Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe und Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich für die Methoxygruppe stehen oder X und Z die Methylgruppe und Y Wasserstoff bedeuten, Rl für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls noch durch Halogen einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert sein kann, od.
eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht und entweder R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt od.
unverzweigt sein kann, jedoch stets durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, oder eine niedere Alkoxy-(niedere)Alkylgruppe, deren Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt sein muss, bedeutet, und R3 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxyoder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt sein kann, jedoch stets durch ein primäres Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist, steht oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, woran sie gebunden sind, eine N-(nieder)Alkylhydroxylaminogruppe oder eine l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-,
4-Methyl-piperazinyl-1- oder Morpholinogruppe darstellen, wobei einerseits nicht alle Substituenten R1, R2 und R3 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, jedoch stets mindestens eines dieser Symbole für Wasserstoff steht, andererseits nur einer der Substituenterx R2 und R3 einen Aralkylrest und, falls Rl für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, weder R noch R3 Aralkyl bedeuten kann, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rl, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen und R4 einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten als Base vorliegen soll.
Man geht bspw. so vor, dass man die Verbindungen der Formel II vorzugsweise als Säureadditionssalz, z.B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Autoklaven, durchgeführt. kann jedoch auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol wie Äthanol, Isopropanol usw., einem Gemisch von Wasser mit Dimethylformamid, bei Normaldruck und Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen. Falls die Kondensation ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, kann zur rascheren Entfernung des Alkylmercaptans ein Vakuum angelegt werden (ca. 12 Torr).
Statt Anlegen eines Vakuums kann z.B. auch ein inertes Gas durch oder über das Reaktionsgemisch geleitet werden.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Durch Behandlung mit Alkali, z.B. mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen derFormelI u. ihreSäureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.
Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen bewirken beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine Blutdrucksteigerung bei gleichzeitiger Verlangsamung der Herzfrequenz. Sie können daher zur Kreislaufstabilisierung verwendet werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 g/min. Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Bei Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck zeigen sie eine antihypertensive Wirkung (Grollmannratte) und können aufgrund dieser Wirkung zur Therapie von Hypertonie verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substan: der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Zudem wirken sie an der wachen Ratte salidiuretisch (Diurese-Versuch) und können daher als Salidiuretica verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der FormelI bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein od. in geeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen und organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten ölen oder Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw.
enthalten.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIa, worin X, Y, Z und R4 obige Bedeutung besitzen und R'1 für eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert sein kann, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylenrest verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht, können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin R'1 obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel VI, worin X, Y,
Z und R'l obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese, z.B. durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten, in die Verbindungen der Formel IIa überführt. Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb, worin X, Y, Z und R4 obige Bedeutung besitzen, können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid zu Verbindungen der Formel VII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindungen der Formel VII zu den Verbindungen der Formel VIII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert und die Verbindungen der Formel VIII mit AlkyUlalogeni- den bzw. Alkylsulfaten zu den Verbindungen der Formel IIb umsetzt.
Die Verbindungen der Formel Vffi kann man auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel IV mit Thioharnstoff umsetzt.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel IV kann man Verbindungen der Formel IX, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium - dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350.
Bei Venwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet wer den, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw. versetzt, das obige unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw.
auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel IV als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel IV können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Verbindungen überführt, und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel IX sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel X, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z.B.
so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel X in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Auch die Verbindungen der Formel X sind neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel Xa, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1, 2, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrobenz(cd)indol nietriert, z.B.
in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro-Verbindung nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum 1-Acetyl-5-ami no-1,2,6.7,8,8a-hexahydrobenz(cd)indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, zB. mittels Na- triumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5 , das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Xa deacetyliert.
Die Verbindungen der Formel Xa können auch durch Umsetzung des 1 -Acetyl-5-amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz(cd)indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen 1-Acetyl-5-ha logen- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz(cd)indols erhalten werden.
Die Reduktion des 1 -Acetyl- 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -nitrobenz(cd)indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird diese Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney Nickel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gereinigt werden.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/Wasser durch Sieden mit wässerig-methanolischer Natriumhydroxid-Lösungs usw., durchgeführt.
