Verfahren zur herstellung neuer Sulfonamide Gelgenstand Ider vorliegenden Erfindung ist de Her- stellung von 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidinen der Formel
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worin eineir, der Reste Rt und R2 für einen Niederalkoxyniederalkylrest und Idler andere für einen Niederalkoxy- rest oder einen Niedenatlioxynirederalkoxyrest steht und Ra einen nie, deren Alkylrest oder einen nce, deren Alkoxy nest bedeutet, sowie gqgebenenfalls den Salzen und NAcyldleriv.
aten dieser Verbindugen
In Iden neuen Verbindungen sind niedere Alkylreste instesondere solche mit 1-5 Kohelsntfofatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste oder ge- rade der verzweigtye, in beilibger Stellung verbundene Butyl- oder Penylreste. Nieduralkoxygreste sind bei -spielsweis, e solche, die die oben genannten Alkylreste Zenthlalten, insbesondere Methoxy-, Äthoxy- oder Prop oxyreste.
Die in den Niederalkoxyniederalkylresten entahltenen Niederalkoxyrelste sind Ibeispielsweise Edie vorstehend genannten. Die das Sauerstoff mit dem Pyrimidinkern verbindenden Alkylenreste stehen vorzugsweise für Alkylenneste mit 1-5, insbscondere 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Methylenreste, in beliebiger Sbell. ung ver- bundene Athylen-, Propylen-, Butylen-o. der Pentylenreste. Niederalkoxyniederalkylreste sind insbesondere Reste der Formel RO-(CH2)n-, worin R einen Alkyl- rest mit 1-3 Ko. hlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet.
Die in den Nielderalkoxyniederalkoxyresten enthalte- neu Alkoxygruppen sind beispielsweise die oben ge nannten. Der diese Alkoxygruppen mit dem am Pyrimidinkern befindlichen Sauerstofaatomverbindende Alkyl ennest besitzt. in.
d, er Regel zwischen der Alkoxygruppe und dem genannten Saurertoffatom mindestens zwei Kohelstoffatome und enthlält vorzugsweise 25 Kohelenstoffatome und steht speziel für 1, 2-Äthylen, ferner für 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3qPropylen, gerades oder v, erzweigtes, in beliebiger Stellung verbundenes, jedoch die benachbarGen Sauerstoffatome Idturch mindlestens zwei Kohelsntoffatome trennendes Butylen oder Pent ylen.
Als Salze Sind-z. B. MebalTsalze zu nennen, insbe- sondere solche mit Alkali-, Endalkali-ader Erdmetallen, wie Natrim. Kalium, Calciassm, Magnesium oder Aluminium.
Als allfällige N1-Acylderivate seien insbesondere solche genannt, in Idenen der Acylrest ein niederer aloi- phatischler oder ein aromatischer oder araliphatischer Canbonsäurerest ist, vorzugsweise der Rest einer Fett saure, z. B. eine, r niederen Fettsäure, wie ein Carbalkoxygrest, z. B. der Carbäthoxyrest, Ider Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-oder Caproylres. t, ader einer höhleren Fettsäure, z.
B. der Lauroyl-, Palmityl-oder Olëylrest, einer Phenylfettsäure, wie. der Phenylessigsäure, oder . einer Benzoësäure, wie der Bezoeësäure, In erster Linie ist-lder Acylrest jedoch Acetylrest.
