Procédé de préparation d'hydroxy-diamines
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines de formule:
EMI1.1
dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, Ra et R.. sont identiques ou non et sont des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyles inférieurs ou hydroxy-alcoyles inférieurs, R4 est un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur, X est (CH) n, n étant égal à 2 ou 3.
Les groupes alkyle inférieurs peuvent être par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, etc. Les groupes hydroxyalkyle inférieurs peuvent être par exemple les groupes p-hydroxyéthyle, a-mé thyl-p-hydroxyéthyle, a-éthyl- p-hydroxyéthyle, a-n-pro pyl- p-hydroxyéthyle, a-isopropyl- p -hydroxyéthyle, etc.
Les nouvelles hydroxydiamines substituées de formule I et leurs sels d'addition d'acide non toxiques peuvent être très utiles dans le traitement des infections causées par les bacilles tuberculés, lorsqu'on les administre en quantité comprise dans l'intervalle allant de 10 mg environ à 500 mg environ par kilogramme de poids du patient, par jour. Il est surprenant que le 2,2'-(éthy- lènediimino)-di-l -éthanol et le 2,2,2',2'-(éthylènediimino)- tétra-l-éthanol connus sont absolument dépourvus de cette activité thérapeutique.
Les nouveaux composés, obtenus selon la présente invention, sont en général des solides cristallins blancs solubles dans l'eau et dans les alcanols inférieurs, moins solubles dans l'acétone, le chloroforme et d'autres matières analogues, et modérément solubles dans l'éther, le benzène, l'éther de pétrole et analogues. Les dichlorhydrates des nouveaux composés sont en général solubles dans l'eau et dans les alkanols chauds et relativement insolubles dans les solvants organiques non polaires, tels que le benzène, I'éther et analogues.
Conformément à la présente invention, on obtient les nouvelles hydroxydiamines de formule I par condensation d'une ou de deux moles d'un composé de formule:
EMI1.2
avec une mole d'un composé de formule:
EMI1.3
dans lesquelles Y est un atome d'halogène ou un groupe sulfate ou sulfonate, B est le groupe hydroxyle, un groupe éther ou un groupe ester d'un acide carboxylique et R.
R2, R3, R et X ont les significations susmentionnées.
Lorsque B est un groupe différent du radical OH, on convertit B en OH par hydrolyse, et, si l'on désire, on peut former les sels d'addition non toxiques.
La condensation peut être exécutée en présence ou en l'absence d'un solvant inerte, tel que le n-propanol.
Lorsque B est un groupe hydroxyle, le produit est de préférence isolé sous la forme du dichlorhydrate après introduction de 2 moles ou plus de HC1 gazeux. Lorsque
B est un groupe éther ou un groupe ester d'un acide carboxylique, l'isolement est précédé par une hydrolyse à une température élevée, de préférence au moyen d'un acide qui, dans le cas où B est un groupe alcoxy, peut également être utilisé d'une façon telle qu'il agisse comme intermédiaire pour transférer le groupe alkyle de l'oxygène à un groupe amino secondaire.
Exemple 1
N-(ss-hydroxyéthyl)-N-[N'-(ss-hydroxyéthyl) N'-(α-éthyl-ss-hydroxyéthyl)-
ss-aminoéthyl]-ss-éthyl-ss-aminoéthanol A 4,08 g (0,02 mle) de dl N-[N'-(α-éthyl-ss-hydroxyéthyl)-ss-aminoéthyl]-ss-éthyl-ss-aminoéthanol dissous dans 25 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 2,95 cm3 (5 g, 0,04 mole) d'éthylène bromhydrine. Le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures et au bout de ce temps. un test quantitatif pour doser le brome ionique indique que la réaction est complète. Le mélange est concentré sous pression réduite en une huile visqueuse.
Exemple 2
N-[N'-(α-éthyl-ss-hydroxyétyl)-ss-aminoéthyl]
ss-éthyl-ss-aminoéthanol
I. Préparation d'un des produits de départ:
EMI2.1
II. Procédé selon l'invention:
EMI2.2
A 72 g (1 mole) de 1 ,2-époxy-butane dans 80cm3 de méthanol absolu, on ajoute 5 g (0,09 mole) de méthoxyde de sodium. La solution est chauffée au reflux pendant 20 heures et pendant ce temps la température de vapeur s'élève de 57O à 670. Dès l'addition de
CO2 solide, un précipité blanc se forme et est séparé par filtration. Par distillationdu filtrat, le 1-méthoxy-2butanol distille à 135-1390 sous la forme d'un liquide incolore.
A 63 g (0,603 mole) de ce méthoxy-alcool dans 25 cmss de benzène, on ajoute 72 cm3 (1 mole) de chlorure de thionyle sous agitation et refroidissement dans un bain de glace. Le mélange est porté à la température ambiante pendant 40 minutes puis chauffé au reflux pendant I heure. Après avoir chassé par distillation le benzène et l'excès de chlorure de thionyle, on soumet le résidu à une distillation éclair sous pression réduite. Par redistillation sous 1 atmosphère, une fraction de coeur de distillation de 17,9 g d'huile incolore est obtenue à 115-1280.
A 12,3 g (0,10 mole) de ce chlorométhoxybutane dans 20 cm3 d'éthanol, on ajoute 13,9 cm3 (0,1 mole) de triéthylamine et 3,3 cm3 (0,05 mole) d'éthylènediamine. Une réaction se produit dès qu'on mélange ces réactifs, avec formation d'un certain dépôt de solide. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures pour compléter la réaction.
