Verfahren zur Herstellung neuer Aminoguanidine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen l-Amino-3-(R-alkyl)-guanidine, worin R für einen Alkyleniminorest mit 4-10 Ringkohlenstoffatomen oder einen N-R'-Aza-alkylen- iminorest mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen steht und R'einen unsubstitrierten oder substituierten, ge sättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest bedeutet, oder der Salze dieser Verbindungen.
In den neuen Verbindungen ist die Aminoguanidinogruppe vornehmlich unsubstituiert ; sie kann jedoch auch substituiert sein, z. B. durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl, und/oder einen Acylrest.
Der die Aminoguanidinogruppe mit R ver knüpfende Alkylenrest enthält 2-7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise jedoch nur 2-3 Kohlenstoffatome, und trennt die genannten Reste durch mindestens 2.
Kohlenstoffatome. Solche Alkylenreste sind beispielsweise 1, 2-Athylen, 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3-Propylen, aber auch 1, 3-, 2, 3- oder 1, 4-Butylen, 1, 4- oder 1, 5-Pentylen.
Steht R für Alkylenimino, so kommen solche mit verzweigtem oder unverzweigtem Alkylenrest, wie Pyrrolidino, Piperidino, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nonaoder Dekamethylenimino, in Frage. Bedeutet R N-R'-Aza-alkylenimino, so kann dieses z. B. durch die Formel
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dargestellt werden, worin n und m die Zahlen 2, 3 oder 4 darstellen und die Summe n + m die Zahlen 4, 5 oder 6 bildet. Als Beispiele hieirfür seien
4-Piperazino,
3-Rt-3-Aza-1, 6-hexylenimino, 3-R'-3-Aza-1, 7-heptylenimino oder 4-R'-4-Aza-1, 7-heptylenimino, genannt.
Der Rest R'steht beispielsweise für die folgenden Gruppen : Alkyl, wie
Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder-Butyl, sek.-oder tert-Butyl, n-oder i-Pentyl,
Neopentyl, n-oder i-Hexyl oder-Heptyl, Niederalkyl, wie Allyl, 2-oder 3-Methyl-allyl, Niederalkinyl, wie Athinyl oder 1-Propinyl, Cycloalkyl, wie
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cycloalkenyl, wie Cyclopentenyl- (2), Cyclohexenyl- (3) oder Cycloheptenyl- (3), Cycloalkyl-niederalkyl, wie
Cyclopentyl-methyl oder-äthyl, Cycloalken, yl-niederalkyl, wie Cyclopentenyl- (2)-methyl oder-äthyl, Aryl, wie Phenyl, 1-oder 2-Naphthyl, Aralkyl, wie Benzyl, Heterocyclyl, z. B.
Pyridyl, wie
2-, 3-oder 4-Pyridyl, Chinolyl, wiei 2-oder 4-Chinolyl, PyridazinyT, wie 3-Pyridazinyl, Pyrimidyl, wie 2-oder 4-Pyrimidyl, Pyrazinyl, wie 2-Pyrazinyl, Pyrryl, wie 2-Pyrryl, Thienyl, wie 2-Thienyl, oder Furyl, wie 2-Furyl, oder Heterocyclyl-alkyl, z. B. die obengenannten Reste gebunden an Methyl oder Äthyl.
Die angeführten Reste R'können noch weitere Substituenten aufweisen, die aliphatischen, z. B. funktionelle Gruppen, wie Hydroxy, veräthertes Hydroxy, z. B. Niederalkoxy, wie
Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder -Butoxy, Polyalkylendioxy, wie
Polyäthylen oder-propylendioxy, Aryloxy, wie Phenoxy, Aralkoxy, wie Benzyloxy, verestertes Hydroxy, z. B. Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy-oder Athoxy-carbonyloxy, Carbamyloxy, wie unsubstituiertes Carbamyloxy, Methyl-oder Dimethylcarbamyloxy oder Phenylcarbamyloxy,
Alkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, weiter Acyl, z. B.
Alkanoyl, wie Acetyl, Amino, z. B. Mono-oder Dialkylaryl-oder-aralkylamino, wie Methylamino, Athylamino, Phenylamino,
Benzylamino, Dimethylamino, Diäthylamino oder Dipropylamino, Mercapto, veräthertes Mercapto, z. B. Niederalkylmercapto, wie
Methyl-oder Athylmercapto, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom.
Steht R'für einen aromatischen Rest, so kann dieser ebenfalls substituiert sein, z. B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, Niederalkylmercapto, Nitro, Amino, speziell Di-niederalkylamino, Halogen oder Trifluormethyl.
Beispiele für diese Reste sind bereits oben angeführt.
