Verfahren zur iE Herstellung eines therapeutisch wirksamen Sulfonamides
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch wirksamen Sulfonamids. l-Phenyl-5-p- aminobenzolsulfonamidopyrazol wurde vor einiger Zeit als therapeutisch wirksames Sulfonamid eingeführt, vgl. beispielsweise belgisches Patent Nr. 557 254 und deutsches Patent Nummer 1049 384. Ein bekanntes Verfahren für die Herstellung dieser Verbindung basiert auf der Oxydation von l-Phenyl-5-amino-2, 3-dihydropyrazol mit Ferrisulfat zu l-Phenyl-5-aminopyrazol, das durch die üblichen Methoden in das Sulfonamid übergeführt wird.
Dieses Verfahren kann durch das nachstehende Schema dargestellt werden:
EMI1.1
Nach einem anderen Vorschlag lässt man l-Phe nyl-5-amino-2,3-dihydropyrazol mit mindestens zwei Mol p-Acetylaminobenzolsulfonyl-chlorid in wasserfreier Pyridinlösung reagieren, wobei sich eine Verbindung ergibt, die durch alkalische Hydrolyse und gleichzeitige Dehydrierung zu dem gewünschten Sulfonamid führt. Es wurde entdeckt, dass diese oxydierende Hydrolyse, über die sich nichts Genaueres in der Literatur findet, erfolgt mit der Bildung einer Arylsulfonsäure.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung des 1 -Phenyl-5-p-aminobenzolsulfonamidopyrazols durch Kondensation eines p-X-Benzolsulfonsäurehalogenids, worin X eine durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Gruppe ist, mit l-Phenyl-5-amino-2, 3-dihydro-pyrazol, Qxy- dation des erhaltenen l-Phenyl-5-p-X-benzolsulfon- amido -2,3 - dihydro - pyrazols zum 1-Phenyl-5-p-Xbenzolsulfonamidopyrazol und Überführung des Substituenten X durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Molverhältnis von einem Mol Amino-dihydropyrazol zu 1-1,5 Mol Benzolsulfonsäurehalogenid anwendet und in wässriger Lösung bei einem pH nicht unter 11 kondensiert.
Die Reaktion des Sulfonsäurehalogenids, insbesondere des p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlo- rids, mit dem 1 -Phenyl-5-amino-2, 3-dihydropyrazol wird besonders vorteilhaft im Molverhältnis 1,2 :1 durchgeführt. Zweckmässig wird die Temperatur zwischen -5 und + 250 C, vorteilhaft zwischen 0 und 50 C, gehalten. Dass hierbei Mono-aryl-sulfonyl-derivate gebildet werden, ist überraschend, da die vorher genannten Patentschriften hiervon nicht als Beiprodukte sprechen.
Der hervorstechende Unterschied zwischen dem chemischen Mechanismus der Bildung von Monoarylsulfonyl-verbindung, wie sie in dieser Beschreibung illustriert ist und der Bildung von Bisarylsulfonyl-verbindung wird durch die Tatsache illustriert, dass man auch bei Anwendung von bis zu 5 Mol Arylsulfonylchlorid immer l-Phenyl-5-aryl sulfonyl-amino-2, 3 -dihydropyrazol allein erhält, wenn man nur nach den Regeln der Erfindung arbeitet.
Die Reaktion kann in einer völlig wässrigen oder einer organisch wässrigen Lösung durchgeführt werden, die alkalisch gehalten wird (das heisst bei einem pH-Wert nicht unter 11), und zwar z. B. durch einen leichten Überschuss an Alkali, etwa einem Alkalimetallhydroxyd. Das wässrige Medium gestattet die Verwendung eines feuchten Sulfonyl-halogenids, so dass man kostspielige und mühsame Trocknungsoperationen vermeiden kann. Als organische Komponente in dem Reaktionsmedium (die Verwendung einer solchen Komponente ist zweckmässig, jedoch nicht unbedingt nötig) verwendet man vorzugsweise ein inertes, teilweise mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel (zumindest in der Gegenwart von Alkalien und Salzen), in dem das Sulfonsäurehalogenid zumindest teilweise löslich ist.