2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Xb, worin X' für die Methoxygruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel XI, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B.
N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem difnieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.B. nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den 1,2,6,7-Tetrahydrobenz(cd)indol-2-on-Verbindungen der Formel XII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel XIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel Xb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel XII kann entweder direkt, z.B.
durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel Xb können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel XIII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel XIII können nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von den Verbindungen der Formel Xb getrennt werden.
3. 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz(cd)indol kann man z.B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6, 7,8,8a-hexahydrobenz(cd)indol diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5 , das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum l-Acetyl-5-cyan-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz(cd)indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das l-Acetyl -5-formyl-1,2,6,7,8,8a- hexahydrobenz(cd)indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren), reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das 1-Acetyl-5- formyl- 1 ,2,6,7,8,8a - hexahydrobenz (cd)indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/ Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden.
indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Cel- siusgraden und sind unkorrigiert.
Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI4.1
EMI4.2
EMI5.1
EMI5.2
Beispiel 1-(3-Benzylguanidino)-I ,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxy- benz(cd)indol
15,0 g 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz(cd)- indol-l-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid u. 23,8 g Benzylamin werden in 60 ml Äthanol 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, nachher zur Trockne eingeengt. Das Konzentrat wird 21/2 Stunden bei 1200 am Hochvakuum getrocknet, das gebildete Harz in 60 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung alkalisch, mit Wasser und sauer extrahiert (2 X 50 ml 25%ige Kaliumhydroxid-Lösung, 2 X 50 ml Wasser, 50 ml konzentrierte Salzsäure (Kühlung) und 2 X 50 ml N Salzsäure). Alle Phasen werden mit insgesamt 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Die getrockneten Methylenchlorid-Extrakte werden mit Aktivkohle aufgekocht, abfiltriert und zur Trockne eingeengt.
Das Konzentrat wird am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet. Man erhält die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 120-1250.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro-5 - methoxybenz(cd)indol-1-yl) - 2 - methylisothioharnstoff-hydrojodid wird z.B. hergestellt die folgt:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-l-tetralon und 870 g N-Bromsuccinimid ca. 98% wird mit 2,2 lt Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110-1400) im Soxhlet extrahiert. Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8 -Brom-5-methoxy- 1 -tetralon; Smp. 45-500. Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.
Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1.tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 It Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 lt Wasser und 390 ml Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1z; Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 lt Benzol in 3 Portionen warm extrahiert. Dann wird mit je 2 lt konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 (zweimal), 10tsiger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert.
Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy. 1 -tetralon; welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 135-1370.
201,2 g 8-Cyano-5-methoxy-1-tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxid-Lösung 10 Minuten im vorgeheizten ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro-5 -methoxybenz(cd)indol-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-2080.
Eine Lösung von 61,6 g 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz(cd)indol-2-on in 1,2 lt Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,8, 8a-Hexahydro -5- methoxybenz(cd)indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet; Smp. 197-1980.
Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7.8,8a-Hexahydro-5- -methoxybenz(cd)indol.2.on in 350 ml Tetrahydrofuran abs. werden innerhalb 1 Stunde bei 3-60 740 ml Dibo- ranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0-100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxid.Lösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 lt Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.
Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5 -methoxybenz(cd)indol.hydrochlorid, welches aus Ätha nol umkristallisiert u. am Hochvakuum bei 400 während
64 Stunden getrocknet wird; Smp. 243-2530.
23,2 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro5-methoxybenz(cd)in dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorgelegt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei 2-50 innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,4 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksiber(II)chlorid, 22,7 g Zinkstaub u. 110 ml Wasser auf 450 erwärmt.
Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45-500 46,6 g
84%ige Ameisensäure zugetropft, 11/ Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert. Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt 900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert. Die getrockneten Essigester-Extrakte werden eingeengt. Man erhält 1 -Amino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydro- 5- methoxybenz(cd)indol als Kristallisat, welches direkt weitererarbeitet wird.
17,9 g Ammoniumrhodanid werden mit 200 ml Tetrahydrofuran abs. und 30 g Benzoylchlorid vorgelegt.
