Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren
Die vorliegende rjtmdung betnttt em Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren.
Amide der Formel I,
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in welcher RCO-den Acylrest einer mindestens 2 und höchstens 4 nicht kumulierte C-C Doppelbindungen enthaltenden Fettsäure mit 18-20 Kohlenstoffatomen, R2 ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Hydroxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Oxoalkylgruppe, die Hydroxyl-, Mercapto-, Sulfo-, Sulfamoyl-, Nitro-, Cyano-oder Aminogruppe, eine niedere Alkylamino-, Dialkylamino-, Alka noylamino-, eine Mono-oder Dichlor-anilinogruppe, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine Carbamoyl-oder eine niedere Mono-oder Dialkylcarbamoylgruppe, und R, 3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen derartige Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit, wobei auch das günstige Ver hältnis der signifikant wirksamen zu den maximal tolerierten Dosen bemerkenswert ist. Die antivirale Wirksamkeit konnte z. B. an der Maus bei subcutaner und oraler Applikation gegenüber Herpes simplex-Virus, Influenza A-Virus und Vaccine-Virus festgestellt werden, während sich die tumorhemmende Wirksamkeit in Tierversuchen bei subcutaner und oraler Applikation am transplantierten Ehrlich-Carcinom, am induzierten Methylcholanthren-Sarkom (MC-Sarkom) und am induzierten Dimethylbenzanthracen-Hautcarcinom (DMBA Carcinom) der Maus nachweisen liess.
Für diese Tumorversuche wurden Serien von 5 Tieren pro Dosis und doppelt so grosse Kontrollserien verwendet. Die Wirkstoffe wurden beim Ehrlich-Carcinom an 4 und bei den Induktionstumoren an 8 aufeinanderfolgenden Tagen in Dosen, die höchstens /4 bzw. /g der Dosis tolerata maxima (Dtm) betrugen, verabreicht und die Grösse der Tumoren 6 bzw. 1 Tag nach Abschluss der Versuche durch Messung des Querschnitts bestimmt. Die aus der Tumorwachstumshemmung hervorgehende Wirkung W einer Verbindung wurde auf Grund der Durchmesserverminderung der Tumoren der Versuchsserien den Kontrollserien festgestellt.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich dabei auch durch ihre überlegene Wirksamkeit gegenüber dem unsubstituierten Grundkörper, dem N- (2-Pyridyl)-linolamid [F. Zetzsche, Ber.
71 1516-1521 (1938)] aus, wie aus dem in der nach- stehenden Tabelle dargestellten Vergleich dieses Grundkörpers mit einem charakteristischen Vertreter der neuen Amide der Formel I deutlich hervorgeht.
Dosierung Wirkung
Substanz tomorart mg/kg W N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid Ehrlich-Carcinom 4 # 1250 s.c. 25%
4 X 625 s. c. 25 %
4 X 312, 5 s. c. 25% 4 X 1250 p. o. 25% %
4 X 625 p. o. 10-25% (Dtm > 5 g/kg) MC-Sarkom 8 X 625 s. c. 50-75 % DMBA-Carcinom 8 X 625 s. c. 75 % 8 # 312, 5 s. c. 50%
8 X 312, 5 p. o. 75-99% N-(2-Pyridyl)-linolamid Ehrlieh-Careinom 4 X 1250 s. c. 0 4 X 1250 p. o.
0 (Dtm > 5 g/kg) MC-Sarkom 8 X 625 s. c. 25%
8 X 625 p. o. 10-25% DMBA-Carcinom 8 X 625 s. c. 10-25 %
8 X 625 p. o. 0
In den Verbindungen der Formel I ist Ri-CO-z. B. der Acylrest der Linolsäure, a-Linolensäure, 7, 9-Octa deca-diensäure oder Arachidonsäure. sDer Substituent R2 ist z. B. Chlor, Fluor, Brom, Jod, eine jMethyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.
Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, n-Hexoxy-, Allyloxy-, Methallyloxy-, Methyl merca, pto-, Athylmercapto-, Isopropylmercapto-, n-Butyl- mercapto-, Allylmercapto-, Hydroxymethyl-, a-Hydroxy- äthyl-, a-Hydroxy-propyl-, a-Hydroxy-pentyl-, ss-Hy- droxy-äthyl-, Acetoxymethyl-, a-Acetoxy-äthyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Acetonyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Sulfo-, Sulfamoyl-, Nitro-, Cyano-, Amine, Methylamino-, Athylamino-, Isopropylamino-,
n-Butylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Formamido-, Acetamido-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Athyl- carbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Diäthylcarbamoyl-, 4-Chloranilino-, 2, 4-Dichlor-anilino-, oder 3, 4-Dichlor- anilino-gruppe..