Aliphatische und alicyclische Ketone, Äther und Acetale sind für diesen Zweck besonders geeignet.
Die Verwendung von Methyläthylketon und Methylisobutylketon ist empfehlenswert. Wenn beispielsweise 1 -Phenyl-5(p-acetylamino-benzolsulfonamido)- 2,3-dihydropyrazol nach der Erfindung hergestellt werden soll, ist die Aufeinanderfolge des Zusatzes der reagierenden Stoffe nicht entscheidend, jedoch wurde festgestellt, dass es zweckmässig ist, p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid zu einer Mischung von 1 Phenyl-5-amino.2, 3 -dihydropyrazol hinzuzugeben und einem Alkali in wässrigem Methyl-methylketon oder Methyl-isobutylketon.
Der Oxydationsschritt wird vorzugsweise mit Brom oder mit Wasserstoffsuperoxyd in Essigsäure oder Ameisensäure in Gegenwart von Jod oder einem Jodid ausgeführt.
Bei der Verwendung von Brom hat es sich als zweckmässig erwiesen, in einer Dioxanlösung zu arbeiten, die 5-30 % Wasser (vorzugsweise zwischen 0 und 50 C) enthält und mit einem Molekularverhältnis des Broms zu 2,3-Dihydropyrazol nahe 1:1. Vorzugsweise wird eine Verdünnung des Produktes zu dem Lösungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 8 verwendet. Bei Verdünnung mit Wasser oder Konzentration der sich ergebenden Lösung wird das Pyrazol in Rohform erhalten, die gewöhnlich Bromverunreinigungen aufweist; diese Verunreinigungen können leicht entfernt werden, entweder durch Kristallisation oder durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium Holzkohle in alkalischer Lösung.
Es wurde beobachtet, dass bei Verwendung von Wasserstoffsuperoxyd allein für die Oxydation, das heisst ohne Zusatz von Jod oder einem Jodid, das gewünschte Produkt nicht erhalten wird. Tatsächlich findet bei niederen Temperaturen keine Reaktion statt, während sich bei höheren Temperaturen nur ein teeriges Produkt bildet. Wenn die Reaktion, wie oben beschrieben, in Gegenwart von katalytischen Mengen von Jod oder einem Jodid durchgeführt ist, ist es empfehlenswert, ein Molverhältnis von 1:1 zwischen Wasserstoffsuperoxyd und 2,3-Dihydropyrazol zu verwenden und bei der niedrigst möglichen Temperatur zu arbeiten, bei der Löslichkeit des Produktes in Essig- (oder Ameisen-)Säure besteht. Die Säure kann gewöhnlich mit 20-30 % Wasser verdünnt werden.
Als Ergebnis der Oxydation fallen sehr reine Kristalle des entsprechenden Pyrazols aus; die Kristallisation kann durch Abkühlung, durch Konzentration oder durch Verdünnung mit Wasser vervollständigt werden.
Die Umwandlung der in die Aminogruppe überführbaren Gruppe kann nach Verfahren erfolgen, wie sie bereits immer bei der Herstellung von Sulfonamiden verwendet wurden.
Das Ausgangsmaterial l-Phenyl-5-amino-2, 3-di- hydropyrazol wird vorteilhaft erzeugt durch die Behandlung von ss-Cyanäthylphenylhydrazin mit einer Mineralsäure, vorzugsweise wässriger Salzsäure, in einem molekularen Verhältnis HCl : ss-Cyanäthyl- phenylhydrazin, das etwas höher ist als 1:1, vorzugsweise in dem Bereich 1,2 : 1 bis 1,3 : 1, bei Temperaturen, die unter dem Siedepunkt der Mischung liegen. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 50-600 C (insbesondere bei 550 C) begonnen und die Erhitzung unterbrochen werden, sobald die exotherme Reaktion beginnt.
