, 1 ,2,4-Triazol-3-yl thioacetyl-, Propionyl-. Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Acrylyl-, Crotonoyl-. 3-Butenoyl-, 2-Pentenoyl-, Methoxyacetyl-, Methylthioacetyl-, Butylthioacetyl-.
Allylthioacetyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-, Dibromacetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3 Brompropionyl-, Aminoacetyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeryl (gegebenenfalls mit substituierter Amino- und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), Anzidoacetyl-, Carboxyacetyl-, Methoxycarbonylacetyl-, Aethoxy carbonylacetyl-, Bismethoxycarbonylacetyl-, N-Phenylcarbamoylacetyl-, Cyanacetyl-, n-Cyanpropionyl-, 2-Cyan-3dimethylacrylyl- oder N-2-Chloräthylcarbamoylrest.
Verbindungen der Formel XVIII, worin beide Reste Rl und R2 für Wasserstoff stehen, oder worin R, Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt und R2 für einen zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest eines Alkohols R2A darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise. z. B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Oxydation von Verbindungen der Formel IV kann mit Hilfe von zur Herstellung von Disulfidverbindungen üblicherweise verwendeten Oxydationsmitteln, wie Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd (vorzugsweise in Gegenwart von Schwermetallsalzen, wie Kupfer-II- oder Eisen-lll-salzen, z. B. halogeniden oder -sulfaten, als Katalysatoren), Halogene, insbesondere Jod, Hypohalogenite, wie Alkalimetallhypohalogenite, Eisen-llI-chlorid, oder Schwermetall-, wie Bleiacylate, z. B. Bleitetraacetat, üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungmittels, wie Benzol, Aethanol, Aceton oder Essigsäure, und gegebenenfalls von Wasser vorgenommen werden.
Üblicherweise acyliert man das erhaltene Disulfid in rohem Zustand, z. B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, wie durch Behandeln mit einer Säure oder einem Derivat davon, wie einem Säurehalogenid, z.B. -chlorid, gegebenenfalls stufenweise und/oder in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels oder basischen Mittels.
Als Reduktionsmittel, die man gleichzeitig bei der Behandlung einer Disulfidverbindung der Formel VIII mit Aethylenoxyd einsetzt, kommen z.B. die obgenannten chemischen Reduktionsmittel in Frage, wobei man die Reaktion in neutralem oder schwachsaurem Medium durchführt. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist Zink, das man in Gegenwart von wässriger Essigsäure verwendet.
In einer Verbindung der Formel IX wird die primäre Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise durch Acylieren in die Acyloxygruppe der Formel -O-C( = O)-X2, insbesondere in eine der Gruppen der Formeln -O-C(=O)-O-R0a, = O O )-O-R0b,-O-C(= O)-O-R,C, -O-C( = O)OR0d, -O-C(=O)-O-R0e oder -O-C(= O)-O-R,' übergeführt, worin R0a, R0b, RoC, Rod, ROe und Rof die oben gegebenen Bedeutungen haben, und in erster Linie für den 2,2,2-Trichlor äthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Jodäthyl-, Phenacyl-, 4,5-Dimethoxy2-nitro-benzyl-, 4-Methoxy-benzyl- oder tert.-Butylrest stehen.
Die obige Acylierungsreaktion wird z. B. wie oben beschrieben durchgeführt. A In einer Verbindung der Formel XI steht ein Rest R # in erster Linie für eine der Gruppen R0a, Rob, RoC, Rod, R0, Rof oder Rogs wie eine der obgenannten Gruppen dieser Art und insbesondere für den 2,2,2-Trichlor thyl-, 2-Jodäthyl- (oder den in diesen überführbaren 2-Bromäthyl-), Phenacyl-, 4,5 Dimethoxy-2-nitro- benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder tert. Butylrest.
Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung der Formel XI an das Stickstoffatom des Lactamrings einer Verbindung der Formel X findet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in erster Linie bei etwa 50 C bis etwa 150 C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Dabei kann anstelle der freien
Glyoxylsäureesterverbindung auch ein reaktionsfähiges
Oxoderivat davon, in erster Linie ein Hydrat, verwendet werden, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes
Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernen kann.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan oder Toluol, oder Lösungsmit telgemisches. wenn erwünscht oder notwendig, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer Verbindung der Formel XII kann die sekundäre Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine reaktions fähige, durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom oder in eine organische Sulfonyloxygruppe, umgewandelt werden. Dabei verwendet man z. B. geeignete Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B. -chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid. oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B.