R3 steht beispielsweise für Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest. Als solche kommen z. B. die unter R. aufgezählten in Betracht.
Unter der Formel I sind auch Harnstoffaddukte von Verbindungen der Formel I sowie Säureadditions- salze mit anorganischen und organischen Säuren von solchen Verbindungen der Formel I zu verstehen, deren Pyridylrest als Substituent R2 eine salzbildende Gruppe, wie z. B. eine Amino-, Alkylamino-oder Dialkylamino Gruppe, enthält.
Zur Herstellung der neuen Amide der Formel I setzt man eine Säure der Formel II, Rr-CO-OH (II) in welcher R,-CO-die oben angegebene Bedeutung hat bzw. ein gesättigtes Bromadditionsprodukt dieser Säure bzw. reaktionsfähige funktionelle Derivate solcher Säuren mit dem Azid dieser kernsubstituierten Pyridincarbonsäure der Formel III,
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in welcher Ra und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, um. In Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Säure der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran bzw. Xylol, umgesetzt. Niedere Alkylester wie z.
B. die Methylester oder Athylester der Säure der Formel II, ferner auch die Amide, liefern beim Erhitzen mit Verbindungen der Formel III die entsprechenden substituierten Amide der Formel I.
Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel II eignen sich die Halogenide und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der Formel III, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer starken tertiären organischen Base wie Triäthyl- amin, Pyridin oder s-Collidin, die im Uberschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder in Gegenwart eines Uberschusses der Reaktionskomponente der Formel III in An-oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, umgesetzt.
Als Modifikation der Umsetzung von Säurehalogeniden mit Verbindungen der Formel III in Gegenwart säurebindender Mittel sei die Umsetzung der Säurehalogenide mit geeigneten tertiären organischen Basen, insbesondere Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, Abfiltrieren des gebildeten Hydrochlorids und Umsetzung des in der Lösung vorliegenden Ketens bzw. Keten-dimers mit der gewünschten Verbindung der Formel III genannt. Reaktions- fähige Ester von Säuren der Formel II sind z. B. deren p-Nitro-phenylester und Cyanmethylester, die mit Ver bindungen der Formel III in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden.
Unter ähnlichen Bedingungen werden die 1-Imidazolide der genannten Säuren mit Verbindungen der Formel III umgesetzt.
Azide von entsprechend der Definition für Ra und R3 substituierten Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel III werden mit Säuren der Formel II unter Erwärmung in geeigneten inerten Lösungsmitteln umgesetzt.
Anstelle der freien ungesättigten Säuren der Formel II können gewünschtenfalls die gesättigten Bromadditionsprodukte dieser Säuren oder von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten derselben mit kernsub- stituierten Aziden der Pyridincarbonsäuren der Formel III oder mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten derselben umgesetzt und die unmittelbar erhaltenen Amide vom Polybromfettsäuren mit 18-20 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise debromiert werden.
Als Reaktionskomponenten sowie als Reaktionsbedingungen für die Amidbildung kommen im wesentlichen die oben für die direkte Herstellung von Verbindungen der Formel I genannten in Frage. Die Debromierung erfolgt beispielsweise durch Kochen der Zwischenprodukte mit Zink in Athanol. Da die Bromadditionsprodukte von Säuren der Formel I oft, z. B. im Falle der Linolsäure und Linolensäure, im Verlaufe von deren Isolierung aus natürlichen Fettsäuregemischen ohnehin hergestellt und nach erfolgter Reinigung wieder debromiert werden müssen, bringt die vorgenannte Ver fahrensmodifikation ausgehend von rohen Säuregemischen keine zusätzlichen Reaktionsstufen mit sich, sondern stellt lediglich eine Vertauschung ihrer Reihenfolge dar.
Gewünschtenfalls werden Verbindungen der Formel I, die nach einem der vorstehend genannten Verfahren hergestellt werden, in andere Verbindungen dieser Formel umgewandelt. Insbesondere werden gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I, die als Rest RL) eine Nitrogruppe enthalten, zu entsprechenden Verbindungen mit einer Aminogruppe als Rest Ra reduziert. Dasselbe gilt auch für die entsprechenden substituierten Polybromfettsäureamide, d. h. die Umwandlung der Nitrogruppe in die Aminogruppe kann beim zweitgenannten Verfahren auch zwischen die Amidbildung und die Debromierung eingefügt werden. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe wird beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z. B.
