Procédé de préparation de sels de l'acide glycyrrhétinique
et de sels de semi-esters de l'acide glycyrrhétinique
On sait que l'acide glycyrrhétinique possède, entre autres, d'intéressantes propriétés anti-inflammatoires, et qu'on a récemment mis en évidence les propriétés avantageuses de plusieurs dérivés de l'acide glycyrrhétinique, notamment de ses semiesters et en particulier de son semi-succinate (voir brevet britannique No 843133), pour le traitement de troubles du tractus digestif, par exemple des ulcères gastriques.
On sait aussi que des composés basiques de certains métaux sont également utiles pour le traitement de troubles gastriques, notamment de l'hyperacidité gastrique. Parmi ces composés basiques, on peut citer ceux de l'aluminium, du magnésium, du bismuth et du calcium. D'autres sels métalliques, par exemple de fer et de zinc, se sont également montrés utiles pour le traitement de certaines maladies et pour compenser certaines déficiences métalliques.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de sels de l'acide glycyrrhétinique et de sels de semi-esters de l'acide glycyrrhétinique avec l'aluminium, le bismuth, le zinc et les métaux des groupes IIa et VIII du tableau périodique des éléments. Les métaux préférés sont le magnésium, le calcium, l'aluminium et le fer.
Nous avons découvert que ces nouveaux sels métalliques de l'acide glycyrrhétinique et des semi-esters de l'acide glycyrrhétinique possèdent, en plus des propriétés avantageuses de l'acide glycyrrhétinique et de ses semi-esters, les propriétés désirables des métaux en question. Ainsi, les nouveaux composés obtenus par le procédé selon l'invention offrent un moyen simple et efficace pour administrer simultanément l'acide glycyrrhétinique ou un semi-ester de celui-ci et, par exemple, de l'aluminium et du magnésium, pour le traitement de troubles du tractus digestif, par exemple acidose gastrique et états inflammatoires et ulcéreux du système digestif.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide glycyrrhétinique ou un semi-ester de celui-ci, ou un sel soluble dudit acide ou dudit semi-ester, par exemple du glycyrrhétinate de sodium ou le sel de sodium du semi-succinate, avec une solution d'un sel du métal en question.
Comme les sels métalliques obtenus ne sont qu'à peine solubles dans l'eau et dans les solvants organiques usuels, ils précipitent en général dans le milieu réactionnel liquide où ils forment, à l'état sensiblement pur, et ils peuvent être purifiés par lavage avec de l'eau ou avec un autre solvant convenant pour les impuretés éventuellement présentes.
Les matières de départ sont de préférence choisies de manière que les sous-produits de la réaction soient volatils et par conséquent facilement éliminables par évaporation. Ainsi, l'aluminium peut être employé sous forme d'isopropylate, et l'isopropanol libéré peut être facilement chassé par évaporation.
Il est entendu que l'acide glycyrrhétinique peut être dans l'une quelconque de ses formes isomères, c'est-à-dire sous forme d'acide 1 8a- ou 18ss-glycyr- rhétinique, ou sous forme d'un mélange de ces isomères.
Exemple 1
Préparation du sel d'aluminium
de l'acide 18B-glycyrrhétinique
On dissout 10,2 g (1/20 de mole) d'isopropylate d'aluminium fraîchement distillé dans environ 100 cc d'isopropanol chaud. On dissout 23,5 g (l/20 de mole) d'acide 18ss-glycyrrhétinique dans environ 200 cc d'isopropanol bouillant. On verse les deux solutions bouillantes simultanément dans un bécher de 500 cc et il se forme une solution limpide, jaune pâle. On ajoute une faible quantité d'eau, en agitant à la main. I1 se forme un mélange gélatineux, que l'on transfère dans une grande capsule de porcelaine et évapore à sec au bain-marie. En séchant, la substance prend la consistance d'une gelée et est finalement obtenue sous forme d'une poudre ressemblant à de l'alumine.
Quantité: 29 g.
Le glycyrrhétinate d'aluminium basique ainsi obtenu (A1O. CC80H45OA. xHO) a un poids moléculaire d'environ 530 et se présente sous la forme d'une poudre grossière ayant un point de fusion indéterminé.
Ce composé est très peu soluble dans l'eau et dans les solvants organiques usuels, et il est décomposé par les acides et les alcalis dilués. Ce nouveau sel basique est stable à la chaleur et à la lumière. Le glycyrrhétinate d'aluminium basique ainsi obtenu est équivalent à pas plus de 15 o/o en poids d'hydroxyde d'aluminium.
Exemple 2
Préparation du sel de magnésium
de l'acide 18 p-glyQvihétin ique
On dissout 1,22 g (t/20 d'at. g) de tournure de magnésium propre dans 100 cc de méthanol en chauffant à reflux. On ajoute 23,5 g (t/20 de mole) d'acide 1 80-glycyrrhétinique à la solution, en secouant, on chauffe le mélange pendant 10 min au bain-marie, puis on ajoute une petite quantité d'eau à la solution, en agitant. I1 se forme une suspension blanche, que l'on verse dans une grande capsule et évapore à sec. On obtient 24 g d'une poudre blanche fine.