Die Konzentration der wässrigen Salzsäure wird üblicherweise zwischen 5 und 20 % gehalten (vorzugsweise bei etwa 10%). Das Produkt kann direkt als Dihydrochlorid verwendet werden, wobei zur Kondensation entsprechend mehr Alkali zugesetzt wird.
Die Temperaturen sind in den nachstehenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
16 g ss-Cyanäthylphenylhydrazin werden langsam unter Rühren zu 25 ml 31 % iger Salzsäure zugegeben, wobei darauf zu achten ist, dass die Temperatur nicht über 650 steigt. Die Flüssigkeit wird dann für 30 bis 40 Minuten auf 65 bis 700 gehalten, darauf auf 0 abgekühlt, gefiltert und der Niederschlag mit etwas kaltem Methylalkohol ausgewaschen. Es resultieren 17 g 1 - Phenyl -5 - amino-2,3-dihydropyrazoi- dihydrochlorid vom F. 237 bis 2380 (nach Kristallisation aus Methanol).
23,4 g Dihydrochlorid (0,1 Mol) werden in 50 ml Wasser gelöst und 100 ml Methyläthylketon zu der Mischung zugegeben. Die Lösung wird auf 0 abgekühlt und 47 g 30 % iges Natriumhydroxyd zugegeben, wobei die Temperatur unter 100 gehalten wird.
Die Lösung (pH = 14) wird wieder auf 0 abgekühlt und 26 g p-Acetylaminobenzol-sulfonylchlorid (0,11 Mol) in kleinen Dosen zugegeben, wobei die Mischung auf dieser Temperatur gehalten wird. Sobald das Zugeben beendet ist, tritt Fällung von l-Phenyl-5-p- acetylaminobenzol-sulfonamido-2, 3-dihydropyrazol ein. Nach mindestens zweistündigem Rühren wird das Produkt gefiltert und mit Wasser und Methyl-äthylketon ausgewaschen. Man erhält 29 g 1-Phenyl-5-p- acetylaminobenzol - sulfonamido -2,3 -dihydropyrazol vom F. 186 bis 1870 (nach Kristallisation aus Aceton Wasser).
Wird die Reaktion mit Methyl-isobutylketon anstelle von Methyl-äthylketon durchgeführt, so erhält man 31 g mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 1870 (nach Kristallisation aus wässriger Essigsäure).
6,52 g 1 - Phenyl - 5-(p-acetylaminobenzolsulfon- amido)-2, 3 -dihydropyrazol werden in einer Mischung von 40 ml Dioxan und 10 ml Wasser unter leichter Erwärmung (30 bis 400) gelöst. Die Temperatur dieser umgerührten Lösung wird auf einer Temperatur zwischen 0 und 50 gehalten, während 1,02 ml Brom in 12 ml Dioxan langsam zugegeben werden. Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Mischung mit 100 ml Wasser verdünnt und das Produkt gesammelt. Dieses Produkt kann von den Bromverunreinigungen gereinigt werden, indem man es in 20 ml Wasser löst, das 1,6 g Natriumhydroxyd enthält. Die Lösung wird dann mit Wasserstoff unter normalem Druck und Temperatur in Anwesenheit von 10 % iger Palladium Holzkohle behandelt, bis der Wasserstoff vollkommen verbraucht ist.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Produkt durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure gefällt, in einem Saugfilter gesammelt und mit Wasser ausgewaschen. Es werden 5,8 g l-Phenyl 5-p-acetylaminobenzol-sulfonamido-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 2020 (nach Kristallisation aus Athylalkohol) erhalten.
Das l-Phenyl-5-p-acetylaminobenzolsulfonamido- pyrazol wird in 50 ml Wasser gelöst, das 4 g Natriumhydroxyd sowie 1,63 g Zinkpulver und 1 g 10% ige Palladium-Holzkohle enthält. Die Mischung lässt man zwei Stunden am Rückfluss kochen, kühlt, filtriert und behandelt sie mit Essigsäure. Man erhält 4 g 1 - Phenyl - 5-p-aminobenzolsulfonamido-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 1790 (nach zwei Kristallisationen aus Äthanol).