Palladium auf Calciumcarbonat, bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Athanol, durchgeführt und nach Aufnahme von etwa der dreifach molaren Menge Wasserstoff abgebrochen.
Ferner werden gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I oder die im zweitgenannten Verfahren als Zwischenprodukte auftretendenPolybromfettsäureamide, die als Rest R einen niederen Oxoalkylrest, wie z. B. einen niedern Alkanoylrest (a-Oxo-alkylrest), ss-Oxo-alkylrest oder y-Oxo-alkylrest als Substituent enthalten, zu entsprechenden Verbindungen mit einem niederen Hy droxyalkylrest als Rest Ra reduziert. Die Reduktion definitionsgemässer Verbindungen der Formel I erfolgt beispielsweise mittels Natrium-oder Kaliumborhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Athanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Reduktion der im Pyridiring durch einen Oxoalkylrest substituierten Polybromfettsäureamide kann z. B. auf katalytischem Weg analog der Reduktion einer Nitrogruppe, bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff, durchgeführt werden.
Schliesslich lassen sich gewünschtenfalls Amide der Formel I, die als Rest R eine niedere Hydroxyalkylgruppe oder eine Aminogruppe enthalten, oder die entsprechenden substituierten Polybromfettsäureamide zu den entsprechenden Amiden mit einer niederen Alkanoyloxyalkyl-oder Alkanoylaminogruppe acylieren. Die Acylierung erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einem niederen Alkansäurehalogenid oder-anhydrid, nötigenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. von Pyridin oder einem Alkalicarbonat in einem organischen Lösungsmittel oder von Natronlauge in einem zweiphasigen organischwässrigen System. Die Einführung des Acetylrestes erfolgt z. B. am einfachsten durch Kochen eines primären Reaktionsproduktes mit freier Hydroxyl-oder Aminogruppe in überschüssigem Acetanhydrid.
Die zur Acylierung gelangenden Amide der Formel I mit der Aminogruppe oder einer niederen Hydroxyalkylgruppe als Rest R. werden ihrerseits beispielsweise durch die in den vorangehenden Abschnitten erwähnten Reduktionen von Amiden der Formel I, die in entsprechender Stellung die Nitrogruppe bzw. eine niedere Oxoalkylgruppe als Substituent aufweisen, erhalten. Dasselbe gilt für die entsprechenden Polybromfettsäureamide.
Amide von ungesättigten Fettsäuren sowie von entsprechenden Polybromfettsäuren, die als Rest R, die Hydroxylgruppe aufweisen, erhält man beispielsweise durch direkte N-Acylierung von entsprechenden Pyridinderivaten der Formel III mit Säuren der Formel II oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten bzw. mit den entsprechenden Polybromfettsäuren oder ihren analogen Derivaten.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in die bereits erwähnten Harnstoffaddukte geschieht z. B. durch Versetzen einer Verbindung der Formel I mit einer Lösung von Harnstoff in Methanol und Abtrennen des ausgefallenen Adduktes.
Die Umwandlung von hierzu geeigneten Verbindungen der Formel I in die weiter oben bereits erwähnten Säureadditionssalze kann in üblicher Weise erfolgen.
Als zur Salzbildung geeignete Säuren seien beispielsweise genannt : Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fu marsäure, Maleinsäure, Äpfeläure, Weinsäure, Citro nensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
Die Verabreichung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Amide ungesättigter Fettsäuren entsprechend der Formel I kann in den üblichen Doseneinheitsformen sowohl oral, rektal wie auch parenteral, insbesondere subcutan, erfolgen. Geeignete Applikationsformen zur peroralen Verabreichung sind z. B. Tabletten, Dragées und Gelatinekapseln. Rektal können die Verbindungen der Formel I mit üblichen Suppositorienmassen kombiniert werden, manche besitzen selber einen für diese Applikationsweise besonders geeigneten Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich. Zur subcutanen Injektion kommen beispielsweise Lösungen in geeigneten Olen oder in Gemischen von Wasser und Lösungsvermittlern, wie z. B. Triäthylenglycol, in Betracht.
Besonders für die Behandlung von Virusinfektionen der Luftwege eignen sich auch sirupartige Applikationsformen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 N- (6-Methyl-3-pyridyl)-linolamid
1, 48 g (0, 01 Mol) 6-Methyl-nicotinazid und 2, 8 g (0, 01 Mol) Linolsäure werden in 10 ml Xylol gelöst und bis zur Stickstoff-und Kohlendioxydentwicklung erhitzt. Die Wärmequelle wird rasch entfernt und, sobald die stürmische Kohlendioxydentwicklung abgenommen hat, wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das N- (6-Methyl-3-pyridyl)-linolamid in tiefsiedendem Petroläther (40-60 ) gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd (Stufe III, nach Brockmann) chromatographiert. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 23 .
