Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrothiazolverbindungen der Formel
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worin R, und R.: Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten und R für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht, und ihre Salze.
Diese Verbindungen besitzen insbesondere antipa rasitäre und antibakterielle Eigenschaften.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel
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worin R' und R" unabhängig von einander Wasser stoffatome oder Methylgruppen bedeuten, besonders wertvolle antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaf ten aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Ver fahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische, insbesondere antiparasitäre und antibak terielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wir kung gegen Protozoen und Würmer und sind z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram positive und besonders gegen gram-negative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli-Bazillen, wie Esch. - coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbin dungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben, vor allem auch gegen Amoeben in der Leber, sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen. Ferner be sitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien und gegen den Erreger von Enterohepatitis (Blackhead).
Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Sie können auch als Harndesinfizientien verwendet werden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genann ten Erreger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenpro dukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die Thioxogruppe in eine Oxogruppe umwan delt. Die Umwandlung kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch Behandlung mit Was ser, gegebenenfalls nach oder unter der Wirkung von entschwefelnden Mitteln, wie Schwermetalloxyden oder -salzen, z. B.
Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindun gen oder durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie Salpetersäure, vor allem in konzentrierter oder rau chender Form, gegebenenfalls in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure, oder vorzugsweise mit Kaliumferricyanid, Selendioxyd oder Wasserstoffper oxyd. Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reak tionsbedingungen gebildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formel
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worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Nitrierungsmitteln, z. B. mit Salpetersäure wie oben angegeben, behandelt.
Man erhält dabei in- termediär die Verbindungen der Formel
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in denen man erfindungsgemäss die Thioxogruppe in die Oxogruppe umgewandelt wird.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel
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mit den oben gegebenen Bedeutungen von R, R1 und R=, sied neu. Sie können nach an sich bekannten Ver fahren erhalten werden, z. B. wenn man Verbindungen der Formel
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worin X, und X, Halogenatome bedeuten oder X= für Wasserstoff und X, für Halogen steht, der Kindler- Reaktion unterwirft, d. h. mit einem Amin der Formel
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worin R' und R" die angegebenen Bedeutungen haben, und Schwefel behandelt.
Die Reaktion kann in üblicher Weise erfolgen, vor zugsweise durch Erwärmen, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Alkohol oder gegebenenfalls im Überschuss des betreffenden Amins, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die erwähnten Verbindungen der Formel
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worin X, und X, die oben gegebenen Bedeutungen be sitzen, können nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung von 2-Aminothiazol mit einem Halo genid einer Säure der Formel
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worin X, und X_ die oben gegebenen Bedeutungen be sitzen, erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, wel che sie in Mischung mit einem für die enterale, paren- terale oder topische Applikation geeigneten pharma zeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmit teln für Tierfutter verwendet werden.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> In eine Mischung von 15 ml konzentrierter Schwe felsäure und 9 ml rauchender Salpetersäure werden un ter Kühlen auf 0-10 3 g N1, N1-Dimethyl-N2-(2-thia- zolyl)-1-thiooxamid eingetragen. Man rührt dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur, wobei die Temperatur nicht über 20 steigen darf. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 ml Eiswasser gegossen, wobei ein kristal liner Niederschlag ausfällt, der abgenutscht wird. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das N', N1-Dimethyl-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid der For mel
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in Kristallen vom F. 222-224 . Das als Ausgangsprodukt verwendete N',N'-Dime- thyl-N2-(2-thiazolyl)-1-thio-oxamid wird z.
B. durch Kondensation von 2-Dichlor-acetylaminothiazol mit Dimethylamin und Schwefel erhalten.
2-Dichloracetylaminothiazol wird z. B. durch Um setzung einer Lösung von 2-Aminothiazol in Benzol mit Dichloracetylchlorid erhalten und zeigt aus Benzol um gelöst einen F. von 183-184'.
In ähnlicher Weise kann man das N1-Methyl- Np-(5-ritro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 275 (Zers.) und das N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 270 (Zers.) er halten.
Process for the production of new nitrothiazole compounds The subject of the main patent is a process for the production of new 5-nitrothiazole compounds of the formula
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where R, and R .: denote hydrogen or lower alkyl radicals and R denotes an optionally substituted amino group, and their salts.
