Neues Verfahren zur llerstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazaeyclopentenen-(2)
Aus der belgischen Patentschrift 623 305 ist es bereits bekannt, 2 - Arylamino -1,3 - diazacycloalkene - (2) durch Erhitzen von Arylisothiuroniumsalzen mit Alkylendiaminen ohne Anwendung eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100 bis 2000C, vorzugsweise 140 bis 1800C, darzustellen. Dieses Verfahen erbringt relativ gute Ausbeuten und ermöglichte erstmals die Synthese der als Heilmittel besonders wertvollen in 2- und 6-Stellung des Phenylringes disubstituierten Phenylami no- 1 ,3-diazacyclopentene-(2), insbesondere des wertvollen blutdrucksenkenden Wirkstoffs 2-(2,6-Dichlorphenyl) -amino- 1 ,3-diazacyclopenten-(2).
Bei diesem Verfahren ist es notwendig, zunächst das jeweilige Arylisothiuroniumsalz - ausgehend von einem entsprechend substituierten Anilin - darzustellen. Die mehrfach substituierten Aniline sind jedoch zum grossen Teil nur auf Umwegen zugänglich, da es infolge der Anwesenheit der empfindlichen primären Aminogruppe in Molekül meist nicht möglich ist, ohne vorherigen Schutz dieser Gruppe weitere Substituierten in das Molekül einzuführen.
Gemäss einem älteren Vorschlag in Patent Nr. 500 987 ist es nun möglich, nach dem sogenannten Isocyaniddichlorid-Verfahren erstmal auch solche 2-Arylamino -1,3-diazacycloalkene in guten Ausbeuten zu erhalten, die am Phenylkern mit einer Nitrogruppe substituiert sind. Nach dem Isothiuroniumsalz-Verfahren sind derartige Substanzen nur sehr schlecht zugänglich, da mit Nitrogruppen substituierte Aniline kaum noch zur Bildung von Isothiuroniumsalzen veranlasst werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung über eine stickstoffhaltige Brücke phenylsubstituierten 1,3 -Diazacyclo- pentenen-(2) der Formel 1
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in der X ein Halogenatom und R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten.
Es wurde gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel 1 in einfacher Weise dadurch herstellen lassen, dass man in Verbindungen der Formel 2
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die anwesende Nitrogruppe katalytisch zur primären Aminogruppe reduziert, die Aminogruppe diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz zusammen mit (ggf. in situ erzeugtem) Kupfer-I-halogenid erwärmt.
Mit Hilfe der anmeldungsgemässen Reaktion gelingt es, auf anderem Wege nur schwer herstellbare gemischt substituierte Verbindungen der Formel 1 in einfacher Weise darzustellen, sowie ein neu eintretendes Halogenatom exakt in eine gewünschte Position zu lenken, ohne dass schwer abtrennbare Isomere mitgebildet werden.
Der Austausch von Nitrogruppen gegen Halogen am Phenylkern von über eine stickstoffhaltige Brücke in 2-Stellung phenylsubstituierten 1 ,3-Diazacycloalkenen-(2) ist bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Es war daher überraschend, dass das erfindungsgenässe Verfahren glatt verläuft und gute Ausbeuten liefert, da wegen der Anwesenheit von sekundären Aminogruppen im 1,3-Diazacyclopenten(2)-Ring bzw. in der stickstoffhaltigen Brücke zwischen Phenyl- und 1,3-diazacyclopenten(2)-Teil bei der Diazotierung in erheblichem Masse mit der Bildung von N-Nitroso-Verbindungen gerechnet werden musste.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel I 2-(2,4-Dichlorphenyll-arnino-1 ,3-diazacyclopenten-(2) a) Herstelli'ng des Allsgemgsmaterials 2-(2-Chlor-4-nitro phenyll-amino-1,3-diazacyclopenten-(2)
200 g (1,0 Mol) 2-Chlor-4-nitrophenylformamid werden bei 100C in eine Lösung von 135 g Sulfurylchlorid in 300 ml Thionylchlorid eingetragen. Man erwärmt die Reaktionsmischung 12 Stunden lang auf 60ob; nach Vervollständigung der HCl- und SO2 -Abspaltung wird nach vorheriger Zugabe von ca. 1,5 Liter Petroläther vom Unlöslichen abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Hierbei wird überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert.