Beispiel 2
16 g ss-Cyanäthyl-phenylhydrazin werden unter Rühren 50 ml Wasser zugesetzt, welches 16 g Salzsäure enthält. Die Mischung wird auf 550 erhitzt, dabei tritt eine exothenne Reaktion auf, und die Temperatur steigt auf 65 bis 700. Die Mischung wird dann für eine Stunde unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten, darauf auf 100 abgekühlt, mit Natriumhydroxyd neutralisiert und mit 100 ml Methyl äthylketon behandelt. Zu der gerührten Mischung, welche 0,1 Mol des Dihydropyrazols enthält und die auf 0 abgekühlt wird, werden 45 g 30% des Natriumhydroxyd zugegeben, wobei die Temperatur sorgfältig unter 100 gehalten wird.
Die Lösung (pH= 14) wird daraufhin auf 0 abgekühlt und 33 g p Acetylaminobenzol-sulfonylchlorid (0,15 Mol) in kleinen Mengen zugegeben, wobei die Temperatur aufrechterhalten wird. Wenn die Zugabe beendet ist, fällt 1 - Phenyl - 5-(p-acetylaminobenzolsulfonamido) 2,3 -dihydropyrazol aus. Nach mindestens zweistündigem Rühren wird das Produkt gefiltert und mit Wasser und Methyl-äthylketon ausgewaschen. Man erhält 28 g 1 - Phenyl - 5-p-acetylaminobenzol-sulfonamido- 2,3-dihydropyrazol vom F. 186 bis 1870 (nach Kristallisation aus verdünntem Äthylalkohol).
18 g 1 -Phenyl-5-p-acetyiaminobenzolsulfonamido- 2,3-dihydropyrazol werden in einer Mischung von 100 ml Essigsäure und 30 ml Wasser unter Erhitzen auf 450 gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren 0,050 g Jod zugegeben und dann langsam 60 % (Volumen) Wasserstoffsuperoxyd. Während der Zugabe wird die Temperatur zwischen 46 und 480 gehalten.
Die Mischung wird zwei Stunden gerührt, dann auf 50 abgekühlt und das Produkt gesammelt. Man erhält 14 g 1 - Phenyl -5 - p-acetylaminobenzolsulfonamido- pyrazol vom F. 201 bis 2020.
10 g 1 -Phenyl-5-p-acetylaminobenzolsulfonamido- pyrazol werden bei 600 in 20 g 15 %iger wässriger Natriumhydroxydlösung gelöst. Nach Erhitzen unter Rückfluss für 90 Minuten wird die Mischung mit 70 ml Wasser verdünnt und bei 800 mit 10 % iger Salzsäure neutralisiert. Die Mischung wird dann abgekühlt, gefiltert und mit kaltem Wasser ausgewaschen. Man erhält 8,2 g 1-Phenyl-5-p-aminobenzolsulfonamido-pyrazol vom F. 179 bis 1800.
Beispiel 3
7,02 g 1-Phenyl-5-amino-2, 3t-dihydropyrazol-di- hydrochlorid (0,03 Mol, wie man es nach Beispiel 1 erhält, werden in einer Mischung von 30 ml Methyl äthylketon und 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird dann auf 0 abgekühlt, worauf 3,84 g Natriumhydroxyd in 9 ml Wasser gelöst unter Umrühren hinzugegeben werden, wobei die Temperatur unter 100 gehalten wird. Die Lösung (pH = 14) wird dann wiederum abgekühlt auf 0 und 7,3 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,033 Mol) hinzugegeben, und zwar in kleinen Mengen, wobei die Mischung bei dieser Temperatur gehalten wird. Sobald die Zugabe durch geführt ist, fällt l-Phenyl-5-p-nitrobenzolsulfonamido- 2,3-dihydropyrazol aus. Nach 30 Minuten Rühren wird das Produkt gesammelt und mit Wasser und Methyl-äthylketon ausgewaschen.