In analoger Weise werden z. B. hergestellt : N- (6-Fluor-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 30 N- (5-Jod-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 51 N- (3, 5-Dibrom-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 72 N-(6-Chlor-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 48 N- (6-Methyl-3-pyridyl)-Iinolamid, Smp. 23 N- (4, 6-Dimethyl-2-pyridyl)-linolamid, n 2D :
1, 5154 N- (6-Methoxy-3-pyridyl)-Iinolamid, Smp. 28 N-(2-Chlor-3-pyridyl)-linolamid, n2I : 1, 5222 N- (5-Nitro-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 38 N- (5-Sulfamoyl-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 115 N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 41 N-(6-Hexoxy-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 34 N- (5-Cyano-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 45 N- (6-Butoxy-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 31 N- (6-Mercapto-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 123 N-(6-Dimethylamino-3-pyridyl)-linolamid,
Smp.
43 , x Hcl 250 N-(6-Athoxy-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 39 N- (5-Brom-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 45 N- [6- (3', 4'-Dichlor-phenylamino)-3-pyridyl] linolamid, Smp. 100 N- (5-Athyl-2-pyridyl)-linolamid, nD :
1, 5169 N- (6-Methylmercapto-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 48 N-(6-Butylmercapto-3-pyridyl)-linolamid, Smp. 25 N- (5-Diäthylcarbamoyl-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 25 N- (5-Acetyl-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 60 N- (6-Chlor-3-pyridyl)-linolenamid, Smp. 39 N- (5-Brom-2-pyridyl)-linolenamid, Smp. 42 N- (5-Jod-2-pyridyl)-linolenamid, Smp. 52 N- (6-Methyl-2-pyridyl)-linolenamid, nD :
1, 5236 N- (6-Methyl-3-pyridyl)-linolenamid, Smp. 28 N- (6-Fluor-3-pyridyl)-linolenamid, Smp. 28 N- (5-Methyl-2-pyridyl)-arachidonamid, nD : 1, 5310 N- (5-Nitro-2-pyridyl)-linolenamid, Smp. 42 N- (5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid, Smp. 16
Beispiel 2 N- (5-Amino-2-pyridyl)-linolamid
4, 01 g (0, 01 Mol) N- (5-Nitro-2-pyridyl)-linolamid (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 150 ml destilliertem Feinsprit gelöst, mit 1, 5 g Pd-CaCO3-Kataly- sator versetzt und bei Raumtemperatur und normalem Druck bis zur Aufnahme von 0, 03 Mol Wasserstoff hydriert (Dauer etwa 30 Stunden).
Die vom Katalysator befreite Lösung des Reaktionsproduktes wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristalli- siert. Smp. 42 , Hydrochlorid, Smp. 87 .
Beispiel 3 N- (5-Acetylamino-2-pyridyl)-linolamid
3, 71 g (0, 01 Mol) N- (5-Amino-2-pyridyl)-linolamid werden in 10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur 12 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wird auf 150 g Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle des N- (5-Acetylamino-2-pyridyl)- linolamids abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 125 .
In analoger Weise kann aus N- [5- (-l-Hydroxyäthyl)- 2-pyridyl]-linolamid das N- [5- (l'-Acetoxyäthyl)-2-pyri- dyll-linolamid hergestert werden, n 21. : 1, 5110.
Beispiel 4 N- [5- (1'-Hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-linolamid
0, 398 g (0, 001 Mol) N- (5-Acetyl-2-pyridyl)-linol- amid werden in 10 ml Methanol gelöst, bei Raumtemperatur 0, 056 mg (0, 0015 Mol) Natriumborhydrid hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden stehengelassen.
Die Reaktionslösung wird bei vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt und auf 30 g Eis gegossen. Das ausgefallene 61 wird mit 3 Portionen von je 50 ml Athylacetat extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und, nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, eingedampft.
N- [5- (1'-Hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-linolamid wird analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt, t, : 1, 5214.
0, 690 g (0, 001 Mol) N- (5-Methyl-2-pyridyl)-
9, 10, 12, 13-tetrabrom-stearinamid werden in 5 ml abs. Athanol gelöst, unter Stickstoffatmosphäre werden 0, 9 g aktivierter Zink-Staub zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Zink durch Filtration abgetrennt, die Lösung zur Trockene eingedampft und das N- (5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt.
Smp. 16 .