In particular, these compounds have anti-parasitic and antibacterial properties.
It has now been found that the compounds of the formula
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where R 'and R "are independently hydrogen atoms or methyl groups, have particularly valuable antiparasitic and antibacterial properties.
The present invention therefore relates to a method for the preparation of compounds of the formula II.
The new compounds have valuable pharmacological, especially antiparasitic and antibacterial properties. Above all, they show an effect against protozoa and worms and are z. B. on infected animals, such as mice, against gram positive and especially against gram negative bacteria, e.g. B. Salmonella typhi or Coli bacilli such as Esch. - coli, effective. In particular, the new connec tions act such. B. in experiments on hamsters shows against trichomonads and amoeba, especially against amoeba in the liver, and, for. B. on mice and sheep, against schistosomes. They also have an effect against coccidia and against the causative agent of enterohepatitis (blackhead).
The new compounds are accordingly useful as antiparasitic and antibacterial agents. They can also be used as urine disinfectants. They are particularly suitable for treating the diseases caused by the pathogens mentioned. The new compounds are also valuable intermediates for the manufacture of other useful substances.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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where R 'and R "have the meanings given above, converting the thioxo group into an oxo group. The conversion can be carried out by methods known per se, for example by treatment with water, optionally after or under the action of desulphurising agents, such as heavy metal oxides or salts, e.g.
Lead, silver or mercury compounds or by treatment with oxidizing agents such as nitric acid, especially in concentrated or smoking form, optionally in the presence of concentrated sulfuric acid, or preferably with potassium ferricyanide, selenium dioxide or hydrogen peroxide. The starting materials can also be formed under the reac tion conditions, for. B. by adding compounds of the formula
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in which R 'and R "have the meanings given above, treated with nitrating agents, for example with nitric acid as indicated above.
The compounds of the formula are obtained intermediately
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in which, according to the invention, the thioxo group is converted into the oxo group.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The compounds of the formula used as starting materials
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with the meanings of R, R1 and R = given above, reboiled. You can drive according to known Ver be obtained, for. B. when using compounds of the formula
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where X, and X, are halogen atoms or X = hydrogen and X, is halogen, subjecting the Kindler reaction, d. H. with an amine of the formula
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wherein R 'and R "have the meanings given, and treats sulfur.
The reaction can be carried out in a conventional manner, preferably by heating, in the presence or absence of solvents, eg. B. alcohol or optionally in excess of the amine in question, which then also serves as a solvent. The compounds of the formula mentioned
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wherein X, and X, the meanings given above be sit, can be according to methods known per se, for. B. by reacting 2-aminothiazole with a halide of an acid of the formula
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wherein X, and X_ have the meanings given above, are obtained.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations that contain them mixed with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
The new compounds can also be used in animal medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or Zusatzmit items for animal feed.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> In a mixture of 15 ml of concentrated sulfuric acid and 9 ml of fuming nitric acid, 3 g of N1, N1-dimethyl-N2- (2-thiazolyl) -1- are added while cooling to 0-10 thiooxamide entered. The mixture is then stirred for 4 hours at room temperature, the temperature not being allowed to rise above 20. The reaction mixture is poured onto 150 ml of ice water, a crystalline precipitate separating out, which is suction filtered. Recrystallization from ethanol gives the N ', N1-dimethyl-N2- (5-nitro-2-thiazolyl) oxamide of the formula
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in crystals from F. 222-224. The N ', N'-dimethyl-N2- (2-thiazolyl) -1-thio-oxamide used as the starting product is z.
B. obtained by condensation of 2-dichloro-acetylaminothiazole with dimethylamine and sulfur.
2-dichloroacetylaminothiazole is z. B. obtained by conversion of a solution of 2-aminothiazole in benzene with dichloroacetyl chloride and shows an F. of 183-184 'dissolved from benzene.
The N1-methyl-Np- (5-ritro-2-thiazolyl) -oxamide, F. 275 (decomp.) And the N- (5-nitro-2-thiazolyl) -oxamide, F. 270 (Decomp.) He hold.