Zur 300 warmen Suspension wird bei 30-350 innerhalb 1/2 Stunde eine Lösung von 45,6 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a -hexahydro-5-metnoxybenz(cd)indol in 320 ml Tetrahy- drofuran abs. getropft. Das Reaktionsgemisch wird 11/2 Stunden am Rückfluss gekocht und auf 1,6 It Eis gegossen, die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, nachher mit 49,2 g Natriumhydroxid in 440 ml Wasser 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Ungelöstes wird abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet. 55,5 g des Rohproduktes werden durch ca. sechsmaliges Aufkochen mit Acetonitril gereinigt. Aus den diversen Acetonitril-Extrakten und Mutterlaugen wird 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro- 5- methoxybenz(cd)indol.1.yl) - thioharnstoff erhalten; Smp. 224-2330.
20,1 g des so erhaltenen 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5 -methoxybenz(cd)indol-1-yl)-thioharnstoffs und 7,3 ml Methyljodid werden in 120 ml Methanol 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nachher wird zur Trockne eingeengt, getrocknet und das so erhaltene 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahy- dro- 5- methoxybenz(cd)indol. 1 -yl) -2- methylisothioharnstoff-hydrojodid vom Smp. 195-2150 direkt weiterverarbeitet.
Process for the production of new guanidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new guanidine derivatives of the formula I, in which either X stands for halogen, the methoxy or methyl group and Y and Z stand for hydrogen, or X, Y and Z all stand for the methoxy group or X and Z the methyl group and Y denote hydrogen, Rl denotes hydrogen, a lower alkyl group, a cycloalkyl group with 5 or 6 carbon atoms, a phenyl radical which can optionally also be monosubstituted by halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl radical, or.
an aralkyl group with 7 to 9 carbon atoms, which optionally in the aryl radical is also monosubstituted by halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl radical and whose alkylene radical can be branched or unbranched, and either R2 is hydrogen, a lower alkyl group which is substituted by a primary Carbon atom is bonded to the nitrogen atom, an aralkyl group with 7 to 9 carbon atoms, which is optionally monosubstituted in the aryl radical by halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl radical and the alkylene radical is branched or.
can be unbranched, but is always bonded to the nitrogen atom by a primary carbon atom, or a lower alkoxy (lower) alkyl group, the oxygen atom of which must be separated from the nitrogen atom by at least two carbon atoms, and R3 is hydrogen, a lower alkyl group which is bonded to the nitrogen atom by a primary carbon atom, or an aralkyl group with 7 to 9 carbon atoms, which can optionally be monosubstituted in the aryl radical by halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl radical and whose alkylene radical can be branched, but always by a primary carbon atom the nitrogen atom is bonded, or R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are bonded represent an N- (lower) alkylhydroxylamino group or a l-pyrrolidinyl, piperidino,
Represent 4-methyl-piperazinyl-1- or morpholino group, where on the one hand not all substituents R1, R2 and R3 are hydrogen at the same time, but always at least one of these symbols is hydrogen, on the other hand only one of the substituents R2 and R3 is an aralkyl radical and, if Rl represents an optionally substituted phenyl group, neither R nor R3 can represent aralkyl, and their acid addition salts.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by mixing compounds of the formula II in which Rl, X, Y and Z have the above meaning and R4 is a lower alkyl radical, with compounds of the formula III in which R2 and R3 have the above meaning possess, and, if appropriate, convert the compounds of the formula I thus obtained into their acid addition salts by reaction with inorganic or organic acids.
It is preferred to work in the presence of an acid, but at least one of the reaction components should always be present as a base.
One proceeds, for example, that the compounds of formula II are preferably used as an acid addition salt, e.g. as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide or sulfate, with compounds of the formula III. This reaction is preferably carried out at an elevated temperature, if appropriate in an autoclave. however, it can also be used in a polar solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as ethanol, isopropanol, etc., a mixture of water with dimethylformamide, at normal pressure and room temperature or elevated temperature. If the condensation is carried out without a solvent, a vacuum (approx. 12 torr) can be applied to remove the alkyl mercaptan more quickly.
Instead of applying a vacuum, e.g. an inert gas can also be passed through or over the reaction mixture.
The guanidine compounds of the formula I prepared by the process described above can be isolated as free bases or in the form of acid addition salts in a customary manner and according to known methods, e.g. by crystallization.