Die neurn Sufalnlamiee, ihre Salze und N1-Acylderivate besitze gute antibakterille Eigenaschfaten. Beispielsweise weisen sie bei experimenteller Infektion an Tieren, wie z. B. bei mit Str-qptokokken, oder Staphylokokken infizierten Mäusen, eine sehr gute Heilwirkung auf. Sie weisen gegenüber vergleichebaren bekannten Verbindungen Vor, teile auf. Sie können daher als Chemotherapeutika, z. B. bei bakteriellen Infektionen, Verwendung finen. Sie sind aber audh als Zusätze zu Tierfuttemitteln geeignet und können als Zweischenprodukte für die herstellung anderer wertvoller Che ; mo- therapeuktia dienen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R5 einen niederen Alkoxyrest oder einen Rest der Formel -(CH2)n-OR'5 und R'5 und R6 niedere Alkylreste bedeuten, n jeweiLs fiir 1, 2 oder 3. und R, suie fur R3 angegebenen bedeutungen hat und insbesondere für Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, methoxymethyl oder Äthoxymethyl steht, die ejsprecheden Verbindugen, bei denen die Substitassuten in 2-und 4$tellung ver- tauscht sind, und insbesondere das 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2, 4-di (methoxymethyl)-5-methyl-pyr imidin, das 6-(p-Aminobenzolsufonamido)-2,4-di(methoxymethyl)-5-methoxy-pryimidin, das 6-(p-Aminobenzolsulfomaido)
-2-metoxymetyl-4-metoxy-5-äthylyrimiden, das 6-(p-Aminobenolsulfinido-2-methoxymethyl-4-methoxy-5-methylprimidin, sowei die Salze und N1-Acyslerivate dieser Verbindungen Das erfindungsgemässe Vedahren zw Herstellung der neuen Verbindungen ist dadruch gekennzichnet, dass man in einer Verbindung der Fomel
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worin R3 die oben gegeben Bedeuteng hat, Z die friee Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Amiogrupp eüberführbaren Substituent Z1 darstellt und einer der Reste R1, und R2' eine Niederalkoxyniederalkylrest und der andere einen gegen einen Niederalkoxy- oder Niederalkoxyniederalkoxyrest austauchbaren Substituenten X danstellt, X gegen eien Niederalkoxy- ode Niederalkoxyniederalkoxyrest austrauscht und in beliebiger Reihenfolge in erhaltenen Ver bin,
dungen, die den Re, st ZX enthalten, diesen durch Reduktion oder Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführt und gebenenfalls zur herstellung von N1-Acylverbindungen erhaltene Verbindungen Nt-acyliert.
Die Umsetzung erfolt in an sich bekanater Weise.
X ist z. B. eine Ammoniumgruppe, wie besonders eine Trialkylammoniumguppe, oder ein Halogenatom, : vie vor allem ein Chlor-oder Brcnatos Der Austausch von X gege ein Niederalkoxy- oder Niederalkoxyniederalkoxygruppe kann z. B. druch Umsetzung mit einem Niederalkoxyniederalknaloat, wie vor allem d, en Alkalimetallverbindungen, erfogen.
Die nachträgliche allfällige Umwandlung des Restes Zt in die Aminogruppe eròlgt in an sich bekanter Weise.
Druch Hydrolyse in der Amincgruppe umwandel- bare Reste sind z. B. Acylanxnogwppen, vor allem aliphatische Acylaminogruppen, wie Carbalkoxyamino , grupen, z. B. die Carbäthoxyaminogupee. Alkanoylaminogruppen, wie die Propionyl-, Butyryl- oder Caproyalminogruppe, vor allen aber die Acetylaminogruppe, Dihalogenpahsophralmigrppen, z. B. die Diechlprosphroyamigorupe, oder Methylidemainogruppen, wie z. B. Alkylden- oder Bezylidenaminogruppen, vor allem die Isopropyliden- oder Benzylidenaminogruppe. So kann man auch Ausgangsstoffe der Formel
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worin R, den Acylrest einer zweibasischen Säure, vor allem der Kohlensäure, oder z. B. auch einer Alkandicarbonsäure darstellt und R1, R2' und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben.
Ein durch Reduktio in die- Amingruppe umwandelbarer Rest ist geispielsweise eine druch Hydrogenolyse spaltbare Acylaminogurppe, wie die Carbobenz oxyaminogiruppe Mer die Nitrogruppe, oder eine Azo- gruppe, wie Aryl-, vor allem Phenylazogruppe, sobei im letzteren Fall besonders eine Verbindung der Formel
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als Ausgansgmaterila verwendet wird, vorin R1', R2' und R3 die oben gegebenen Behdeutngen haben.