Man erhält 25,3 g farbloses 2-Chlor-4-nitro -phenyi-isocyanid-dichlond (I) vom Siedepunkt: Kp0.5 = 106 bis 1080C.
Das Isocyaniddichlorid 1 (0,1 Mol) wird in 80 ml absolutem Benzol gelöst und zu dieser Lösung bei 5 bis 100C eine Lösung von 7,3 ml Äthylendiamin (110%) in 25 ml absolutem Benzol langsam unter - Eiskühlung zugetropft. Man lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und saugt vom Unlöslichen ab.
Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, vom Unlöslichen abfiltriert und das hellgelbe Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisiert. Das sich hierbei abscheidende 2-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-amino- 1 ,3-diazacy- clopenten-(2) (II) wird abgesaugt, mit reichlich Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9,5 g (= 39,5% d.Th.) vom Fp. 229 bis 2310C.
b) A ustai'seh der Nitrogruppe gegen Chlor
7,25 g (0,03 Mol) der nach a) erhaltenen Nitroverbindung II werden unter Normalbedingungen über Ra ney-Nickel unter Verwendung von Methanol-Glykolmonomethyläther als Lösungsmittelgemisch während 5 Stunden hydriert. Nach Aufnahme von 2,25 Liter H2 (theoretische Aufnahme: 2,24 Liter bei 220C und 734 Torr), wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abgesaugt und das braungefärbte Filtrat im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in 1 n Salzsäure aufgenommen und die Lösung nach Extraktion mit Äther über Aktivkohle gereinigt. Nach dem Alkalisieren mit 5 n Natronlauge (Eiskühlung) wird von abgeschiedenen Verunreinigungen abgesaugt und mit Chloroform und Essigester extrahiert.
Die vereinigten Chloroform- und Essigesterextrakte werden über Drierite getrocknet und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion sauer gestellt. Es fällt das Dihydrochlorid des 2-(4-Amino-2 -chlorphenylamino) 1,3 diazacyclopentens - (2) (III) in einer Ausbeute von 2,3 g aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen zeigt es einen Fp. von 273 bis 2760C.
1,25 g 2-(4-Amino-2-chlorphenylamino- 1,3-diazacy- clopenten-(2)-dihydrochlorid (III) (0,0045 Mol) werden in 10 ml 0,5 n Salzsäure gelöst und unter Eiskühlung bei OOC mit 0,35 g Natriumnitrit (0,0045 Mol) versetzt.
Die sich bildende Diazoniumsalzlösung wird bei derselben Temperatur zu einer Lösung von 1,5 g Kupfersulfat, 0,5 g Natriumchlorid und 0,37 g Natriumsulfit in 1,5 ml Wasser und 2,5 ml Salzsäure eingetropft. Man erwärmt ca. 1 Stunde im siedenden Wasserbad, kühlt ab und alkalisiert das Reaktionsgemisch mit 5n Natronlauge. Die sich hierbei abscheidende Rohbase wird wie folgt weitergereinigt: Nach Absaugen, Abpressen und Trocknen auf Ton wird sie in Äther gelöst (unlösliche Anteile werden abfiltriert) und die ätherische Lösung über Kohle gereinigt. Das klare und farblose Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich das 2-(2,4-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) in reiner Form in einer Ausbeute von 0,3 g (= 25% d.Th.) vom Fp. 211 bis 2130C ab.
Beispiel 2
2-(2-Chlor-4-brom phenyl)-amino-1 ,3-(liaza- cyclopenterz-(2)
2,5 g (0,009 Mol) 2-(4-Amino-2-chlorphenyl)-amino -1,3-diazacyclopenten-(2)-dihydrochlorid (Verbindung III des Beispiels 1) werden in 20 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und unter Eiskühlung bei OOC mit einer Lösung aus 0,7 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser versetzt. Die Diazoniumsalzlösung wird bei derselben Temperatur zu einer Lösung aus 3,0 g Kupfersulfat, 1,8 g Natriumbromid und 0,75 g Natriumsulfit in 3 ml Wasser und 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure eingetropft. Man erwärmt ca. 1 Stunde im siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 5n NaOH alkalisiert. Es scheidet sich die 2-(4 - Brom-2-chlorphenyl)-amino - 1,3 - diazacyclopenten -(2)-Rohbase ab.