Triäthylamin oder Diisopropyl äthvlamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collidin, durchgeführt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran. oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel XIII kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z in an sich bekannter Weise in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeignetes Lösungsmittels, wie Aether, durch ein Brom- bzw.
Jodatom austauschen.
In einer Phosphinverbindung der Formel XIV bedeutet jede der Gruppen R,. Rb und Re in erster Linie einen gegebenenfalls, z.B. durch verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, substituierten Niederalkylrest oder einen gegebenenfalls, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen, substituierten Phenylrest.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel XIII mit der Phosphinverbindung der Formel XIV, worin jede der Gruppen Ra. Rb und Re in erster Linie für Phenyl-, sowie einen Niederalkyl-. insbesondere den n-Butylrest steht, wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs. z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Di äthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.
Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel XVa verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure der Formel H-Z (XVb); wenn notwendig. kann die Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base. z. B. Diisopropyl äthylamin oder Pyridin, zersetzt und in die Phosphoranyliden- verbindung der Formel XV übergeführt werden.
Die Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-X2 in einer Verbindung der Formel XV kann je nach der Art der Gruppe X2 in verschiedenartiger Weise durchgeführt werden. So kann man eine Gruppierung der Formel -C(=O)-X2, worin X2 die Gruppe der Formel-O-R"a und -O-ROb darstellt, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, eine Gruppierung der Formel -C( = O)-X2.
worin X2 die Gruppe der Formel -O-R,E darstellt, durch Bestrahlen, und eine Gruppierung der Formel -C( = 0 )-X2.
worin X2 die Gruppe der Formel -O-R,,d oder R0 darstellt durch Behandeln mit einer Säure spalten. Diese Reaktionen können z.B. wie oben beschrieben durchgeführt werden. wobei man auch in Abwesenheit von Wasser arbeiten kann. Eine veresterte Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)-O-R, < kann unter schwach basischen Bedingungen, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 7 bis etwa 9, z. B. durch Behandeln mit einem schwachbasischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydro gencarbonat, wie Natriumhydrogencarbonat. oder einer geeigneten Pufferlösung (pH etwa 7 bis etwa 9). wie einem Dikaliumhydrogenphosphatpuffer, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser und eines organischen Lösungsmittels. wie Methanol oder Aceton, gespalten werden.
Dabei unterscheiden sich in einer Verbindung der Formel XV die veresterten Carboxylgruppen der Formeln -C( = 0 )-X2 und-C(=O)-O-RA vorzugsweise so voneinander. dass unter den Bedingungen der Spaltung der veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(= )-X2 die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-O-R2A intakt bleibt. Stellt z.
B. die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C( = O)-X2 eine der beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel. wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure. spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z. 13. eine Gruppierung der Formel -C(=O)- -O-R,a oder -C(= O)-O-R,b, dar. worin ROa vorzugsweise für den 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthyl- oder den in letzteren leicht überführbaren 2-Bromäthylrest und ROh in erster Linie für die Phenacylgruppe stehen. so steht die veresterte Carboxylgruppe der Formel -C( = O )-O-R2A . z. B 13.
für eine der beim Behandeln mit einer geeigneten Säure. wie Trifluoressigsäure, spaltbaren veresterten Carboxylgruppen -C(= 0)-0-R2 z. B. für eine Gruppierung der Formel -C(= O)-O-R,e, worin R0 vorzugsweise die tert.-Butylgruppe darstellt.
Die Oxydation einer primären Carbinolgruppe in eine Formylgruppe in einer Verbindung der Formel XVI kann überraschenderweise durch Behandeln mit einer oxydierenden organischen Sulfoxydverbindung in Gegenwart von Mitteln mit wasserentziehenden oder wasseraufnehmenden Eigenschaften durchgeführt werden. Als oxydierende Sulfoxydverbindungen kommen in erster Linie aliphatische Sulfoxydverbindungen in Frage, wie Diniederalkylsulfoxyde. in erster Linie Dimethylsulfoxyd, oder Niederalkylensulfoxyde. z. B. Tetramethylensulfoxyd. Als Mittel mit wasserentziehenden oder -aufnehmenden Eigenschaften sind in erster Linie Säureanhydride zu nennen, insbesondere Anhydride von organischen, wie aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z.B. Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Essigsäureanhydrid.
ferner Propionsäureanhydrid. oder Benzoesäureanhydrid.
sowie Anhydride von anorganischen Säuren, insbesondere von Phosphorsäuren, wie Phosphorpentoxyd. Die obigen Anhydride, in erster Linie von organischen Carbonsäuren, z. B.