Beispiel 5
N- (5-Amino-2-pyridyl)-linolamid
4, 02 g (0, 01 Mol) N- (5-Nitro-2-pyridyl)-linolamid werden in einem Gemisch von 30 ml Wasser, 6 ml Dioxan und 6 ml Methanol gelöst. 10 g Eisenpulver werden hinzugegeben und das Gemisch, unter Stickstoffatmosphäre, während 30 Minuten bei 90-93 gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Analog Beispiel 1 wird das N- (5-Amino-2-pyridyl)-linolamid durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Hexan umkristallisiert.
Smp. 42 .
Process for the production of new amides of unsaturated fatty acids
The present invention relates to a process for the production of new amides of unsaturated fatty acids.
Amides of formula I,
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in which RCO - the acyl radical of a fatty acid containing at least 2 and at most 4 non-cumulated CC double bonds with 18-20 carbon atoms, R2 a halogen atom, a lower alkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkylthio, alkenylthio, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl , Oxoalkyl group, the hydroxyl, mercapto, sulfo, sulfamoyl, nitro, cyano or amino group, a lower alkylamino, dialkylamino, Alka noylamino, a mono- or dichloro-anilino group, a lower alkoxycarbonyl, a Carbamoyl or a lower mono- or dialkylcarbamoyl group, and R, 3 denotes hydrogen, a halogen atom or a lower alkyl radical, have not yet become known.
As has now been found, surprisingly, such compounds have valuable pharmacological properties, in particular antiviral and tumor-inhibiting activity, the favorable ratio of the significantly effective to the maximum tolerated doses is also noteworthy. The antiviral effectiveness could e.g. B. on the mouse with subcutaneous and oral application to herpes simplex virus, influenza A virus and vaccine virus can be determined, while the tumor-inhibiting effectiveness in animal experiments with subcutaneous and oral application on transplanted Ehrlich's carcinoma, on induced methylcholanthrene sarcoma (MC sarcoma) and induced dimethylbenzanthracene skin carcinoma (DMBA carcinoma) in mice.
For these tumor experiments, series of 5 animals per dose and control series twice as large were used. The active ingredients were administered on 4 consecutive days in Ehrlich's carcinoma and 8 consecutive days in the case of induction tumors in doses not exceeding / 4 or / g of the dose tolerata maxima (Dtm), and the size of the tumors 6 and 1 day after completion of the tests determined by measuring the cross section. The effect W of a compound resulting from the tumor growth inhibition was determined on the basis of the diameter reduction of the tumors of the test series of the control series.
The new compounds prepared according to the invention are also characterized by their superior effectiveness compared to the unsubstituted parent, the N- (2-pyridyl) linolamide [F. Zetzsche, Ber.
71 1516-1521 (1938)], as can be clearly seen from the comparison of this basic body with a characteristic representative of the new amides of the formula I, shown in the table below.
Dosage effect
Substance tomorart mg / kg W N- (5-methyl-2-pyridyl) -linolamide Ehrlich's carcinoma 4 # 1250 s.c. 25%
4 X 625 s. c. 25%
4 X 312, 5 s. c. 25% 4 X 1250 p. o. 25%%
4 X 625 p. o. 10-25% (Dtm> 5 g / kg) MC sarcoma 8 X 625 s. c. 50-75% DMBA carcinoma 8 X 625 s. c. 75% 8 # 312, 5 s. c. 50%
8 X 312, 5 p. o.75-99% N- (2-pyridyl) linolamide Ehrlieh careinom 4 X 1250 s. c. 0 4 X 1250 p. O.
0 (Dtm> 5 g / kg) MC sarcoma 8 X 625 s. c. 25%
8 X 625 p. o. 10-25% DMBA carcinoma 8 X 625 s. c. 10-25%
8 X 625 p. o. 0
In the compounds of formula I, Ri-CO-z. B. the acyl radical of linoleic acid, α-linolenic acid, 7, 9-octa deca-dienoic acid or arachidonic acid. sThe substituent R2 is e.g. B. chlorine, fluorine, bromine, iodine, a j-methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.
Butyl-, methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, isobutoxy-, n-hexoxy-, allyloxy-, methallyloxy-, methyl merca, pto-, ethylmercapto-, isopropylmercapto-, n- Butyl mercapto, allyl mercapto, hydroxymethyl, a-hydroxy-ethyl, a-hydroxy-propyl, a-hydroxy-pentyl, ss-hydroxy-ethyl, acetoxymethyl, a-acetoxy-ethyl , Formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, acetonyl, hydroxy, mercapto, sulfo, sulfamoyl, nitro, cyano, amines, methylamino, ethylamino, isopropylamino,
n-Butylamino, dimethylamino, diethylamino, formamido, acetamido, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, methylcarbamoyl, ethyl carbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, 4-chloroanilino, 2,4-dichloro -anilino, or 3, 4-dichloro anilino group ..