Die Hydrlyse bzw. Reduktion der gendnnten Gruppen wird in an sich bekannter Weise drugeführt.
Die N1-Acylerung kann in üblicher Weise unter Verwendung N1-acylierender Mittel druchgeführt werden. Soche wind vor allem Säureahydriede oder -halogeine, wie -chloride. Die Reaktiton wird zweickmässig in GeagenwaIt basischer Mittel, wie lanorganischer oder orgamscher Basen, z. B. Alkalicarbaonaten oder tertiären Aminen, wie Pyridin, Picolin, Liutidn, Collidin, Trimthylamin, Träthylamin, Tributylamin oder 1, 6-Bis-dimethylamno-hexan, und in Gegenwart inerter Verdünndungsmttel, insbsonderer organischer Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol, Halgoenierter Kohlenswasserstofe, z. B. Methylenchorid oder Chorofm, Dmiethyflrmai, niederer aliphatischer Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder gegebenenfalls der bassischen Mittel selbst, wtie z. B.
Pyridin, oder Mischungen davon, wie besonders Pyridin-Aceton, druchgefhrt, Vorteilhaft arbeitet man in möglicst wasserfreinem Me dium. Wird ein Säurehalogenid verwendet, so kann man auch ein Metansalz des Sulfonamids, z. B. eín Alkali- salz oder besser das Silberalz, verwenden, wodurch sich die oben empfohe Beifügung basischer Mittel erüb rigt. IhLrer zusätzlichen Verwendung, z. B. als Verdiin- nungsmittel. steht aber nichts im Weg.
Bei der N1-Acylierung von Verbindugen, in denen Z die Aminogruppe bedeutet, ist darauf zu achten, dass die Reaktion unter milden Bedingungen unsd unter Verwendung etwas äqusmolekularer Mengen der REaktions teilnehlmer durchgeführt wirtd, um zu vermeiden, dass N1,N4-Bis-acylverbindugen oder druch Acylwaneung N4-Acylverbindugen entstehen. Vorteilhaft arbeitet man deshalb bei niederer Temperatur, z. B. unter 4 ; 0 , wie zwgisehen 10 und 30', und in wasserfreinem Medium. Bei Verwendung der Säurehalgoenide empfeidlt es sich, von den Metailsalzen des Sulfonamids, wie dem Silbersalz, auszugehen.
Führt man den Acylrest in das N1-Stickstoffatom einer Verbindung ein, in der Z nicht finir die Aminagmppe steht, so geht man vorzugsweise von Verbindugen aus, in denen Z eine durch Reuktion in die Amingoruppe überführbare Gruppe bedeutet. Diese wird dann in an sich bekannter Weise reduziert, zweckmässilg unter Vermeidkug hydrolysierender Beidigungen und höherer Temperaturen, um Abspaltung o, der Umlagerung des N1-Acylrestes an das n4-Stickstfootom zu vermeiden.
Besonders geeiignet ist die Reduktion mXit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Edlmethalkatlaystoren, wie Palladium auf Kohle, man kans aber auch von einer Verbindung ausgehen, in der Z einen druch Hydroblyse unter milden Be dingungen verseift werden, lohae Idass die Nt Acylpppe dabei abgespalten wird.
Von den neuen Aminobenzolsufonamieden, welche am N1-Stickstoffatom noch eine Wasserstoffatom enthalten, lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. druch Umsetzung mit Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendlbaren Basen, wie Hydroxyden von Alkali-, Erdlalkali-oder Erdmetllen, z. B. Natrum-, Kalium- oder CValciumhydroxyden, oder organischen Basen, wie Amine.