Essigsäureanhydrid, werden vorzugsweise in einem ertwa 1:1 Gemisch mit dem Sulfoxydoxydationsmittel erwendet. Weitere wasserentziehende oder -aufnehmende Mittel sind Carbodiimide, in erster Linie Dicyclohexylcarbodiimid, ferner Diisopropylcarbodiimid, oder Ketenimine. z. B. Diphenyl-N-p-tolylke tenimin; diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Phosphorsäure oder Pyridiniumtrifluoracetat oder -phosphat verwendet. Schwefeltrioxyd kann ebenfalls als wasserentziehendes oder -aufnehmendes Mittel verwendet werden, wobei man es üblicherweise in Form eines Komplexes, z. B. mit Pyridin, zur Anwendung bringt.
Üblicherweise verwendet man das Sulfoxydoxydationsmittel im Überschuss. Unter den Reaktionsbedingungen flüssige Sulfoxydverbindungen, insbesondere das Dimethylsulfoxyd, können z. B. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen; als Lösungsmittel könnten zusätzlich inerte Verdünnungsmittel, wie Benzol, oder Gemische von Lösungsmitteln verwendet werden.
Die obige Oxydationsreaktion wird, wenn erwünscht. unter Kühlen, meist aber bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt.
In einer Verbindung der Formel XVIII kann eine Acylgruppe Ac, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe z. B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, eine 2,2,2-Tri- chloräthoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-ll-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden. Wasserstoff-abgebenden Mittels, vorzugsweise von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer Verbindung der Formel XVIII, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C( = O)-O-R2 vorzugsweise eine z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung oder Stannylierung, z.B. mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethyl chlorsilan, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine geeignete Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen vorzugsweise geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenidbildenden Mittel, wie einem geeigneten anorganischen Säureahlogenid, z.B. Phosphorpentachlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol, wie Niederalkanol, z.B.
Methanol, und Spalten des gebildeten Iminoäthers in einem wässrigen oder alkoholischen Medium, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abgespalten werden.
In einer so erhaltenen Verbindung der Formel XVIII kann die unsubstituierte Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B. wie oben beschrieben, acyliert werden, wobei man eine Acylgruppe auch stufenweise einführen kann. So kann man in die freie Aminogruppe einer Verbindung der Formel XVIII eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, einführen und eine so erhältliche N Halogen-niederalkanoylaminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-l-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, umsetzen; man gelangt so zu substituierten Niederalkanoylaminoverbindungen.
In einer Verbindung der Formel XVIII mit einer veresterten Carboxylgruppe, wobei letztere z. B. eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe der Formel-C(=O)-O-R2 darstellt, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art des veresternden Restes R2A in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, eine Gruppierung der Formel -C( = O)-O-ROa oder -Ct = O)-O-ROb z. B.
durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essigsäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine Gruppierung der Formel -C(= O)-O-R,' z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, wobei man mit kürzerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. unter 290 mu, arbeitet, wenn R0 z. B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.
B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Arylmethylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. über 290 m,u, wenn RoC z. B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Arylmethylrest bedeutet, eine Gruppierung der Formel -C(= O)-O-R,d oder -C(= O)-O-R,,' z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, und eine Gruppierung der Formel -C( = o)-O-ROf hydrolytisch, gegebenenfalls unter schwach-sauren oder -basischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit einem schwach basischen Mittel, wie wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9.
In einer Verbindung der Formel XVIII kann eine Gruppierung der Formel -C(=O)-O-R2hx in eine andere dieser Formel übergeführt werden, z.B. eine 2-Bromäthoxycarbonylgruppe -C(= O)-O-ROa durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in eine 2-Jodäthoxyearbonylgruppe.