Sie wird in Äther gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in ihr Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 0,55 g (= 22,3% d.Th.) vom Fp. 201 bis 2020C (aus Methanol Äther).
New process for the preparation of 1,3-diazaeyclopentene- (2) substituted in the 2-position
From Belgian patent specification 623 305 it is already known to prepare 2 - arylamino -1,3 - diazacycloalkenes - (2) by heating arylisothiuronium salts with alkylenediamines to temperatures between 100 and 2000C, preferably 140 to 1800C, without using a solvent. This process produces relatively good yields and for the first time enabled the synthesis of the phenylamino-1,3-diazacyclopentene- (2), especially the valuable antihypertensive agent 2- (2,6 -Dichlorophenyl) -amino- 1, 3-diazacyclopentene- (2).
In this process it is necessary to first prepare the respective arylisothiuronium salt - starting from an appropriately substituted aniline. The polysubstituted anilines, however, are for the most part only accessible indirectly, since the presence of the sensitive primary amino group in the molecule means that it is usually not possible to introduce further substituents into the molecule without prior protection of this group.
According to an older proposal in Patent No. 500,987, it is now possible, by the so-called isocyanide dichloride process, for the first time to also obtain such 2-arylamino-1,3-diazacycloalkenes which are substituted on the phenyl nucleus by a nitro group in good yields. Such substances are very difficult to access according to the isothiuronium salt process, since anilines substituted with nitro groups can hardly be induced to form isothiuronium salts.
The present invention relates to a process for the preparation of 1,3-diazacyclopentene- (2) of the formula 1 which is phenyl-substituted in the 2-position via a nitrogen-containing bridge
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in which X is a halogen atom and R1 is hydrogen, a lower alkyl group or a halogen atom.
It has been found that the compounds of the formula 1 can be prepared in a simple manner by converting into compounds of the formula 2
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the nitro group present is catalytically reduced to the primary amino group, the amino group is diazotized and the diazonium salt thus obtained is heated together with copper (I) halide (possibly generated in situ).
With the aid of the reaction according to the application, it is possible in a simple manner to present mixed substituted compounds of formula 1 that are difficult to prepare in another way, and to direct a newly entering halogen atom exactly into a desired position without isomers that are difficult to separate.
The exchange of nitro groups for halogen on the phenyl nucleus of 1,3-diazacycloalkenene (2) which is phenyl-substituted in the 2-position via a nitrogen-containing bridge has not yet been described in the literature. It was therefore surprising that the process according to the invention runs smoothly and gives good yields, since because of the presence of secondary amino groups in the 1,3-diazacyclopentene (2) ring or in the nitrogen-containing bridge between phenyl and 1,3-diazacyclopentene ( 2) part of the diazotization, the formation of N-nitroso compounds had to be expected to a considerable extent.
The following examples illustrate the invention without restricting it.
Example I 2- (2,4-dichlorophenyl-amino-1, 3-diazacyclopentene- (2) a) Preparation of the general material 2- (2-chloro-4-nitrophenyl-amino-1,3-diazacyclopentene ( 2)
200 g (1.0 mol) of 2-chloro-4-nitrophenylformamide are introduced at 100 ° C. into a solution of 135 g of sulfuryl chloride in 300 ml of thionyl chloride. The reaction mixture is heated to 60ob for 12 hours; After the elimination of HCl and SO2 has been completed, about 1.5 liters of petroleum ether are previously added to remove the insoluble matter and the filtrate is concentrated in a water-jet vacuum. Excess thionyl chloride is removed here. The residue is fractionated in a high vacuum.
25.3 g of colorless 2-chloro-4-nitro-phenyl-isocyanide-dichloride (I) with a boiling point: bp 0.5 = 106 to 1080 ° C. are obtained.