Die Salze der Sulfonamideverindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Sulfonamidv3erbaungen dienen, indem man die Sulfonamidverbindugen in die Salze überführt, dielse abtrennt und aus den Salzen wiederum die Sulfonannidverbindungen freisetzt.
Die Ausgangsstoffe sind zum Teil bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach : an sich bekannten Me thoden erhalten werden.
Die erfindugsgemässen Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in FoIm ihrer Salze verwendet w3erden.
Die neuen Verbindurngen können als Heilmttel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche, das aktive Material in Mischung mit einem für die enterale, parentenale oder topiche Appliation geeigenten pahramzeutische, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angageben.
Beispiel 1
Im Bombenorohr werden 17, 9 g 6(p-Aminobazolsulfonamido)-2-methoxymethyl-4-chlor-5-methoxpyr imidin Imit 13, 5 g Natriummethylat in 250 cm Meth- anol 12 Stunden bei 120 umgsetzt. Die Lösung wird eingeegnt, der Rückstand in Wasser gelöst, Druch Neutralsieren mit Essigsäure erhält man das 6-(p-Amino- benzolsulfonamido)-2-(metoxymethyl)-4,5-dimdethoxy pyrimidin Ider Formel
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DAs Ausgangamaterial wird auf folgende Weise hergestellt : 62 g Metoxhyaetamidn-hyrochorid und 95 g Metoxymalonsäureäthylester werden in 200 canes abos hltem Methanol gelöst.
Dazu lässt man eine Methylat- lösung aus 34, 5 g Natrim und 800 cm3 absolutem Meth an-ol bei 10-20 zutropfen und rührt 24 Studen bei Zimmertemperatur. Darauf wird das Méthanol abgezogen, der Rückstanid in wenig Wlasser aufigenommen, diese Lösurhg mit Eisessig auf pH 6 gestellt und dann mit Äther extrahiert. Nach Abdestillieren des Äthers erhält man das 2-(Metoxymethyl)-4,6-dihoxyr-5metoxypyrimidin, das nach UmkristaEisieren iaus Eisessig bei 213-214 schmilzt.
Von dieser Verbindung werden 27, 9 g zusammen mit 100 cm3 Toluol, 50 cm3 Triäthylamin 2 Stunden bei 120 erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert. der Rüsckstand auf Eis ausgetragen und mit Ammoniak neutraliert. Der Niedersclag wrid in Methylenchlorid iau%enommen, die Lösung getrocknet und dann fraktioniert. Das 2-(Methoxymethyl)-4,6-dichlor-5-metoxypyrimidin siedet bei 92-93 /0, 22 mm und schmilzt Ibei 40 .
14, 5 g 2i (Methoxymethyl)-4, 6 dichlor-5 methoxy- pyrimidin werden bei 130 zu einer Schmelze von 22, 4 g Sulfanilamid, 18, 2, g waslserfreier Pottasche und 9, 8 g Acetamid gegeben. Die Mischung wird 2 Studen bei
150 weitergrührt, nach Abkühlen mit 100 cm3 Was . ser versetzt und der pH-Werlt auf 8, 2-8, 5 eingestellt.
Vom überschüssigen Suflanilamie wird abfilteriet und das Filtrat mit Eisessig neutralisiert, wobei das 6-(p Aminobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)-4-chlor-5 mothoxypyrimlidin ausfällt. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmitzt es bei 167-168 .
Auf analoge Weise wenden folgende Verbindugen hemgestellt : 6(p-AminabenDalsulfonamida)2(menihoxymethyl)
4-methoxy-5-methyprimdiin ; F. 206-207 C.
6-(p-Amoinobenzolsulfonamido)-2-(methoxymethyl)
4-metoxy-5-äthyl-pyrimidin ; F. 180-181 (nach Umkrisallisation aus wässrigem Athanol).