Eine z. B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
In einer Verbindung der Formel XVIII mit einer Gruppe der Formel -C(= O)-O-R2, worin R2 für Wasserstoff steht, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z. B.
durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan oder Diazoäthan. oder einem Phenyl-diazo-niederalkan. z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren. wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure. verestert werden.
Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B.
durch Behandeln mit Oxalylchlorid), oder aktivierte Ester, z.B.
solche mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder z. B. mit Halogenamiesensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid, gebildete gemischte Anhydride durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in Ester übergeführt werden.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel XVIII, in welchen R2 für Wasserstoff steht und in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische und aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B.
Triäthylamin, Zydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxy äthyl)-amin oder Tri- (2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure2-diäthylamino-äthylester, Alkylenamine, z.B. l-Aethyl- piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. 13. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin. Verbindungen der Formel XVIII, in welchen z.B. Rl fürWasserstoff steht oder die in einem Acylrest Rl eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure.
Schwefelsäure oder Phosphorsäure. oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfons.iuren hilden. Verbindungen der Formel XVIII, worin R2 für Wasserstoff steht, und in denen R, für Wasserstoff steht oder die in einem Acylrest R, eine basische Gruppe enthalten, könnten auch in der Form eines inneren Salzes, d.h. in zweitterionischer Form. vorliegen.
Salze von Verbindungen der Formel XVIII könnten in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel XVIII, worin R2 für Wasserstoff steht, z. B. durch Behandeln mit Metallverhindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren. z. B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin hilden, wobei man vorzugsweise stichiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man üblicherweise z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagens.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Die neue Verbindung der Formel I kann ebenfalls wie folgt als Ausgangsmaterial zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden:
Setzt man die Verbindung der Formel 1 mit einem Glyoxyl säureester der Formel Xl oder einem Aldehydderivat, insbe sondere dem Hydrat davon, vorzugsweise bei erhöhter 1 emperatur und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, um. so erhiilt man eine Verbindung der Formel
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in welcher die freie Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umgewandelt wird. Eine so erhältliche Verbindung der Formel
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worin Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe.
insbesondere ein Halogenatom und in erster Linie für ein Chlor-, sowie ein Bromatom steht, wird mit einer Phosphinverbindung der Formel XIV, umgesetzt und die Phosphoranylidenverbindung der Formel
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erhalten, die man in wässrigem Medium. vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 5 bis etwa 8. stehen lässt und dadurch in eine Ceph-3-em-verbindung der Formel
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worin Rl für Wasserstoff und R2 für den organischen Rest R2A stehen, überführt.
In einer solchen Verbindung kann in an sich bekannter Weise entweder zuerst die freie Aminogruppe in eine Acylaminogruppe übergeführt werden, in welcher Acyl für den Acylrest Ac einer organischen Carbonsäure, in erster Linie für den in einem pharmakologisch aktiven N-Acylderivat der 6 Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden oder dann für einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäure halbderivats steht, und dann die Carboxylgruppe freigesetzt oder aber zuerst die veresterte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umgewandelt und dann die freie Aminogruppe acyliert werden.
Verbindungen der Formel XXIII, insbesondere diejenigen, in welchen R1 einen in pharmakologisch wirksamen N Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure- und 7-Aminoce- phalosporansäureverbindungen vorkommenden Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, und R2 Wasserstoff oder einen zusammen mit der Carboxylgruppierung eines physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest darstellt, sind, ähnlich wie die entsprechenden Verbindungen der Formel XVIII, gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegen Penicillinresistente Bakterien dieses Typs, z.B.
in Verdünnungen bis zu 0,0001 y/ml, und gegen gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, wirksam. Andere Verbindungen der Formel XXIII, z. 1k diejenigen, in welchen Rl für Wasserstoff und/oder R2 für einen leicht durch Wasserstoff ersetzbaren organischen Rest darstellen, können, z.B. ähnlich wie die entsprechenden Verbindungen der Formel XVIII und wie oben gezeigt wird, als Zwischenprodukte zur Herstellung der obigen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden.
Zu Ceph-3-em-verbindungen der Formel XXIII kann man ebenfalls gelangen, wenn man eine Phosphoranylidenverbindung der Formel XXII mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie einem den Rest Ac liefernden Carbonsäurehalogenid, z.B.