The isocyanide dichloride 1 (0.1 mol) is dissolved in 80 ml of absolute benzene and a solution of 7.3 ml of ethylenediamine (110%) in 25 ml of absolute benzene is slowly added dropwise to this solution at 5 to 100 ° C. while cooling with ice. The temperature is allowed to rise to room temperature and the insolubles are filtered off with suction.
The residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, insolubles are filtered off and the pale yellow filtrate is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution. The 2- (2-chloro-4-nitro-phenyl) -amino-1,3-diazacy-clopenten- (2) (II) which separates out is filtered off with suction, washed with plenty of water and dried. Yield: 9.5 g (= 39.5% of theory) of melting point 229 to 2310C.
b) A ustai'seh of the nitro group against chlorine
7.25 g (0.03 mol) of the nitro compound II obtained according to a) are hydrogenated under normal conditions over Ra ney nickel using methanol-glycol monomethyl ether as a solvent mixture for 5 hours. After uptake of 2.25 liters of H2 (theoretical uptake: 2.24 liters at 220 ° C. and 734 Torr), the hydrogenation is terminated, the catalyst is suctioned off and the brown-colored filtrate is concentrated in vacuo.
The residue is taken up in 1N hydrochloric acid and the solution is purified after extraction with ether over activated charcoal. After alkalizing with 5N sodium hydroxide solution (ice cooling), the impurities which have separated out are filtered off with suction and extracted with chloroform and ethyl acetate.
The combined chloroform and ethyl acetate extracts are dried over Drierite and acidified by adding ethereal hydrochloric acid until the Congo acidic reaction occurs. The dihydrochloride of 2- (4-amino-2-chlorophenylamino) 1,3 diazacyclopentene - (2) (III) precipitates in a yield of 2.3 g. After filtering off with suction, washing and drying, it has a melting point of 273 to 2760.degree.
1.25 g of 2- (4-amino-2-chlorophenylamino-1,3-diazacy-clopenten- (2) -dihydrochloride (III) (0.0045 mol) are dissolved in 10 ml of 0.5N hydrochloric acid and while cooling with ice at OOC with 0.35 g of sodium nitrite (0.0045 mol) added.
The diazonium salt solution which forms is added dropwise at the same temperature to a solution of 1.5 g of copper sulfate, 0.5 g of sodium chloride and 0.37 g of sodium sulfite in 1.5 ml of water and 2.5 ml of hydrochloric acid. The mixture is heated in a boiling water bath for about 1 hour, cooled and the reaction mixture is made alkaline with 5N sodium hydroxide solution. The crude base which separates out is further purified as follows: After suctioning off, pressing and drying on clay, it is dissolved in ether (insoluble parts are filtered off) and the ethereal solution is purified over charcoal. The clear and colorless filtrate is acidified with ethereal hydrochloric acid. The 2- (2,4-dichlorophenylamino) -1,3-diazacyclopentene- (2) separates out in pure form in a yield of 0.3 g (= 25% of theory) with a melting point of 211 to 2130C .
Example 2
2- (2-chloro-4-bromophenyl) -amino-1, 3- (liaza- cyclopenterz- (2)
2.5 g (0.009 mol) of 2- (4-amino-2-chlorophenyl) -amino -1,3-diazacyclopenten- (2) -dihydrochloride (compound III of Example 1) are dissolved in 20 ml of 48% hydrobromic acid and a solution of 0.7 g of sodium nitrite in 4 ml of water was added while cooling with ice at OOC. The diazonium salt solution is added dropwise at the same temperature to a solution of 3.0 g of copper sulfate, 1.8 g of sodium bromide and 0.75 g of sodium sulfite in 3 ml of water and 5 ml of 48% hydrobromic acid. It is heated in a boiling water bath for about 1 hour. After cooling, the reaction mixture is made alkaline with 5N NaOH. The 2- (4 - bromo-2-chlorophenyl) -amino - 1,3 - diazacyclopentene - (2) crude base separates out.
It is dissolved in ether and converted into its hydrochloride by adding ethereal hydrochloric acid until the Congo acid reaction occurs. Yield: 0.55 g (= 22.3% of theory) of melting point 201 to 2020C (from methanol, ether).