Beispiel 2
3, 4 g 6-(p-Aminobenolaufljamido)-2-(metoxymetyl)-4-methoxy-5-methylpyrimdin werden in 20 CM3 Sithanol gelost und 2, 1 g Benzaldehyld in der Wärme zugeben. Nach 10stündigem Kochen unter RücHluss wird der alkohol abgezogen. Der viskoe Rückstand dirstallisiert almählich durch, er wird mit Äther digeriert und abgenustcht. 2, 4 g deser Suibstanz werdlen bei 40 zu einer Mischung von 8 cm3 Pyridin und 1, 33 g Acetanhydrid gegeben und 2 Stunden Ibei tdieser Tempenatur gerührt. dann bei 20'weitere 15, 0 cm3 Wasser zugegeben.
Das ausfallende Proukt ist N1-Acetyl-6-(p-amino benzolksulfonaido-2-(metoxymethyl)-4-methoxy-5methylpyrimidin der Formel
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iEschuiilztbea21-224 .
PATENTAN9RUCH verfahren zur Herstellung von 6-(p-Aminobenzolsulfoamido)-pyrimidienen der Formel
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fworin-eer der Reste Rt und R 2 für einen Nieder alkoxyniederalkylrest und Ider andere für einen Niederalkoxyrest oder einen Niedralkoxyniederalkoxyrest steht und R, einen niederen Alkylrest Qdereiuenniede- ren Alkoxyrest bedeutet, dadruch gekennzeichnet, dass amn in einer Verbindug der Formel
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worin R3 ldie oben gegebene Bedeutung hat,
Z die freie Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Amingoruppe überführbaren Substituenten Z3 darstellt und einer der Reste R1' und R2' einen Nie deralkoxyniederalkylrest und der andere einen gegen einen Niederalkoxy-oder Niederalkoxymederalkoxyrest austauschbaren Substuenten X darstellt, X gegen einen Niedera1koxy-oder NiederalZnoxyniedeálioxyrest austauscht und in erhaltenen Verbindungen, die den Rest Z1 enthalten Z1 druch Redktuion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überfhrt.
Process for the preparation of new sulfonamides The subject matter of the present invention is the preparation of 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -pyrimidines of the formula
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wherein one of the radicals Rt and R2 stands for a Niederalkoxyniederalkylrest and Idler another for a Niederalkoxyrest or a Niedenatlioxynirederalkoxyrest and Ra a nie, their alkyl radical or an nce, whose alkoxy nest means, as well as optionally the salts and NAcyldleriv.
of these compounds
In the new compounds, lower alkyl radicals are, in particular, those with 1-5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl radicals, or the branched butyl or penyl radicals connected in any other position. Lower alkoxy radicals are, for example, those which have the above-mentioned alkyl radicals, in particular methoxy, ethoxy or propoxy radicals.
The lower alkoxy groups contained in the lower alkoxy lower alkyl groups are, for example, those mentioned above. The alkylene radicals connecting the oxygen to the pyrimidine nucleus are preferably alkylene radicals with 1-5, in particular 1-3, carbon atoms, such as methylene radicals, in any Sbell. unconnected ethylene, propylene, butylene o. the pentylene radicals. Lower alkoxy-lower alkyl radicals are, in particular, radicals of the formula RO- (CH2) n-, where R is an alkyl radical with 1-3 Ko. carbon atoms and n is an integer from 1-3.
The alkoxy groups contained in the Nielderalkoxy-lower alkoxy radicals are, for example, those mentioned above. The alkyl group which connects these alkoxy groups with the oxygen atom on the pyrimidine nucleus. in.
d, the rule between the alkoxy group and the said acid atom contains at least two carbon atoms and preferably contains 25 carbon atoms and stands specifically for 1,2-ethylene, further for 1,2-, 2, 3- or 1,3q-propylene, straight or branched , connected in any position, but the adjacent oxygen atoms Idt by at least two carbon atoms separating butylene or pentylene.
As salts are z. B. MebalTsalze to name, especially those with alkali, terminal alkali or earth metals, such as natrim. Potassium, Calciassm, Magnesium or Aluminum.