Le glycyrrhétinate de magnésium basique ainsi obtenu (MgO . C60H45O4 . xHSO) a un poids moléculaire d'environ 510 et se présente sous la forme d'une poudre grossière de point de fusion indéterminé. Il est très peu soluble dans l'eau et les solvants usuels, il est stable à la chaleur et à la lumière, mais il est décomposé par les acides et les alcalis dilués. Ce nouveau composé est équivalent à pas plus de il ,5 O/o en poids d'hydroxyde de magnésium.
Exemple 3
Préparation du sel de magnésium du succinate acide
de l'acide 18ss-glycyrrhétinique
On dissout 2,4 g (1/te d'at. g) de tournure de magnésium dans 200cc de méthanol, en chauffant à reflux, pour former du méthylate de magnésium, on forme une pâte fluide avec 28,5 g (t/20 de mole) de succinate acide de l'acide 1 8P-glycyrrhétinique et 100 cc de méthanol et on ajoute cette pâte à la solution de méthylate de magnésium. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 10 min et on ajoute une petite quantité d'eau en agitant. On verse la suspension blanche dans une grande cuvette d'évaporation et on l'évapore à sec. On obtient 38 g d'une fine poudre blanche.
Le sel de magnésium basique ainsi obtenu a la formule (MgO),. C34H4807. xH2O et un poids moléculaire d'environ 650. C'est une poudre grossière de point de fusion indéterminé, très peu soluble dans l'eau et dans les solvants organiques usuels. Ce sel est stable à la chaleur et à la lumière, mais il est décomposé par les acides et les alcalis dilués. Ce nouveau composé est équivalent à pas plus de 21 o/o en poids d'hydroxyde de magnésium.
Exemple 4
Préparation du sel d'aluminium du succinate acide
de l'acide J 8Q-glvcyrrhétinique
On dissout 10 g (1/20 de mole) d'isopropylate d'aluminium fraîchement distillé dans environ 100 cc de n-propanol chaud. On dissout 14,3 g (1/40 de mole) de succinate acide de l'acide 18(j-glycyrrhétini- que dans 100 cc de n-propanol chaud. On verse simultanément les deux solutions bouillantes dans un bécher de 500 cc et on ajoute environ 20 cc d'eau au gel qui s'est formé, en agitant énergiquement à la main. Ensuite, on verse le mélange dans une grande cuvette d'évaporation et on l'évapore à sec au bain-marie. On obtient environ 19 g de poudre sèche.
Le sel d'aluminium basique ainsi obtenu a la formule (AlO) 2C3IHA801. xH2O et a un poids moléculaire d'environ 655. C'est une poudre grossière de point de fusion indéterminé. Le composé n'est qu'à peine soluble dans l'eau et dans les solvants organiques usuels et il est décomposé par les acides et les alcalis dilués. Ce nouveau sel basique est stable à la chaleur et à la lumière. Le composé est équivalent à pas plus de 24 o/o en poids d'hydroxyde d'aluminium.
Process for preparing salts of glycyrrhetinic acid
and salts of glycyrrhetinic acid semi-esters
It is known that glycyrrhetinic acid has, inter alia, interesting anti-inflammatory properties, and that the advantageous properties of several derivatives of glycyrrhetinic acid, in particular of its semiesters and in particular of its acid, have recently been demonstrated. semi-succinate (see British Patent No. 843133), for the treatment of disorders of the digestive tract, for example gastric ulcers.
It is also known that basic compounds of certain metals are also useful for the treatment of gastric disorders, in particular gastric hyperacidity. Among these basic compounds, mention may be made of those of aluminum, magnesium, bismuth and calcium. Other metal salts, for example iron and zinc, have also been shown to be useful for the treatment of certain diseases and to compensate for certain metal deficiencies.
The present invention relates to a process for the preparation of salts of glycyrrhetinic acid and of salts of semi-esters of glycyrrhetinic acid with aluminum, bismuth, zinc and the metals of groups IIa and VIII of the periodic table. elements. The preferred metals are magnesium, calcium, aluminum and iron.
We have found that these novel metal salts of glycyrrhetinic acid and glycyrrhetinic acid half esters possess, in addition to the beneficial properties of glycyrrhetinic acid and its half esters, the desirable properties of the metals in question. Thus, the new compounds obtained by the method according to the invention offer a simple and effective means for simultaneously administering glycyrrhetinic acid or a semi-ester thereof and, for example, aluminum and magnesium, for the treatment of disorders of the digestive tract, for example gastric acidosis and inflammatory and ulcerative conditions of the digestive system.