R3 stands, for example, for hydrogen, a halogen atom or a lower alkyl radical. As such come z. B. those listed under R. into consideration.
The formula I also includes urea adducts of compounds of the formula I and acid addition salts with inorganic and organic acids of compounds of the formula I whose pyridyl radical is a salt-forming group, such as, for. B. contains an amino, alkylamino or dialkylamino group.
To prepare the new amides of the formula I, an acid of the formula II, Rr-CO-OH (II) in which R, -CO- has the meaning given above, or a saturated bromine addition product of this acid or reactive functional derivatives of such acids are used with the azide of this nucleus-substituted pyridinecarboxylic acid of the formula III,
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in which Ra and R3 have the meaning given above to. In carrying out this process, for example, an acid of formula II with a compound of formula III in an inert solvent, such as. B. tetrahydrofuran or xylene, implemented. Lower alkyl esters such as
B. the methyl esters or ethyl esters of the acid of the formula II, and also the amides, provide the corresponding substituted amides of the formula I on heating with compounds of the formula III.
The halides and anhydrides, in particular the mixed anhydrides with carbonic acid half-esters, are suitable as further reactive functional derivatives of acids of the formula II. These functional derivatives are treated with a compound of the formula III, preferably in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. a strong tertiary organic base such as triethylamine, pyridine or s-collidine, which can also serve as a reaction medium in excess, or in the presence of an excess of the reaction component of the formula III in the presence or absence of an inert organic solvent, such as. B. benzene, tetrahydrofuran or dimethylformamide implemented.
A modification of the reaction of acid halides with compounds of the formula III in the presence of acid-binding agents is the reaction of the acid halides with suitable tertiary organic bases, in particular triethylamine, in an inert organic solvent, filtering off the hydrochloride formed and converting the ketene or ketene present in the solution - called dimers with the desired compound of formula III. Reactive esters of acids of the formula II are z. B. their p-nitro-phenyl esters and cyanomethyl esters, which are implemented with compounds of the formula III in inert organic solvents, if necessary with heating.
The 1-imidazolides of the acids mentioned are reacted with compounds of the formula III under similar conditions.
Azides of pyridinecarboxylic acids of the general formula III substituted according to the definition for R a and R 3 are reacted with acids of the formula II with heating in suitable inert solvents.
Instead of the free unsaturated acids of the formula II, if desired, the saturated bromine addition products of these acids or of reactive functional derivatives thereof can be reacted with nucleus-substituted azides of pyridinecarboxylic acids of the formula III or with reactive functional derivatives thereof and the amides obtained immediately from polybromofatty acids with 18-20 carbon atoms be debromed in a known manner.
The reaction components and the reaction conditions for amide formation are essentially those mentioned above for the direct preparation of compounds of the formula I. Debromination takes place, for example, by boiling the intermediate products with zinc in ethanol. Since the bromine addition products of acids of the formula I often, e.g. B. in the case of linoleic acid and linolenic acid, produced in the course of their isolation from natural fatty acid mixtures anyway and must be debrominated again after cleaning, the aforementioned process modification based on crude acid mixtures does not involve any additional reaction stages, but merely reverses their order represent.
If desired, compounds of the formula I which are prepared by one of the processes mentioned above are converted into other compounds of this formula. In particular, if desired, compounds of the formula I which contain a nitro group as the RL) radical are reduced to corresponding compounds with an amino group as the Ra radical. The same also applies to the corresponding substituted polybromofatty acid amides, i.e. H. the conversion of the nitro group into the amino group can also be inserted between the amide formation and the debromination in the second-mentioned process. The reduction of the nitro group to the amino group is carried out, for example, by means of hydrogen in the presence of a noble metal catalyst, such as. B.
Palladium on calcium carbonate, at room temperature and normal pressure in an organic solvent, such as. B. ethanol, carried out and canceled after absorption of about three times the molar amount of hydrogen.
Furthermore, if desired, compounds of the formula I or the polybromofatty acid amides occurring as intermediates in the second-mentioned process, which as the radical R is a lower oxoalkyl radical, such as e.g. B. contain a lower alkanoyl radical (a-oxo-alkyl radical), β-oxo-alkyl radical or γ-oxo-alkyl radical as a substituent, reduced to corresponding compounds with a lower hydroxyalkyl radical as the radical Ra. The compounds of the formula I according to the definition are reduced, for example, using sodium or potassium borohydride in an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane or tetrahydrofuran.