Possible N1-acyl derivatives that may be mentioned are in particular those in which the acyl radical in idene is a lower aloiphatic or an aromatic or araliphatic canboxylic acid radical, preferably the radical of a fatty acid, e.g. B. a, r lower fatty acid such as a Carbalkoxygrest, z. B. the carbethoxy radical, Ider propionyl, butyryl, valeryl or caproylres. t, or a higher fatty acid, e.g.
B. the lauroyl, palmityl or oleyl radical, a phenyl fatty acid, such as. of phenylacetic acid, or. of a benzoic acid, such as bezoic acid, but primarily the acyl radical is acetyl radical.
The new Sufalnlamiee, its salts and N1-acyl derivatives have good antibacterial properties. For example, in the case of experimental infection on animals, such as. B. in mice infected with Str-qptococci, or staphylococci, a very good healing effect. They have advantages over comparable known compounds. They can therefore be used as chemotherapeutic agents, e.g. B. in bacterial infections, use finen. But they are also suitable as additives to animal feed and can be used as two-part products for the production of other valuable Che; mo- therapeuktia serve.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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where R5 is a lower alkoxy radical or a radical of the formula - (CH2) n-OR'5 and R'5 and R6 are lower alkyl radicals, n is for 1, 2 or 3, and R has the meanings given for R3 and in particular for Methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl or ethoxymethyl, the respective compounds in which the substitutes in the 2- and 4-position are interchanged, and in particular 6- (p-aminobenzene sulfonamido) -2, 4-di ( methoxymethyl) -5-methyl-pyrimidine, 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2,4-di (methoxymethyl) -5-methoxy-pyrimidine, 6- (p-aminobenzenesulfomaido)
-2-metoxymethyl-4-metoxy-5-äthylyrimiden, 6- (p-aminobenolsulfinido-2-methoxymethyl-4-methoxy-5-methylprimidine, and the salts and N1-acyslerivate of these compounds. The process according to the invention for the preparation of the new compounds is marked by the fact that in a connection the formula
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wherein R3 has the meanings given above, Z represents the free amino group or a substituent Z1 which can be converted into the amino group by reduction or hydrolysis and one of the radicals R1 and R2 'represents a lower alkoxy lower alkyl radical and the other represents a substituent X which can be exchanged for a lower alkoxy or lower alkoxy lower alkoxy radical , X against a Niederalkoxy- ode Niederalkoxyniederalkoxyrest and in any order in obtained combination,
compounds which contain the Re, st ZX, which are converted into the free amino group by reduction or hydrolysis and, if necessary, compounds obtained for the preparation of N1-acyl compounds are Nt-acylated.
The implementation takes place in a manner known per se.
X is e.g. B. an ammonium group, such as a trialkylammonium group, or a halogen atom, vie especially a chlorine or Brcnatos. The replacement of X against a lower alkoxy or lower alkoxy lower alkoxy group can be, for. B. by reaction with a Niederalkoxyniederalknaloat, such as especially d, en alkali metal compounds, erfogen.
Any subsequent conversion of the radical Zt into the amino group takes place in a manner known per se.
By hydrolysis in the amine group convertible residues are z. B. Acylanxnogwppen, especially aliphatic acylamino groups such as Carbalkoxyamino, groups, z. B. the carbethoxyaminogupee. Alkanoylamino groups, such as the propionyl, butyryl or caproyalmino group, but above all the acetylamino group, Dihalogenpahsophralmigrppen, z. B. Diechlprosphroyamigorupe, or Methylidemainogruppen, such as. B. alkyldene or bezylidene amino groups, especially the isopropylidene or benzylidene amino group. So you can also use starting materials of the formula
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wherein R, the acyl radical of a dibasic acid, especially carbonic acid, or z. B. also represents an alkanedicarboxylic acid and R1, R2 'and R3 have the meanings given above.