Man erhält 9,36 g
I-Pheayl-5- p-nitrobenzolsulfonamido-2,3-dihydro- pyrazol vom F. 172 bis 1730 (nach Kristallisation aus Essigsäure).
6,92 g 1 -Phenyl-5-p-nitrobenzolsulfonamido-2,3 dihydropyrazol werden in 35 ml 90% Der Ameisensäure gelöst; dann werden 0,02 g Jod zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 35 und 400 gehalten wird. Schliesslich werden noch 2 ml Wasserstoffsuperoxyd (120 Volumstärke) zugegeben. Nach mindestens einstündigem Rühren werden langsam 35 ml Wasser zugegeben und das Produkt gesammelt. Man erhält 6, 66 g 1 -Phenyl-5-p-nitrobenzolsulfonamido-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 1950 (nach Kristallisation aus verdünnter Essigsäure).
0,17 g 1 - Phenyl -5- p - nitrobenzolsulfonamido- pyrazol, werden in 25 ml wasserfreiem Methylalkohol, der 0,05 ml konzentrierte Salzsäure und 0,06 g 10, obige Palladium-Holzkohle enthält, suspendiert.
Die Mischung wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in einem Schüttelgerät mit Wasserstoff behandelt. Nach erfolgter Reaktion (es werden dabei 34 ml Wasserstoff absorbiert) wird die Lösung gefiltert und bei vermindertem Druck verdampft. Das Produkt (Hydrochlorid) wird gesammelt, in einem Überschuss an wässrigem Ammoniak gelöst und mit Essigsäure behandelt. Man erhält l-Phenyl-5-p- aminobenzol- sulfonamido-pyrazol vom F. 178 bis 179 (nach Kristallisation aus Äthylalkohol). Das Produkt ist identisch mit dem, welches in den Beispielen 1 und 2 erhalten wird.
Process for the production of a therapeutically effective sulfonamide
The invention relates to a process for the preparation of a therapeutically active sulfonamide. l-Phenyl-5-p-aminobenzenesulfonamidopyrazole was introduced some time ago as a therapeutically effective sulfonamide, cf. for example Belgian patent number 557 254 and German patent number 1049 384. A known process for the preparation of this compound is based on the oxidation of 1-phenyl-5-amino-2,3-dihydropyrazole with ferric sulfate to give 1-phenyl-5-aminopyrazole , which is converted into the sulfonamide by the usual methods.
This procedure can be represented by the following scheme:
EMI1.1
According to another proposal, 1-phenyl-5-amino-2,3-dihydropyrazole is allowed to react with at least two moles of p-acetylaminobenzene sulfonyl chloride in anhydrous pyridine solution, resulting in a compound which, by alkaline hydrolysis and simultaneous dehydrogenation, gives the desired Sulfonamide leads. It was discovered that this oxidative hydrolysis, about which nothing more can be found in the literature, occurs with the formation of an aryl sulfonic acid.
The invention now relates to a process for the preparation of 1-phenyl-5-p-aminobenzenesulfonamidopyrazole by condensation of a pX-benzenesulfonic acid halide, in which X is a group which can be converted into the amino group by reduction or hydrolysis, with l-phenyl-5-amino-2, 3-dihydro-pyrazole, Qxydation of the resulting l-phenyl-5-pX-benzenesulfonamido -2,3-dihydro-pyrazole to 1-phenyl-5-p-xbenzenesulfonamidopyrazole and conversion of the substituent X by reduction or hydrolysis into the amino group, characterized in that a molar ratio of one mole of amino-dihydropyrazole to 1-1.5 moles of benzenesulfonic acid halide is used and condensation is carried out in aqueous solution at a pH not below 11.