The reduction of the polybromofatty acid amides substituted in the pyrid ring by an oxoalkyl radical can, for. B. catalytically analogous to the reduction of a nitro group, up to the absorption of the equimolar amount of hydrogen.
Finally, if desired, amides of the formula I which contain a lower hydroxyalkyl group or an amino group as the radical R, or the corresponding substituted polybromofatty acid amides, can be acylated to give the corresponding amides with a lower alkanoyloxyalkyl or alkanoylamino group. The acylation is carried out, for example, by treatment with a lower alkanoic acid halide or anhydride, if necessary in the presence of an acid-binding agent, such as. B. of pyridine or an alkali metal carbonate in an organic solvent or of sodium hydroxide in a two-phase organic-aqueous system. The introduction of the acetyl radical takes place z. B. easiest by boiling a primary reaction product with free hydroxyl or amino group in excess acetic anhydride.
The acylation amides of the formula I with the amino group or a lower hydroxyalkyl group as the radical R. are in turn obtained, for example, by the reductions of amides of the formula I mentioned in the preceding sections which have the nitro group or a lower oxoalkyl group as a substituent in the appropriate position , receive. The same applies to the corresponding polybromofatty acid amides.
Amides of unsaturated fatty acids and of corresponding polybromofatty acids which have the hydroxyl group as the radical R are obtained, for example, by direct N-acylation of corresponding pyridine derivatives of the formula III with acids of the formula II or their reactive functional derivatives or with the corresponding polybromofatty acids or their analogous derivatives.
The conversion of the compounds of formula I into the urea adducts already mentioned is done, for. B. by adding a compound of formula I with a solution of urea in methanol and separating the precipitated adduct.
The conversion of compounds of the formula I suitable for this purpose into the acid addition salts already mentioned above can be carried out in the customary manner.
Acids suitable for salt formation include, for example: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, nitrous acid, benzoic acid and mandelic acid.
The administration of the novel amides of unsaturated fatty acids according to the formula I which can be prepared according to the invention can be carried out in the usual dosage unit forms either orally, rectally or parenterally, in particular subcutaneously. Suitable forms of administration for oral administration are, for. B. tablets, dragees and gelatin capsules. The compounds of the formula I can be combined rectally with customary suppository masses; some themselves have a particularly suitable melting point or melting range for this mode of application. For subcutaneous injection, for example, solutions in suitable oils or in mixtures of water and solubilizers, such as. B. triethylene glycol, into consideration.
Syrup-like forms of application are particularly suitable for treating viral infections of the airways.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 N- (6-methyl-3-pyridyl) linolamide
1.48 g (0.01 mol) of 6-methyl-nicotinazide and 2.8 g (0.01 mol) of linoleic acid are dissolved in 10 ml of xylene and heated until nitrogen and carbon dioxide are evolved. The heat source is quickly removed and, as soon as the stormy evolution of carbon dioxide has subsided, the reaction mixture is heated to boiling under reflux. After the solvent has evaporated, the N- (6-methyl-3-pyridyl) linolamide is dissolved in low-boiling petroleum ether (40-60) and chromatographed on 300 g of aluminum oxide (stage III, according to Brockmann). The purified product melts at 23.
In an analogous manner, for. B. prepared: N- (6-fluoro-3-pyridyl) -linolamide, m.p. 30 N- (5-iodo-2-pyridyl) -linolamide, m.p. 51 N- (3,5-dibromo-2-pyridyl ) -linolamide, m.p. 72 N- (6-chloro-3-pyridyl) -linolamide, m.p. 48 N- (6-methyl-3-pyridyl) -inolamide, m.p. 23 N- (4,6-dimethyl- 2-pyridyl) linolamide, n 2D:
1,5154 N- (6-methoxy-3-pyridyl) -inolamide, m.p. 28 N- (2-chloro-3-pyridyl) -linolamide, n2I: 1,5222 N- (5-nitro-2-pyridyl) -linolamide, m.p. 38 N- (5-sulfamoyl-2-pyridyl) -linolamide, m.p. 115 N- (6-propoxy-3-pyridyl) -linolamide, m.p. 41 N- (6-hexoxy-3-pyridyl ) -linolamide, m.p. 34 N- (5-cyano-2-pyridyl) -linolamide, m.p. 45 N- (6-butoxy-3-pyridyl) -linolamide, m.p. 31 N- (6-mercapto-3- pyridyl) linolamide, m.p. 123 N- (6-dimethylamino-3-pyridyl) linolamide,
M.p.