By treatment with alkali, e.g. with an anion exchanger pretreated with alkaline, the corresponding bases can be released from the salts; for the preparation of acid addition salts the bases can be reacted with inorganic or organic acids, e.g. with hydrogen chloride, nitric acid, sulfuric acid, methanesulphonic acid, cyclohexylsulphamic acid, maleic acid, tartaric acid etc. It is also possible, however, to exchange the anion in the salts by double conversion.
The compounds of the formula I u. Their acid addition salts, hereinafter referred to as new substances for short, have not yet been described in the literature.
In pharmacological testing on isolated organs and whole animals, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and should therefore be used as medicinal products.
During a circulatory test on anesthetized dog, the new substances cause an increase in blood pressure while at the same time slowing down the heart rate. They can therefore be used to stabilize the circulation.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.1 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 1 to 40 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 20 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
On the isolated, perfused rear extremity of the rabbit, they lead to sustained vasoconstriction with an addition of about 10 to 100 g / min. Because of this effect, they can be used as a vasoconstrictor. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.01 to 0.15 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 0.1 to 10 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.03 to 5 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In rats with experimentally generated hypertension, they show an antihypertensive effect (Grollmann rat) and, because of this effect, can be used for the therapy of hypertension of various origins. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used: the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.15 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg. For oral administration, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In addition, they have a salidiuretic effect on the conscious rat (diuresis attempt) and can therefore be used as salidiuretics. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.15 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg. For oral administration, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The new compounds of the formula I or their water-soluble, physiologically tolerable acid addition salts can be administered enterally or parenterally as medicaments, either alone or in suitable medicinal forms such as tablets, coated tablets, injection solutions, suppositories, etc. In addition to the usual inorganic and organic pharmacologically inert auxiliaries, such as lactose, starch, talc, stearic acid, water, alcohols, glycerine, natural or hardened oils or waxes, etc., these preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweetness - or colors, aromas, etc.
contain.
The new starting compounds of the formula IIa, in which X, Y, Z and R4 have the above meaning and R'1 stands for a lower alkyl group, a cycloalkyl group with 5 or 6 carbon atoms, a phenyl radical, which is optionally also replaced by halogen, a lower alkyl, lower Alkoxy or the trifluoromethyl radical can be monosubstituted, or an aralkyl group with 7 to 9 carbon atoms, which can optionally also be monosubstituted in the aryl radical by halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or the trifluoromethyl radical and whose alkylene radical can be branched or unbranched be prepared according to the invention by compounds of the formula IV, in which X, Y and Z have the above meaning, with compounds of the formula V, in which R'1 has the above meaning, to the compounds of the formula VI, in which X, Y,
Z and R'l have the above meaning, and these, e.g. converted into the compounds of the formula IIa by reaction with alkyl halides or alkyl sulfates. The new starting compounds of the formula IIb, in which X, Y, Z and R4 have the above meanings, can be prepared according to the invention by converting compounds of the formula IV with N-benzoyl isothiocyanate or a mixture of ammonium rhodanide and benzoyl chloride to give compounds of the formula VII, in which X, Y and Z have the above meaning, converts the compounds of the formula VII to the compounds of the formula VIII in which X, Y and Z have the above meaning, hydrolyzed and the compounds of the formula VIII with alkyulalogenides or alkyl sulfates to give the compounds of the formula IIb implements.
The compounds of the formula Vffi can also be obtained by reacting compounds of the formula IV with thiourea.
To prepare the previously unknown compounds of the formula IV required as starting material, compounds of the formula IX in which X, Y and Z have the above meanings can be reduced, e.g. by means of zinc in formic acid or acetic acid, or by means of a complex hydride of alkali metals such as lithium aluminum hydride, sodium dihydro-bis (2-methoxyethoxy) aluminate etc. in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, at about 5 to 350.
When using complex aluminum hydrides, the reaction mixture can e.g. worked up by adding water, a lower alkanol, moist ether, ethyl acetate, etc., separating off the above organic solvent inert under the reaction conditions, filtering off the precipitate and treating it with an organic solvent inert under the present conditions, e.g. an open-chain or cyclic ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
washes out. When the combined dried organic phases are evaporated, the compounds of the formula IV remain as a residue.