Une portion de ce mélange réactionnel est chauffée pendant 2 heures avec de l'acide bromhydrique aqueux et à partir de ce mélange, par le procédé d'isolement discuté précédemment, les isomères méso (base, point de fusion 132,5-134 ) et dl (dichlorhydrate, point de fusion 176,5-178 ) du 2,2'-(éthylènedümino)-di-1-butanol peuvent être obtenus.
Process for preparing hydroxy-diamines
The present invention relates to a process for preparing novel hydroxydiamines of formula:
EMI1.1
in which R is a lower alkyl group, Ra and R .. are the same or not and are hydrogen atoms, lower alkyl or hydroxy-lower alkyl groups, R4 is lower alkyl or hydroxy lower alkyl, X is (CH ) n, n being equal to 2 or 3.
Lower alkyl groups can be, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, etc. The lower hydroxyalkyl groups can be for example p-hydroxyethyl, α-methyl-p-hydroxyethyl, α-ethyl-p-hydroxyethyl, α-n-pro pyl-p-hydroxyethyl, α-isopropyl-p-hydroxyethyl, etc.
The novel substituted hydroxydiamines of formula I and their non-toxic acid addition salts can be very useful in the treatment of infections caused by tubercle bacilli when administered in an amount ranging from about 10 mg. at approximately 500 mg per kilogram of patient body weight per day. It is surprising that the known 2,2 '- (ethylenediimino) -di-l -ethanol and 2,2,2', 2 '- (ethylenediimino) - tetra-1-ethanol are absolutely devoid of this therapeutic activity. .
The new compounds, obtained according to the present invention, are in general white crystalline solids soluble in water and in lower alkanols, less soluble in acetone, chloroform and the like, and sparingly soluble in water. ether, benzene, petroleum ether and the like. The dihydrochlorides of the new compounds are generally soluble in water and in hot alkanols and relatively insoluble in nonpolar organic solvents, such as benzene, ether and the like.
In accordance with the present invention, the novel hydroxydiamines of formula I are obtained by condensation of one or two moles of a compound of formula:
EMI1.2
with one mole of a compound of formula:
EMI1.3
wherein Y is a halogen atom or a sulfate or sulfonate group, B is the hydroxyl group, an ether group or an ester group of a carboxylic acid and R.
R2, R3, R and X have the aforementioned meanings.
When B is a group other than the OH radical, B is converted to OH by hydrolysis, and, if desired, the non-toxic addition salts can be formed.
The condensation can be carried out in the presence or absence of an inert solvent, such as n-propanol.
When B is a hydroxyl group, the product is preferably isolated in the form of the dihydrochloride after introducing 2 moles or more of HCl gas. When
B is an ether group or an ester group of a carboxylic acid, isolation is preceded by hydrolysis at an elevated temperature, preferably by means of an acid which, in the case where B is an alkoxy group, can also be used in such a way that it acts as an intermediate to transfer the alkyl group from oxygen to a secondary amino group.
Example 1
N- (ss-hydroxyethyl) -N- [N '- (ss-hydroxyethyl) N' - (α -ethyl-ss-hydroxyethyl) -
ss-aminoethyl] -ss-ethyl-ss-aminoethanol A 4.08 g (0.02 mle) of dl N- [N '- (α -ethyl-ss-hydroxyethyl) -ss-aminoethyl] -ss-ethyl -ss-aminoethanol dissolved in 25 cm3 of dimethylformamide, 2.95 cm3 (5 g, 0.04 mol) of ethylene bromhydrin are added. The mixture is heated at reflux for 4 hours and at the end of this time. a quantitative test for determining the ionic bromine indicates that the reaction is complete. The mixture is concentrated under reduced pressure to a viscous oil.
Example 2
N- [N '- (α -ethyl-ss-hydroxyethyl) -ss-aminoethyl]
ss-ethyl-ss-aminoethanol
I. Preparation of one of the starting products:
EMI2.1
II. Method according to the invention:
EMI2.2
To 72 g (1 mole) of 1, 2-epoxy-butane in 80 cm3 of absolute methanol, 5 g (0.09 mole) of sodium methoxide are added. The solution is heated under reflux for 20 hours and during this time the vapor temperature rises from 570 to 670. As soon as the addition of
Solid CO2, a white precipitate forms and is separated by filtration. By distillation of the filtrate, 1-methoxy-2butanol distils at 135-1390 as a colorless liquid.
To 63 g (0.603 mol) of this methoxy alcohol in 25 cm 3 of benzene, 72 cm 3 (1 mol) of thionyl chloride are added with stirring and cooling in an ice bath. The mixture is brought to room temperature for 40 minutes and then heated under reflux for 1 hour. After distilling off the benzene and excess thionyl chloride, the residue is flash distilled under reduced pressure. By redistillation under 1 atmosphere, a distillation core fraction of 17.9 g of colorless oil is obtained at 115-1280.
To 12.3 g (0.10 mol) of this chloromethoxybutane in 20 cm3 of ethanol, 13.9 cm3 (0.1 mole) of triethylamine and 3.3 cm3 (0.05 mole) of ethylenediamine are added. A reaction occurs as soon as these reagents are mixed, with the formation of a certain deposit of solid. The mixture is heated at reflux for 3 hours to complete the reaction.
A portion of this reaction mixture is heated for 2 hours with aqueous hydrobromic acid and from this mixture, by the isolation method discussed above, the meso isomers (base, melting point 132.5-134) and 2,2 '- (ethylenedümino) -di-1-butanol dl (dihydrochloride, melting point 176.5-178) can be obtained.