A radical that can be converted into the amine group by reduction is, for example, an acylamino group which can be cleaved by hydrogenolysis, such as the carbobenzoxyamino group mer the nitro group, or an azo group such as aryl, especially phenylazo group, and in the latter case especially a compound of the formula
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is used as a starting material, before R1 ', R2' and R3 have the above given instructions.
The hydrlysis or reduction of the specified groups is carried out in a manner known per se.
The N1 acylation can be carried out in the customary manner using N1 acylating agents. Acid ahydrides or halogeins, such as chlorides, are particularly prevalent. The reaction is carried out in a quantity of basic agents such as inorganic or organic bases, e.g. B. Alkalicarbaonaten or tertiary amines such as pyridine, picoline, Liutidn, collidine, trimthylamine, triethylamine, tributylamine or 1, 6-bis-dimethylamno-hexane, and in the presence of inert diluents, in particular organic solvents such as dioxane, benzene, toluene, halogenated Hydrocarbons, e.g. B. methylene chloride or Chorofm, Dmiethyflrmai, lower aliphatic ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, or optionally the bassic agents themselves, wtie z. B.
Pyridine, or mixtures thereof, such as especially pyridine-acetone, carried out, it is advantageous to work in a medium which is as anhydrous as possible. If an acid halide is used, a metane salt of the sulfonamide, e.g. For example, use an alkali salt or, better, the silver salt, which eliminates the need to add basic agents as recommended above. Your additional use, e.g. B. as a thinning agent. but nothing stands in the way.
In the N1-acylation of compounds in which Z denotes the amino group, care must be taken that the reaction is carried out under mild conditions and using somewhat equimolar amounts of the reaction participants, in order to avoid N1, N4-bis-acyl compounds from forming or N4 acyl compounds arise through acyl walling. It is therefore advantageous to work at a low temperature, e.g. B. below 4; 0, as between 10 and 30 ', and in an anhydrous medium. When using the acid haloids, it is advisable to start from the metal salts of the sulfonamide, such as the silver salt.
If the acyl radical is introduced into the N1 nitrogen atom of a compound in which Z does not represent the amine group, then one preferably starts from compounds in which Z denotes a group which can be converted into the amine group by reduction. This is then reduced in a manner known per se, expediently avoiding hydrolysing both and higher temperatures, in order to avoid cleavage o, the rearrangement of the N1 acyl radical to the n4 nitrogen atom.
The reduction with hydrogen in the presence of catalysts, e.g. B. Edlmethalkatlaystoren, such as palladium on charcoal, but one can also start from a compound in which Z are saponified by hydroblyysis under mild conditions, lohae Idass the Nt Acylpppe is split off.
From the new aminobenzene sulfonamides, which still contain a hydrogen atom on the N1 nitrogen atom, salts can be obtained in the usual way, e.g. B. druch reaction with bases, in particular with therapeutically usable bases, such as hydroxides of alkali, alkaline earth or earth metals, z. B. sodium, potassium or C calcium hydroxides, or organic bases such as amines.
The salts of the sulfonamide compounds can also be used to purify the sulfonamide compounds obtained by converting the sulfonamide compounds into the salts, separating them off and in turn releasing the sulfonannide compounds from the salts.
Some of the starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The starting materials according to the invention can also be formed under the reaction conditions or used in the form of their salts.
The new connections can be used as Heilmttel, z. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which contain the active material in a mixture with a suitable pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material for enteral, parentenal or topical application.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
In the bomb tube, 17.9 g of 6 (p-aminobazolesulfonamido) -2-methoxymethyl-4-chloro-5-methoxpyrimidine are reacted with 13.5 g of sodium methylate in 250 cm of methanol at 120 for 12 hours. The solution is concentrated, the residue dissolved in water. By neutralizing with acetic acid, the 6- (p-aminobenzenesulfonamido) -2- (metoxymethyl) -4,5-dimdethoxy pyrimidine I of the formula is obtained
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The starting material is prepared in the following way: 62 g of Metoxhyaetamidn-Hydrochorid and 95 g of Metoxymalonsäureäthylester are dissolved in 200 canes abos hltem methanol.