Chlorid, in Abwesenheit eines basischen Mittels N-acyliert; man erhält nach dem Behandeln des gebildeten Zwischenprodukts mit Wasser in dieser Weise eine Ceph-3-em-verbindung der Formel XXIII, worin R1 für einen Acylrest Ac und R2 für den organischen Rest RA stehen, und in welcher die freie Carboxylgruppe aus der veresterten Carboxylgruppe und, in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls im Acylrest Ac vorhandene funktionelle Gruppen aus geschützten funktionellen Gruppen freigesetzt und/oder der Acylrest Ac abgespalten und die freie Aminogruppe acyliert werden können.
Die Kondensation der Verbindung der Formel I mit dem Glyoxylsäureester der Formel XI, die Umwandlung der sekundären Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel XX in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z, in erster Linie in ein Halogenatom, und die Reaktion einer Verbindung der Formel XXI, worin die Gruppe Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Phosphinverbindung der Formel XIV, worin jede der Gruppen Ra, Rb und Rc in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl- oder Phenyl-, z.B. n-Butyl- oder Phenylrest, steht, werden nach den oben beschriebenen Verfahren vorgenommen.
Die Umwandlung einer Phosphoranylidenverbindung der Formel XXII in eine Verbindung der Formel XXIII, die bei einem pH-Wert von etwa 5 bis etwa 8 vor sich geht, wird vorzugsweise in einer geeigneten Pufferlösung, z. B. in einer wässrigen Di-alkalimetall-hydrogenphosphat- tri-alkalimetallphosphat-, wie einer wässrigen, z. B. 0,05 bis 0,5-molaren Dikaliumhydrogenphosphat- Trikaliumphosphatpufferlösung, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen vorgenommen.
In einer Verbindung der Formel XXIII kann, wenn erwünscht, die Aminogruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, acyliert und eine leicht in die freie Carboxylgruppe überführbare veresterte Carboxylgruppe je nach der Art des Alkoholrestes in jene, z.B. nach dem oben beschriebenen Esterspaltungsverfahren, umgewandelt werden.
Ein zur direkten Umwandlung einer Phosphoranylidenverbindung der Formel XXII in eine Verbindung der Formel XXIII, worin R, für einen Acylrest und R2 für einen organischen Rest Rl stehen, verwendbares Acylierungsmittel ist in erster Linie ein Halogenid, insbesondere das Chlorid, einer organischen Carbonsäure der Formel Ac-OH (XXIV), ferner ein entsprechendes, gegebenenfalls gemischtes Anhydrid.
Dabei führt man die Acylierungsreaktion in Abwesenheit eines sonst üblichen basischen Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dioxan, durch. Das Nacylierte Zwischenprodukt behandelt man, üblicherweise ohne es zu isolieren, mit mindestens einem Mol, jedoch keinem allzu grossen Überschuss Wasser, wobei man, wenn notwendig, während einer kurzen Periode erwärmt. Nach dem Entfernen des Wassers, z.B. durch Behandeln mit einem wasserfreien Trocknungsmittel, wie Natriumsulfat, wird das Reaktionsgemisch z.B. auf etwa 50 "C bis etwa 100 C erwärmt, um die vollständige Bildung der Verbindung der Formel XXIII zu gewährleisten.
In dieser können, wenn erwünscht, in üblicher Weise, z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren, die veresterte Carboxylgruppe und gegebenenfalls im Acylrest Ac vorhandene geschützte funktionelle Gruppen freigesetzt, ferner eine Acylgruppe Ac durch Wasserstoff ersetzt und eine freie Aminogruppe acyliert werden.
Die obgenannten Acylgruppen Ac, wie auch Acta, stellen in erster Linie die in pharmakologisch aktiven N-Acylderivaten von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-ceph-3em- 4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylreste von organischen Carbonsäuren, wie z. B. die oben genannten Acylreste, ferner leicht abspaltbare Acylreste, wie z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink, in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbare Acylreste von Kohlensäurehalbestern, wi wie z.
B. dertert.-Butyloxycar- bonyl-, tert.-Pentyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonylrest oder ein in letzteren überführbaren Rest, wie der 2-Bromäthoxycarbonylrest, sowie der Phenacyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, oc-4-Biphenylyl- a-methyl- äthyloxycarbonyl- oder Furfuryloxycarbonylrest dar.