If necessary, the compounds of the formula IV can be purified by converting them into the corresponding benzylideneamino compounds by reaction with benzaldehyde, and hydrolyzing them under acidic conditions.
The compounds of the formula IX are likewise new and can be obtained by known methods from the compounds of the formula X in which X, Y and Z have the above meanings. In practice one goes e.g.
in such a way that a solution of compounds of the formula X in excess dilute hydrochloric acid is mixed with sodium nitrite.
The compounds of the formula X are also new and can e.g. be produced as follows:
1. The compounds of the formula Xa in which Hal stands for halogen are obtained, for example, by riveting 1, 2, 6, 7, 8, 8a-hexahydrobenz (cd) indole, e.g.
in sulfuric acid solution by adding, with cooling, fuming nitric acid and subsequent heating of the reaction mixture to about 900 for about 10 minutes, the nitro compound formed after N-acylation, e.g. by means of acetic anhydride, reduced to 1-acetyl-5-ami no-1,2,6.7,8,8a-hexahydrobenz (cd) indole, the amino compound obtained is diazotized, e.g. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 5, the diazonium salt formed is converted according to Sandmeyer and the halogen compound thus obtained is deacetylated to give the corresponding compound of the formula Xa.
The compounds of the formula Xa can also be prepared by reacting the 1-acetyl-5-amino-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz (cd) indole with a solution of a complex copper halide, prepared by introducing nitric oxide into a solution of copper (II) halide in an organic solvent such as acetonitrile which is inert under the prevailing conditions, and subsequent deacetylation of the 1-acetyl-5-halide-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz (cd ) indoles can be obtained.
The reduction of the 1-acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-nitrobenz (cd) indole takes place e.g. catalytically, for example in the presence of a palladium or nickel catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as methanol.
According to a variant, this reduction is e.g. carried out with the aid of hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel. After the reaction has ended, the catalyst is filtered off and gently evaporated to dryness. The amino compound formed can be prepared by known methods, e.g. by crystallization from an organic solvent which is inert under the prevailing conditions.
The deacetylation is carried out by hydrolysis, e.g. by heating in a mixture of glacial acetic acid / concentrated hydrochloric acid / water by boiling with aqueous-methanolic sodium hydroxide solution, etc. carried out.
2. For the preparation of the compounds of the formula Xb, in which X 'stands for the methoxy group, Y' and Z 'stand for hydrogen or X', Y 'and Z' all mean the methoxy group or X 'and Z' stand for the methyl group and Y ' stand for hydrogen, one brominates for example a compound of formula XI in which X ', Y' and Z 'are as defined above, e.g.
N-bromosuccinimide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as acetonitrile, converts the 8-bromotetralone compound obtained into the corresponding 8-cyanotetralone, for example by boiling with copper cyanide in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a di-lower alkyl amide of an aliphatic carboxylic acid such as dimethylformamide, this tetralone compound, e.g. by the processes described below, to the 1,2,6,7-tetrahydrobenz (cd) indol-2-one compounds of the formula XII, in which X ', Y' and Z 'are as defined above, these compounds are reduced catalytically, e.g. in the presence of a platinum catalyst in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
in a lower alkanol such as ethanol, at room temperature and normal pressure, and reduces the resulting lactam of the formula XIII, wherein X ', Y' and Z 'have the above meaning, to the corresponding compound of the formula Xb, for example by means of diborane in one of the prevailing Conditions inert organic solvents, e.g. an open-chain or cyclic ether such as tetrahydrofuran.
The cyclization of the 8-cyanotetralones to the compounds of formula XII can either be carried out directly, e.g.
by brief heating in an alkaline solution or via the acid, produced by saponifying the 8-cyano compound, by heating with liquid ammonia in an autoclave.
The compounds of formula Xb can also be prepared directly from the corresponding 8-cyanotetralones by catalytic hydrogenation under alkaline conditions, e.g. by reduction in the presence of Raney nickel in a concentrated ammonia solution. This reaction also gives compounds of the formula XIII, the ratio of the reaction products obtained being dependent on the reaction conditions. The compounds of formula XIII can be prepared by known methods, e.g. separated from the compounds of the formula Xb by fractional crystallization.