43, x Hcl 250 N- (6-ethoxy-3-pyridyl) -linolamide, m.p. 39 N- (5-bromo-2-pyridyl) -linolamide, m.p. 45 N- [6- (3 ', 4' -Dichlorophenylamino) -3-pyridyl] linolamide, m.p. 100 N- (5-ethyl-2-pyridyl) -linolamide, nD:
1,5169 N- (6-methylmercapto-3-pyridyl) -linolamide, m.p. 48 N- (6-butylmercapto-3-pyridyl) -linolamide, m.p. 25 N- (5-diethylcarbamoyl-2-pyridyl) -linolamide , M.p. 25 N- (5-acetyl-2-pyridyl) -linolamide, m.p. 60 N- (6-chloro-3-pyridyl) -linolenamide, m.p. 39 N- (5-bromo-2-pyridyl) - linolenamide, m.p. 42 N- (5-iodo-2-pyridyl) linolenamide, m.p. 52 N- (6-methyl-2-pyridyl) linolenamide, nD:
1,5236 N- (6-methyl-3-pyridyl) -linolenamide, m.p. 28 N- (6-fluoro-3-pyridyl) -linolenamide, m.p. 28 N- (5-methyl-2-pyridyl) -arachidonamide , nD: 1,5310 N- (5-nitro-2-pyridyl) -linolenamide, m.p. 42 N- (5-methyl-2-pyridyl) -linolamide, m.p.
Example 2 N- (5-Amino-2-pyridyl) linolamide
4.01 g (0.01 mol) of N- (5-nitro-2-pyridyl) linolamide (preparation see example 1) are dissolved in 150 ml of distilled fine spirits, and 1.5 g of Pd-CaCO3 catalyst are added and hydrogenated at room temperature and normal pressure up to the absorption of 0.03 mol of hydrogen (duration about 30 hours).
The solution of the reaction product freed from the catalyst is evaporated and the residue is recrystallized from methanol. M.p. 42, hydrochloride, m.p. 87.
Example 3 N- (5-Acetylamino-2-pyridyl) linolamide
3.71 g (0.01 mol) of N- (5-amino-2-pyridyl) linolamide are left to stand in 10 ml of pyridine and 10 ml of acetic anhydride at room temperature for 12 hours. The reaction product is poured onto 150 g of ice and the precipitated crystals of N- (5-acetylamino-2-pyridyl) linolamide are suction filtered and recrystallized from methanol. M.p. 125.
In an analogous manner, N- [5- (l'-acetoxyethyl) -2-pyridyl-linolamide can be produced from N- [5- (-l-hydroxyethyl) -2-pyridyl] -linolamide, n 21.: 1, 5110.
Example 4 N- [5- (1'-Hydroxyethyl) -2-pyridyl] linolamide
0.398 g (0.001 mol) of N- (5-acetyl-2-pyridyl) linolamide are dissolved in 10 ml of methanol, 0.056 mg (0.0015 mol) of sodium borohydride are added at room temperature and the solution 2 Left for hours.
The reaction solution is concentrated to 3 ml under reduced pressure and poured onto 30 g of ice. The precipitated 61 is extracted with 3 portions of 50 ml each of ethyl acetate, the organic layer is washed with water and, after drying with sodium sulfate, evaporated.
N- [5- (1'-Hydroxyethyl) -2-pyridyl] linolamide is purified by column chromatography analogously to Example 1, t,: 1, 5214.
0.690 g (0.001 mol) N- (5-methyl-2-pyridyl) -
9, 10, 12, 13-tetrabromostearinamide in 5 ml of abs. Dissolved ethanol, under a nitrogen atmosphere, 0.9 g of activated zinc dust are added and the mixture is heated to boiling under reflux for 1 hour. After cooling, the zinc is separated off by filtration, the solution is evaporated to dryness and the N- (5-methyl-2-pyridyl) linolamide is purified by column chromatography as in Example 1.
M.p. 16.
Example 5
N- (5-amino-2-pyridyl) linolamide
4.02 g (0.01 mol) of N- (5-nitro-2-pyridyl) linolamide are dissolved in a mixture of 30 ml of water, 6 ml of dioxane and 6 ml of methanol. 10 g of iron powder are added and the mixture is stirred at 90-93 for 30 minutes under a nitrogen atmosphere.
The reaction mixture is filtered hot and the filtrate is evaporated to dryness. Analogously to Example 1, the N- (5-amino-2-pyridyl) linolamide is purified by column chromatography and recrystallized from hexane.
M.p. 42.