Verbindungen der Formeln XVIII und XXIII mit phamakologischen Wirkungen können z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.B. Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und Öle, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannter Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.
B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssige Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 0,005 g 6-Amino-3- (N-4-methoxybenzyloxycarbonyl-amino) -2,2-dimethyl-penam und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann bei 0,1 mm Hg eingedampft. Man nimmt den Rückstand in einem Gemisch von Pyridin und Toluol auf und dampft erneut ein. Der Rückstand enthält das 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-on, das im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) einen Rf-Wert von 0,08 (System: Toluol-Aceton 8:2) und von 0,22 (System: Toluol-Aceton 6:4) aufweist; F. 152-153"(korr.) nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Diäthyläther.
Verwendet man anstelle von 1 ml Trifluoressigsäure 1 ml Ameisensäure und lässt das Gemisch während 30 Minuten stehen, erhält man ebenfalls das 4,4-Dimethyl-5-thia-2, 7-diaza [4.2.0] oct-2-en-8-on.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 4,61 g rohem 3-Isocyanato-2, 2-dimethyl6- (N-phenylacetyl-amino) -penam in 50 ml Benzol wird mit 3,73 g 4-Methoxybenzylalkohol und 0,2 ml Triäthylamin versetzt und während 3 Stunden stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an 25() g Silikagel chromatographiert: die mit einem 9:1-Gemisch von Toluol und Aceton eluierten Fraktionen enthalten das amorphe 3-(N-4-Methoxy-benzyl-oxycarbonyl-amino)-2,2 dimethyl-6- (N-phenylacetyl-amino) -penam. das im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) im System Toluol-Aceton (8:2) einen Rf-Wert von 0,27, und im System Toluol-Aceton (6:4) einen Rf-Wert von (1.59 aufweist: lnfrarotabsorptionsspektrum (in Nlethylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88 ,5,56 ,5,76 ,5,91 ,6,16 ,6,64 ,8,48 und 9,67 .
Eine 1 Lösung von 3.() g 3- (N-4-Methoxybenzyloxycarbonyl- aminot -2,2-dimethyl-6- (N-phenylacetyl-amino) -penam in einem Gemisch von 65 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 7,1 ml Pyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10 mit 46 ml einer 10 @ igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Nlethylenchlorid versetzt und l anschliessend d während 3() Minuten bei 0 gerührt.
Dann giht man unter starkem Kühlen - 10 ) 33 ml absolutes Methanol zu und riihrt während 2 Stunden weiter. Man versetzt mit 22 ml Wasser. stellt den pH Wert (in mit Wasser verdünnten Prohen gemessen) mit etwa 2 ml einer -n. wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 3,3 und ist während einer halhen Stunde bei () und während einer Stunde bei 20 reagieren. Man giesst dann unter Rühren auf 140 ml einer 1-m. wässrigen Dikaliumhydrogenphosphat Pufferlösung aus und stellt den pH-Wert durch Zugabe von 10.7 ml einer 50%igen wässrigen Trikaliumphosphatlösung auf 7.() ein.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 140 ml Methylenchlorid gewaschen: die vier organischen Lösungen werden je zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, vereinigt. über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der amorphe Rückstand wird mit Hexan digeriert: der in Hexan nicht lösliche Anteil enthält das 6-Amino-3-(N-4-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)-2,2dimethyl-penam. das im Dünnschichtchromatogramm im System Toluol-Aceton (8:2) einen Rf-Wert von 0,13 und im System Toluol-Aceton (6:4) einen Rf-Wert von 0.32 aufweist; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 ,5,62 ,5,81 ,6,21 ,6,70 ,8,54 und 9.65!).
I)as erfindungsgemäss erhältliche 4,4- Dimethyl-5-thia-2, 7diazacyclo [4.2.0] oct-2-en-8-on kann z. B. wie folgt weiterverarbeitet werden.