The reaction of the sulfonic acid halide, in particular p-acetylamino-benzenesulfonic acid chloride, with the 1-phenyl-5-amino-2,3-dihydropyrazole is particularly advantageously carried out in a molar ratio of 1.2: 1. The temperature is expediently kept between -5 and + 250.degree. C., advantageously between 0 and 50.degree. The fact that mono-aryl-sulfonyl derivatives are formed in this case is surprising, since the aforementioned patents do not speak of them as by-products.
The striking difference between the chemical mechanism of the formation of monoarylsulfonyl compounds, as illustrated in this description, and the formation of bisarylsulfonyl compounds is illustrated by the fact that, even when using up to 5 moles of arylsulfonyl chloride, l-phenyl- 5-aryl sulfonyl-amino-2, 3-dihydropyrazole is obtained only if you only work according to the rules of the invention.
The reaction can be carried out in a completely aqueous or an organically aqueous solution which is kept alkaline (i.e. at a pH value not below 11), namely e.g. B. by a slight excess of alkali, such as an alkali metal hydroxide. The aqueous medium permits the use of a moist sulfonyl halide so that one can avoid costly and laborious drying operations. An inert, partially water-immiscible solvent (at least in the presence of alkalis and salts) in which the sulfonic acid halide is at least partially soluble is preferably used as the organic component in the reaction medium (the use of such a component is useful, but not absolutely necessary) is.
Aliphatic and alicyclic ketones, ethers and acetals are particularly suitable for this purpose.
The use of methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone is recommended. If, for example, 1-phenyl-5 (p-acetylamino-benzenesulfonamido) - 2,3-dihydropyrazole is to be prepared according to the invention, the sequence in which the reactants are added is not critical, but it has been found that it is appropriate to use p-acetylaminobenzenesulfonic acid chloride to a mixture of 1 phenyl-5-amino.2, 3-dihydropyrazole and an alkali in aqueous methyl methyl ketone or methyl isobutyl ketone.
The oxidation step is preferably carried out with bromine or with hydrogen peroxide in acetic acid or formic acid in the presence of iodine or an iodide.
When using bromine, it has proven to be expedient to work in a dioxane solution which contains 5-30% water (preferably between 0 and 50 ° C.) and with a molecular ratio of bromine to 2,3-dihydropyrazole close to 1: 1. A dilution of the product to the solvent in a weight ratio of 1: 8 is preferably used. Upon dilution with water or concentration of the resulting solution, the pyrazole is obtained in crude form, which usually contains bromine impurities; these impurities can be easily removed, either by crystallization or by hydrogenation in the presence of palladium charcoal in alkaline solution.
It has been observed that if hydrogen peroxide is used alone for the oxidation, that is, without the addition of iodine or an iodide, the desired product is not obtained. In fact, no reaction takes place at lower temperatures, while only a tarry product is formed at higher temperatures. If the reaction, as described above, is carried out in the presence of catalytic amounts of iodine or an iodide, it is advisable to use a molar ratio of 1: 1 between hydrogen peroxide and 2,3-dihydropyrazole and to work at the lowest possible temperature, the solubility of the product in acetic (or formic) acid. The acid can usually be diluted with 20-30% water.
As a result of the oxidation, very pure crystals of the corresponding pyrazole precipitate; crystallization can be completed by cooling, by concentration or by dilution with water.
The conversion of the group which can be converted into the amino group can be carried out by processes such as have always been used in the preparation of sulfonamides.
The starting material l-phenyl-5-amino-2,3-dihydropyrazole is advantageously produced by treating ß-cyanoethylphenylhydrazine with a mineral acid, preferably aqueous hydrochloric acid, in a molecular ratio of HCl: ß-cyanoethylphenylhydrazine that is somewhat higher is than 1: 1, preferably in the range 1.2: 1 to 1.3: 1, at temperatures below the boiling point of the mixture. The reaction can begin at temperatures between 50-600 ° C. (in particular at 550 ° C.) and the heating can be interrupted as soon as the exothermic reaction begins.