3. 1, 2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methylbenz (cd) indole can e.g. prepared by diazotizing 1-acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz (cd) indole, e.g. by means of sodium nitrite in sulfuric acid solution at about 0 to 5, the resulting diazonium salt e.g. According to Sandmeyer, it is converted into l-acetyl-5-cyano-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz (cd) indole, and the cyano compound formed into l-acetyl -5-formyl-1,2,6 , 7,8,8a-hexahydrobenz (cd) indole and this formyl compound, eg according to Wolf-Kishner or after modifications and improvements of this process (e.g. Huang-Minlon process), with the acetyl group being split off hydrolytically at the same time.
The 1-acetyl-5-formyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz (cd) indole can e.g. obtained by adding sodium hypophosphite and Raney nickel in a mixture of glacial acetic acid / pyridine / water to the corresponding cyano compound and stirring at a temperature of about 10 to 500 for a prolonged period. For work-up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue can be worked up further.
by placing it between water and an immiscible organic solvent which is inert under the present conditions, e.g. a chlorinated aliphatic hydrocarbon, such as methylene chloride, and the combined organic phases are evaporated.
The compounds of the formula X thus obtained can be isolated in the customary manner and purified by known methods.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following example, which is intended to explain the invention in more detail but in no way restrict its scope, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
It is clear that the C / N double bond in the guanidine residue of the formula A is not fixed to the nitrogen atom in position 2 (UPAC nomenclature), but can also lie between the nitrogen atom in position 3 or 1 and the carbon atom, provided the nitrogen atom in Position 3 or 1 is substituted by hydrogen. Nomenclature and formulas are to be interpreted in this sense.
EMI4.1
EMI4.2
EMI5.1
EMI5.2
Example 1- (3-Benzylguanidino) -I, 2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxy-benz (cd) indole
15.0 g of 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz (cd) -indol-1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide and the like. 23.8 g of benzylamine are refluxed for 16 hours in 60 ml of ethanol and then concentrated to dryness. The concentrate is dried for 21/2 hours at 1200 in a high vacuum, the resin formed is dissolved in 60 ml of methylene chloride and the solution is extracted alkaline, with water and acidic (2 × 50 ml of 25% strength potassium hydroxide solution, 2 × 50 ml of water, 50 ml concentrated hydrochloric acid (cooling) and 2 X 50 ml N hydrochloric acid). All phases are washed with a total of 150 ml of methylene chloride. The dried methylene chloride extracts are boiled with activated charcoal, filtered off and concentrated to dryness.
The concentrate is dried in a high vacuum at 800 for 15 hours. The compound mentioned in the title and having a melting point of 120-1250 is obtained.
The 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz (cd) indol-1-yl) -2-methylisothiourea-hydroiodide used as the starting product is e.g. manufactured which follows:
A solution of 825 g of 5-methoxy-1-tetralone and 870 g of N-bromosuccinimide approx. 98% is stirred with 2.2 lt of acetonitrile for 15 hours at room temperature, evaporated to dryness and the concentrate for 4 hours with special boiling point spirit (110-1400) extracted in Soxhlet. It is then crystallized with cooling, the precipitate is filtered off and dried in a drying oven under 15 mm Hg at room temperature for 1-2 days. This gives 8-bromo-5-methoxy-1-tetralone; M.p. 45-500. Afterwards it is further purified by Kugelrohr distillation.
A mixture of 999 g of 8-bromo-5-methoxy-1.tetralone and 404 g of copper cyanide is refluxed in 1.4 ml of dimethylformamide for 5 hours, left to stand at room temperature overnight and heated to approx. 500 in the morning. A solution of 1.56 kg of hexahydrate of iron (III) chloride in 2.2 l of water and 390 ml of water and 390 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise over the course of 5 minutes. Then 1z; Held at approx. 500 hours and extracted warm with a total of 6 liters of benzene in 3 portions. It is then washed with 2 liters of concentrated hydrogen chloride / water 1: 1 (twice), 10% sodium hydroxide solution and water. (Any material that has precipitated is dissolved by adding more benzene or filtered off.