Beispiel2 0.05 1 g 4,4-Dimethyl-5-thia-2,7-diazabicyclo [4.2.0] oct2-en-8-on und 0.1 g Zinkstaub werden in einem Gemisch von 0,5 nil Wasser, 1 ml Aceton und (),2 ml Eisessig aufgenommen und bei 22 während einer Stunde geschüttelt. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zwischen 20 ml Essigsäureäthylester und 1(1 ml l-m. wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung verteilt: die wässrige Phase wird mit 7() ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen werden mit lt) ml l-m. wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen und titer Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: man erhält so das 3-Izopropyl-4-thia-2, 6-diazabicyclo [3.2.0 heptan-7-on, das lt.
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Systeme Toluol/Aceton 6:4 und 8:2) einheitlich ist und nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan bei 151-155 schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 , 3,32 , 3,40 , 5,65 , 7,07 , 8,90 , 10,51 und 11,17
Eine Lösung von 1,64 g 3-Isopropyl-4-thia-2, 6-diazabicyclo [3.2.0] heptan-7-on in 33 ml eines 1:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird innerhalb von 10 Minuten mit 71.7 ml einer (),5-n. Lösung von Jod in Aethanol versetzt, während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt.
Der unter Hochvakuum getrocknete Rückstand wird in 90 ml Acentonitril suspendiert und bei 0 mit 4.5 ml Pyridin und 4,5 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Man lässt während 15 Minuten bei und während einer Stunde bei Raumtemperatut stehen und dampft dann untervermindertem Druck ein.Man trituriert während 3() Minuten mit 10 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Wasser und nimmt den Rückstand in Essigsau- relithylester auf; die Lösung wird mit einer gesättigten wässri- gen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridliisung gewaschen. getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an 100 g reinem Silikagel chromatographiert; das ölige Bis- [2-oxo-3ss- (Nphenylacetyl-amino) -azetidin-4ss-yl] -disulfid wird mit einem 19:1-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aceton eluiert und durch Lyophilisieren in eine feinpulvrige amorphe Form umgewandelt: Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): RfN,0,36 (System: Essigsäureäthylester/ Aceton 1:1): Intrarot- absorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,08 , 5,62 , 5,97 und 6,51 .
Eine Lösung von 0,35 g Bis- [2-oxo-3fl- (N-phenylacetylamino) -4ss-azetidinylj disulfid in 16 ml 9:1-Gemisch Essigsäure und Wasser wird bei etwa Somit etwa 3,2 g Aethylenoxyd, dann mit 3.5 g Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei etwa 5 C und während 3() Minuten bei Raumtemperatur gerührt. dann filtriert. Man wäscht den Filterrückstand mit Aceton nach und dampft das Filtrat ein.
Der Rückstand wird in etwa 15() ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 5(1 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit einem in analoger Weise aus ().58 g des Bis- [2-oxo-3/3- (Nphenylacetyl-amino) -4ss-azetidinyl] -disulfid erhaltenen Rohprodukt an 5() g Silikagel chromatographiert.
Man eluiert mit einem 19:1-Gemisch das 4ss- (2-Hydroxyäthylmercapto) 3ss- (N-phenylacetyl-amino) -azetidin-2-on als einheitliches Produkt, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei 141-142 schmilzt; [a] 20 =
D +44 #2 (c=0,571 in Aethanol):Dünnschichtchromatogra- phie (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf (1,45 (System: Essigsäureäthylester/Aceton 1:1): Infrarotabsorptionsspek- trum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,10 , 5,68 , 6,01 , 6,43 und 6,52 .
Eine Lösung von 0,61 g 4/3- (2-Hydroxyäthylmercapto) 3ss- (N-phenylacetyl-amino) -azetidin-2-on in 1() ml Tetrahydrofuran wird bei 0 tropfenweise mit 1.38 g Chlorameisen säure-2, 2, 2-trichloräthylester in 5 ml Tetrahydrofuran. dann mit 1,06 g Pyridin in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten bei 00 und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. dann in 150 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein.
Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silikagel chromatographiert; man eluiert das 3ss- (N-Phenylacetyl-amino) -4ss- [2 (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-azetidin2-on mit einem 1:1-Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester. Das Produkt wird nach Kristallisieren und einmaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther in Form von farblosen Nadeln erhalten, F.99-101 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf¯0,46 (System: Essigsäureäthylester: Entwicklung mit Jod); [o'j 2D0 = +3 #2 (c=0,518 in
D
Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88 , 5,58 , 5,64 .
5,92 und 6,62 .