A methylate solution of 34.5 g of sodium and 800 cm3 of absolute methanol is added dropwise at 10-20 and stirred for 24 hours at room temperature. The methanol is then drawn off, the residue is taken up in a little water, this solution is adjusted to pH 6 with glacial acetic acid and then extracted with ether. After distilling off the ether, 2- (metoxymethyl) -4,6-dihoxyr-5metoxypyrimidine is obtained, which after recrystallization melts from glacial acetic acid at 213-214.
27.9 g of this compound are heated at 120 for 2 hours together with 100 cm3 of toluene and 50 cm3 of triethylamine. The excess phosphorus oxychloride is then distilled off. the residue discharged on ice and neutralized with ammonia. The precipitate is taken iau% in methylene chloride, the solution is dried and then fractionated. The 2- (methoxymethyl) -4,6-dichloro-5-metoxypyrimidine boils at 92-93 / 0.22 mm and melts at 40.
14.5 g of 2i (methoxymethyl) -4, 6 dichloro-5 methoxypyrimidine are added at 130 to a melt of 22.4 g of sulfanilamide, 18.2 g of water-free potash and 9.8 g of acetamide. The mixture will last 2 hours
150 continue stirring, after cooling with 100 cm3 water. water is added and the pH value is adjusted to 8, 2-8, 5.
The excess suflanilemia is filtered off and the filtrate is neutralized with glacial acetic acid, the 6- (p aminobenzenesulfonamido) -2- (methoxymethyl) -4-chloro-5-mothoxypyrimlidine precipitating out. After recrystallization from ethanol it melts at 167-168.
The following compounds are prepared in an analogous manner: 6 (p-AminabenDalsulfonamida) 2 (menihoxymethyl)
4-methoxy-5-methyprimdiine; F. 206-207 C.
6- (p-Amoinobenzenesulfonamido) -2- (methoxymethyl)
4-metoxy-5-ethyl-pyrimidine; F. 180-181 (after recrystallization from aqueous ethanol).
Example 2
3.4 g of 6- (p-aminobenolaufljamido) -2- (metoxymetyl) -4-methoxy-5-methylpyrimdine are dissolved in 20 cm 3 of sithanol and 2.1 g of benzaldehyde are added while warm. After 10 hours of refluxing, the alcohol is drawn off. The viscous residue gradually directs itself through, it is digested with ether and consumed. 2.4 g of this substance are added at 40 to a mixture of 8 cm3 of pyridine and 1.33 g of acetic anhydride and stirred for 2 hours at this temperature. then at 20 'a further 15.0 cm3 of water are added.
The precipitating product is N1-acetyl-6- (p-amino benzene sulfonaido-2- (metoxymethyl) -4-methoxy-5methylpyrimidine of the formula
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iEschuiilztbea21-224.
PATENTAN9RUCH process for the production of 6- (p-aminobenzene sulfoamido) -pyrimidienes of the formula
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fworin-eer of the radicals Rt and R 2 stands for a lower alkoxy-lower alkyl radical and I the other stands for a lower alkoxy radical or a lower alkoxy-lower alkoxy radical and R, a lower alkyl radical Qdereiuenniede- ren alkoxy radical, denoted by the fact that amn in a compound of the formula
EMI4.3
where R3 l has the meaning given above,
Z represents the free amino group or a substituent Z3 which can be converted into the amine group by reduction or hydrolysis and one of the radicals R1 'and R2' represents a lower alkoxy lower alkyl radical and the other represents a substituent X which can be exchanged for a lower alkoxy or lower alkoxymederalkoxy radical, X represents a lower alkoxy or NiederalZnoxyniedeálioxyrest exchanged and converted into the amino group in compounds obtained that contain the radical Z1 by reduction or hydrolysis.