The concentration of the aqueous hydrochloric acid is usually kept between 5 and 20% (preferably at about 10%). The product can be used directly as dihydrochloride, with correspondingly more alkali being added for condensation.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
16 g of ss-cyanoethylphenylhydrazine are slowly added to 25 ml of 31% hydrochloric acid with stirring, taking care that the temperature does not rise above 650. The liquid is then held at 65 to 700 for 30 to 40 minutes, then cooled to 0, filtered and the precipitate washed out with a little cold methyl alcohol. 17 g of 1-phenyl -5-amino-2,3-dihydropyrazoi- dihydrochloride with a melting point of 237 to 2380 (after crystallization from methanol) result.
23.4 g of dihydrochloride (0.1 mol) are dissolved in 50 ml of water and 100 ml of methyl ethyl ketone are added to the mixture. The solution is cooled to 0 and 47 g of 30% sodium hydroxide are added, the temperature being kept below 100.
The solution (pH = 14) is cooled again to 0 and 26 g of p-acetylaminobenzene sulfonyl chloride (0.11 mol) are added in small doses, the mixture being kept at this temperature. As soon as the addition is complete, precipitation of 1-phenyl-5-p-acetylaminobenzene-sulfonamido-2,3-dihydropyrazole occurs. After stirring for at least two hours, the product is filtered and washed out with water and methyl ethyl ketone. 29 g of 1-phenyl-5-p-acetylaminobenzene-sulfonamido -2,3-dihydropyrazole with a melting point of 186 to 1870 (after crystallization from acetone-water) are obtained.
If the reaction is carried out with methyl isobutyl ketone instead of methyl ethyl ketone, 31 g with a melting point of 186 to 1870 are obtained (after crystallization from aqueous acetic acid).
6.52 g of 1-phenyl-5- (p-acetylaminobenzenesulfonamido) -2, 3 -dihydropyrazole are dissolved in a mixture of 40 ml of dioxane and 10 ml of water with slight warming (30 to 400). The temperature of this stirred solution is maintained between 0 and 50 while 1.02 ml of bromine in 12 ml of dioxane is slowly added. When the addition is complete, the mixture is diluted with 100 ml of water and the product collected. This product can be purified of the bromine impurities by dissolving it in 20 ml of water containing 1.6 g of sodium hydroxide. The solution is then treated with hydrogen under normal pressure and temperature in the presence of 10% palladium charcoal until the hydrogen is completely consumed.
After filtering off the catalyst, the product is precipitated by acidification with concentrated hydrochloric acid, collected in a suction filter and washed out with water. 5.8 g of l-phenyl 5-p-acetylaminobenzene-sulfonamido-pyrazole with a melting point of 201 to 2020 (after crystallization from ethyl alcohol) are obtained.
The l-phenyl-5-p-acetylaminobenzenesulfonamido-pyrazole is dissolved in 50 ml of water which contains 4 g of sodium hydroxide and 1.63 g of zinc powder and 1 g of 10% palladium charcoal. The mixture is refluxed for two hours, cooled, filtered and treated with acetic acid. 4 g of 1-phenyl-5-p-aminobenzenesulfonamido-pyrazole with a melting point of 178 to 1790 are obtained (after two crystallizations from ethanol).
Example 2
16 g of s-cyanoethyl-phenylhydrazine are added to 50 ml of water, which contains 16 g of hydrochloric acid, with stirring. The mixture is heated to 550, an exothermic reaction occurs, and the temperature rises to 65 to 700. The mixture is then kept at this temperature for one hour with stirring, then cooled to 100, neutralized with sodium hydroxide and with 100 ml of methyl ethyl ketone treated. To the stirred mixture, which contains 0.1 mol of the dihydropyrazole and which is cooled to 0, 45 g of 30% of the sodium hydroxide are added, the temperature being carefully kept below 100.