Ein Gemisch von 1,0 g 3ss- (N-Phenylacetyl-amino) -4ss-[2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto] -azetidin2-on und 3,0 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrant in 50 ml Benzol wird unter Abscheiden von Wasser während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und zweimal mit je 25 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so den a-Hydroxy-a- (2-oco-3ss (N-phenylacetyl-amino) -4ss- [- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)- äthylmereapton] -1 -azetidinyl} -essigsäuretert.-butylester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Der nach dem vorstehenden Verfahren erhältliche rohe a- Hydroxy-a- {2-oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino) -4ss-[2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmereaptoj - 1 -azetidi- nyl} -essigsäure-tert.-butylesterwird in 20 ml eines 1:1 Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran gelöst und bei -10 tropfenweise mit 0,54 ml Pyridin in 2 ml Dioxan und ().4X ml Thionylchlorid in | 1O ml eines 1:
:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran versetzt, Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10 bis -5 und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit dem α-Chlor-α- {2oxo-3ss-(N-phenylacetyl-amino)-4ss-[2-(2,2,2-trichlorätho xyearbonyloxy) -äthylmercaptoj - 1 -azetidinyl } -essigsäuretert.-butylester eingedampft, das Produkt wird im Rohzustand weiterverarbeitet.
Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhältlichen rohen α-Chlor-α- { 2-oxo-3/?- (N-phenylacetyl-amino) -4/?- [2 (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-1-azetidinyl} -essigsäure-tert.-butylesters in 30 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 1,15 g Triphenylphosphin und 0,35 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden bei 50 erwärmt, dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an 30 g reinem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 1:1-Gemisch von Toluol und Essigsäure äthylester den x- {2-Oxo-3ss- (N-phenylacetyl-amino) -4ss-[2 (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-äthylmercapto]-1-azetidi nyl} -o-triphenylpposphoranyliden- essigsäure-tert.-butylester eluiert, welcher mit etwas Triphenylphosphinoxyd verunreinigt ist und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel: Entwicklung mit Jod) gereinigt werden kann, Rf¯0,57 (System: Toluol/Aceton 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 , 3,42 , 5,68 , 5,97 6,10 , 6,65 .
Ein Gemisch von 0,225 g a- {2-Oxo-3ss- (N-phenylacetylamino) -4ss-[2- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy) -äthylmercapto] - 1 -azetidinyl } - a-triphenylphosphoranyliden- essigsäure-tert.-butylester in 10 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird mit 3,0 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 15 gerührt. Man filtriert und dampft das Filtrat ein; der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und die Lösung mit 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält so den a- [4ss- (2-Hydroxyäthylmercapto) -2-oxo-3ss- (Nphenylacetyl-amino) - 1 -azetidinyl] -a-triphenylphosphoranyliden- essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf¯0,24 (System: Toluol/Aceton 1:1).
Ein Gemisch von 0,221 g des rohen α- [4ss- (2-Hydroxy äthylmercapto) -2-oxo-3ss- (N-phenylacetylamino] -1-azetidi- nyl] -a-triphenylphosphoranyliden- essigsäure-tert.-butylesters in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen; die organische Lösung wird dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird an 10 g Silikagel chromatographiert; der gewünschte 7- (N-Phenylacetylamino) -ceph-3-em-4- carbonsäure-tert.butylester, der sich durch Ringschluss aus dem intermediär erhaltenen und nicht isolierten z-[4/?-Formylmethylmer- capto-2-oxo-3ss-(N-phenylacetyl-amino)-1-azetidinyl triphenylphosphoranyliden- essigsäure-tert.-butylester bildet, wird mit einem 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthyl- ester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf0,48 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in reinem Aethanol): ,(max 258 m; lnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 , 3,48y, 5,62u, 5,81 , 5,93u, 6,I0, 6,67 , 7,15 , 7,31 , 7,70 , 8,65 und 9,03 .
Ein Gemisch von 0,03 g 7- (N-Phenylacetyl-amino) -ceph3-em-4- carbonsäure-tert,-hutylester und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit je 5 ml eines Gemisches von Benzol und Chloroform zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 5 g Silikagel chromatographiert und die 7- (N-Phenylacetyl-amino) -eeph-3-em-4-earbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 5 % Aceton, eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Jod): Rf¯0,49 (System: n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).