This is the desired product). The dried benzene extracts are concentrated to dryness and the crystalline concentrate is dried in the oven at 400/15 mm Hg for 1 to 2 days. This gives 8-cyano-5-methoxy. 1-tetralone; which is recrystallized from methanol and dried in a high vacuum at 600 for 15 hours; M.p. 135-1370.
201.2 g of 8-cyano-5-methoxy-1-tetralone are heated with 800 ml of 6N sodium hydroxide solution for 10 minutes in a preheated oil bath of 1600, cooled immediately, the precipitate is filtered off, washed with 800 ml of water and dried. 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz (cd) indol-2-one is obtained, which is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 1000 for 2 hours; 207-2080.
A solution of 61.6 g of 1,2,6,7-tetrahydro-5-methoxybenz (cd) indol-2-one in 1.2 l of ethanol (ALPH) is hydrogenated in the presence of 6 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. The 1,2,6,7,8,8a-hexahydro -5-methoxybenz (cd) indol-2-one obtained is recrystallized from ethanol and dried in a high vacuum at 400 for 64 hours; 197-1980.
To a solution of 100 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz (cd) indol.2.on in 350 ml of tetrahydrofuran abs. 740 ml of diborane solution are added dropwise within 1 hour at 3-60. The mixture is then stirred at room temperature for 18 hours while cooling with ice, refluxed for 3 hours in the morning and 130 ml of concentrated hexahydrate of iron (III) chloride / water 1: 1 are added dropwise at 0-100 within 15 minutes. Tetrahydrofuran is distilled off at normal pressure and 200 ml of 50% strength potassium hydroxide solution are added. It is then extracted with a total of 1.5 liters of ether in 3 portions and washed twice with 350 ml of water each time. The dried ether extracts are cooled with ice with 100 ml of approx. 3 N abs. ethereal hydrochloric acid and crystallized in the cold.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz (cd) indol.hydrochlorid, which recrystallized from Etha nol u. at high vacuum at 400 during
Is dried for 64 hours; M.p. 243-2530.
23.2 g of 1,2,6,7,8,8a-hexahydro5-methoxybenz (cd) in dol-hydrochloride are presented with 77 ml of 2N hydrochloric acid. A solution of 28.4 g of sodium nitrite in 200 ml of water is added dropwise at 2-50 under a nitrogen atmosphere within 1 hour. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, the precipitate is filtered off, washed free of nitrite and washed with 330 mg of mercury (II) chloride, 22.7 g of zinc dust and the like. 110 ml of water heated to 450.
Then within 15 minutes at 45-500 46.6 g
84% formic acid was added dropwise, kept at this temperature for 11 / hours and filtered off warm. The filtrate is treated with 60 ml of 50% potassium hydroxide solution and approx. 20 g of potassium hydroxide pellets while cooling with ice, and the milky paste is quickly extracted in 3 portions with a total of 900 ml of ethyl acetate. The dried ethyl acetate extracts are concentrated. 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz (cd) indole is obtained as crystals, which are further processed directly.
17.9 g of ammonium thiocyanate are mixed with 200 ml of tetrahydrofuran abs. and submitted 30 g of benzoyl chloride.
A solution of 45.6 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-metnoxybenz (cd) indole in 320 ml of Tetrahy is added to the 300 warm suspension at 30-350 within 1/2 hour - drofuran abs. dripped. The reaction mixture is refluxed for 11/2 hours and poured onto 1.6 ml of ice, the crystals are filtered off, washed with water and dried, then refluxed with 49.2 g of sodium hydroxide in 440 ml of water for 1 hour. Any undissolved material is filtered off, washed neutral and dried. 55.5 g of the crude product are purified by boiling with acetonitrile about six times. 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz (cd) indol.1.yl) -thiourea is obtained from the various acetonitrile extracts and mother liquors; M.p. 224-2330.
20.1 g of the 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz (cd) indol-1-yl) thiourea thus obtained and 7.3 ml of methyl iodide are dissolved in 120 ml of methanol 1 Heated at reflux for an hour. It is then concentrated to dryness and dried, and the 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz (cd) indol. 1-yl) -2-methylisothiourea hydroiodide of mp 195-2150 processed directly.