The process according to the invention is characterized in that one reacts glycyrrhetinic acid or a semi-ester thereof, or a soluble salt of said acid or of said semi-ester, for example sodium glycyrrhetinate or the sodium salt of the semi-succinate, with a solution of a salt of the metal in question.
As the metal salts obtained are barely soluble in water and in the usual organic solvents, they generally precipitate in the liquid reaction medium where they form, in the substantially pure state, and they can be purified by washing with water or with another suitable solvent for any impurities present.
The starting materials are preferably chosen such that the reaction by-products are volatile and therefore easily removable by evaporation. Thus, aluminum can be used as an isopropylate, and the released isopropanol can be easily removed by evaporation.
It is understood that glycyrrhetinic acid may be in any of its isomeric forms, i.e. in the form of 18a- or 18ss-glycyr-rhetinic acid, or in the form of a mixture of these isomers.
Example 1
Preparation of aluminum salt
18B-glycyrrhetinic acid
10.2 g (1/20 of a mole) of freshly distilled aluminum isopropylate are dissolved in about 100 cc of hot isopropanol. 23.5 g (l / 20 mole) of 18ss-glycyrrhetinic acid are dissolved in about 200 cc of boiling isopropanol. The two boiling solutions are poured simultaneously into a 500 cc beaker and a clear, pale yellow solution forms. Add a small amount of water, stirring by hand. A gelatinous mixture forms, which is transferred to a large porcelain capsule and evaporated to dryness in a water bath. As it dries, the substance takes on the consistency of a jelly and is finally obtained as a powder resembling alumina.
Quantity: 29 g.
The basic aluminum glycyrrhetinate thus obtained (A1O. CC80H45OA. XHO) has a molecular weight of about 530 and is in the form of a coarse powder having an undetermined melting point.
This compound is very slightly soluble in water and in usual organic solvents, and it is decomposed by dilute acids and alkalis. This new basic salt is stable to heat and light. The basic aluminum glycyrrhetinate thus obtained is equivalent to not more than 15% by weight of aluminum hydroxide.
Example 2
Preparation of magnesium salt
18 p-glyQvihetin ic acid
1.22 g (t / 20 at. G) of clean magnesium turntable are dissolved in 100 cc of methanol with heating at reflux. 23.5 g (t / 20 mole) of 180-glycyrrhetinic acid is added to the solution, with shaking, the mixture is heated for 10 min in a water bath, then a small amount of water is added to the solution. solution, stirring. A white suspension forms, which is poured into a large capsule and evaporated to dryness. 24 g of a fine white powder are obtained.
The basic magnesium glycyrrhetinate thus obtained (MgO. C60H45O4. XHSO) has a molecular weight of about 510 and is in the form of a coarse powder of undetermined melting point. It is very slightly soluble in water and usual solvents, it is stable to heat and light, but it is decomposed by dilute acids and alkalis. This new compound is equivalent to no more than 11.5% by weight of magnesium hydroxide.
Example 3
Preparation of the magnesium salt of the acid succinate
18ss-glycyrrhetinic acid
2.4 g (1 / te of at. G) of magnesium turning is dissolved in 200cc of methanol, while heating at reflux, to form magnesium methoxide, a fluid paste is formed with 28.5 g (t / 20 mole) of 18P-glycyrrhetinic acid succinate and 100 cc of methanol and this paste is added to the magnesium methoxide solution. The mixture is heated in a water bath for 10 min and a small amount of water is added with stirring. The white suspension is poured into a large evaporation pan and evaporated to dryness. 38 g of a fine white powder are obtained.
The basic magnesium salt thus obtained has the formula (MgO) ,. C34H4807. xH2O and a molecular weight of approximately 650. It is a coarse powder of undetermined melting point, very slightly soluble in water and in usual organic solvents. This salt is stable to heat and light, but it is broken down by dilute acids and alkalis. This new compound is equivalent to no more than 21% by weight of magnesium hydroxide.
Example 4
Preparation of the aluminum salt of acid succinate
J 8Q-glvcyrrhetinic acid
10 g (1/20 mole) of freshly distilled aluminum isopropylate is dissolved in about 100 cc of hot n-propanol. 14.3 g (1/40 mole) of 18 (β-glycyrrhetinic acid succinate) are dissolved in 100 cc of hot n-propanol. The two boiling solutions are simultaneously poured into a 500 cc beaker and About 20 cc of water are added to the gel which has formed, with vigorous stirring by hand, then the mixture is poured into a large evaporation pan and evaporated to dryness in a water bath. about 19 g of dry powder.
The basic aluminum salt thus obtained has the formula (AlO) 2C3IHA801. xH2O and has a molecular weight of approximately 655. It is a coarse powder of unknown melting point. The compound is hardly soluble in water and in usual organic solvents and is decomposed by dilute acids and alkalis. This new basic salt is stable to heat and light. The compound is equivalent to not more than 24% by weight of aluminum hydroxide.