The solution (pH = 14) is then cooled to 0 and 33 g of p-acetylaminobenzene-sulfonyl chloride (0.15 mol) are added in small amounts, the temperature being maintained. When the addition is complete, 1-phenyl-5- (p-acetylaminobenzenesulfonamido) 2,3-dihydropyrazole precipitates. After stirring for at least two hours, the product is filtered and washed out with water and methyl ethyl ketone. 28 g of 1-phenyl-5-p-acetylaminobenzene-sulfonamido-2,3-dihydropyrazole with a melting point of 186 to 1870 are obtained (after crystallization from dilute ethyl alcohol).
18 g of 1-phenyl-5-p-acetyiaminobenzene-sulfonamido-2,3-dihydropyrazole are dissolved in a mixture of 100 ml of acetic acid and 30 ml of water while heating to 450 ml. 0.050 g of iodine are added to the solution with stirring and then slowly 60% (volume) of hydrogen peroxide. The temperature is maintained between 46 and 480 during the addition.
The mixture is stirred for two hours, then cooled to 50 and the product collected. 14 g of 1 - phenyl -5 - p-acetylaminobenzenesulfonamido pyrazole with a melting point of 201 to 2020 are obtained.
10 g of 1-phenyl-5-p-acetylaminobenzenesulfonamido-pyrazole are dissolved at 600 in 20 g of 15% strength aqueous sodium hydroxide solution. After heating under reflux for 90 minutes, the mixture is diluted with 70 ml of water and neutralized at 800 with 10% hydrochloric acid. The mixture is then cooled, filtered and washed out with cold water. 8.2 g of 1-phenyl-5-p-aminobenzenesulfonamido-pyrazole with a melting point of 179 to 1800 are obtained.
Example 3
7.02 g of 1-phenyl-5-amino-2,3t-dihydropyrazole-dihydrochloride (0.03 mol, as obtained in Example 1, are dissolved in a mixture of 30 ml of methyl ethyl ketone and 15 ml of water. The solution is then cooled to 0, whereupon 3.84 g of sodium hydroxide dissolved in 9 ml of water are added with stirring, the temperature being kept below 100. The solution (pH = 14) is then cooled again to 0 and 7.3 g p-Nitrobenzenesulfonyl chloride (0.033 mol) was added in small amounts, the mixture being kept at this temperature.As soon as the addition is complete, 1-phenyl-5-p-nitrobenzenesulfonamido-2,3-dihydropyrazole precipitates Stirring for 30 minutes, the product is collected and washed out with water and methyl ethyl ketone.
9.36 g are obtained
I-Pheayl-5-p-nitrobenzenesulfonamido-2,3-dihydropyrazole from mp 172 to 1730 (after crystallization from acetic acid).
6.92 g of 1-phenyl-5-p-nitrobenzenesulfonamido-2,3-dihydropyrazole are dissolved in 35 ml of 90% formic acid; then 0.02 g of iodine are added, the temperature being kept between 35 and 400. Finally, 2 ml of hydrogen peroxide (120 volume strength) are added. After stirring for at least one hour, 35 ml of water are slowly added and the product is collected. This gives 6.66 g of 1-phenyl-5-p-nitrobenzenesulfonamido-pyrazole with a melting point of 194 to 1950 (after crystallization from dilute acetic acid).
0.17 g of 1 - phenyl -5- p - nitrobenzenesulfonamido pyrazole are suspended in 25 ml of anhydrous methyl alcohol containing 0.05 ml of concentrated hydrochloric acid and 0.06 g of the above palladium charcoal.
The mixture is treated with hydrogen in a shaker at atmospheric pressure and room temperature. After the reaction has taken place (34 ml of hydrogen are absorbed), the solution is filtered and evaporated under reduced pressure. The product (hydrochloride) is collected, dissolved in an excess of aqueous ammonia and treated with acetic acid. 1-Phenyl-5-p-aminobenzenesulfonamido-pyrazole with a melting point of 178 to 179 is obtained (after crystallization from ethyl alcohol). The product is identical to that obtained in Examples 1 and 2.