Die Acylgruppen enthaltenden neuen Aminogua- nidine leiten sich vorzugsweise von organischen Car bonsäuren ab, z. B. von unsubstituierten oder substituierten Carbonsäuren aliphatischen oder aromatischen Charters, oder heterocyclischen Carbonsäuren, wie
Essig-, Propion-, Chloressig-, Dichloressig-,
Glykol-, Methoxyessig-, 3-Cyclopentyl-propion-, Buten- (3)-carbon-, Benzoe-, Salicyl-,
4-Methoxy-benzoe-, 3, 4-Dimethoxy-benzoe-,
3, 4, 5-Trimethoxy-benzoe-, 4-0-Äthoxy-carbonyl-syringa-,
3, 4-Dichlor-benzoe-, 3-Dimethylamino-benzoe-,
4-Nitro-benzoe-, 1-oder 2-Naphthoe-,
Nicotin-, Isonicotin-oder 2-Furancarbonsäure.
Die neuen Verbindungen hemmen beim anästhe- sierten, normotensiven Hund den durch Abklemmung der Carotis verursachten Blutdruckanstieg, heben den durch hohe Dosen von Amphetamin verursachten Blutdruckanstieg auf und erniedrigen den arteriellen Druck beim nichtanästhesierten renalen oder neurogenen hypertensiven Hund. Diese Effekte sind auf eine Hemmung der Abgabe und/oder Verteilung der Uberträgersubstanzen aus den sympathischen Nervenendungen zurückzuführen. Die neuen Verbindungen blockieren somit die hypertensiven Effekte dieser Überträgersubstanzen. Sie können deshalb als Antihypertensiva zur Behandlung von hohem Blutdruck, speziell solchem neurogener, renaler oder essentieller Art, verwendet werden.
Weiter wird nach Verabreichung der neuen Verbindungen der periphere Blutfluss erhöht, weshalb sie auch zur Behandlung von funktionellen peripheren Gefässkrankheiten, wie Raynaudscher Krankheit, verwendet werden können. Auch können die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen Verwendung finden.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formeln
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und ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditions- salze, worin
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einen unsubstituierten oder Methyl-substituierten l, co-Alkylen-iminoring mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, A für 1, 2-Athy- len, 1, 2-, 2, 3-oder 1, 3-Propylen steht, n und m die Zahlen 1 oder 2 darstellen und R"Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Speziell hervorgehoben seien das 1-Amino-3-(2'-heptamethylenimino-äthyl)- guanidin und das
1-Amino-3- [2'- (4 !-methyl-piperazino)-äthyl] guanidin und ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditions- salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Alkylamine oder deren Salze mit verätherten und gegebenenfalls weitersubstituierten 2-Isothio-oder 2-Isosemicarbaziden oder ihren Salzen umsetzt. Wenn erwünscht, können erhaltene nichtacylierte Verbindungen in an sich bekannter Weise acyliert und/oder erhaltene Basen oder Salze ineinander überführt werden.
Die für die erfindungsgemässe Umsetzung verwendeten Semicarbazide sind z. B. S-Niederalkyloder S-Aralkyl-2-isothiosemicarbazide oder O-Nie- de, ralkyl-oder O-Aralkyl-2-isosemicarbazide ; sie sind vorzugsweise unsubstituiert ; sie können jedoch auch substituiert sein, beispielsweise durch aliphatische, araliphastiche oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, und/oder einen Acylrest. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer Salze, z. B. solcher von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Brom-oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, verwendet. Die R-Alkylamine hingegen verwendet man vorteilhaft in Form der freien Basen.
Die Umsetzung der letztgenannten Amine mit den Semicarbaziden erfolgt vorzugsweise in Gegenwart inerter Lösungs-oder Verdünnungsmittel, z. B.
Wasser und/oder mit Wasser mischbaren organischen Flüssigkeiten, z. B. Niederalkanolen, wie
Methanol, Athanol, Propanol, i-Propanol oder tert.-Butanol, Athern, wie Diäthylenglykol-dimethyläther, p-Dioxan oder
Tetrahydrofuran, Ketonen, wie Aceton oder Methyläthylketon, Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder Formamiden, wie
Formamid oder N, N-Dimethylformamid.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder, falls erforderlich, bei erhöhter Temperatur, bei nor malem oder erhöhtem Druck und/oder in Gegenwart eines Inertgases, wie Stickstoff, durchgeführt werden.
Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder kön- nen, falls neu, in bekannter Weise hergestellt werden. Die S-Niederalkyl-2-isothiosemicarbazide oder O-Niederalkyl-2-isosemicarbazide erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Thiosemicarbaziden oder Semicarbaziden mit Niederalkylhalogeniden oder-sulfaten ; die R-Alkylamine beispielsweise durch Umsetzung der tertiären Amine R-H mit einem Halogen-alkancarbonsäurenitril und Überführung des erhaltenen R-Alkancarbonsäurenitrils durch katalytische Hydrierung oder vorzugsweise mittels eines ! geeigneten Leichtmetallhydrids, wie Lithium-oder Natrium-aluminiumhydrid, in das R-Alkylamin.
In erhaltenen acylierbaren 1-Amino-3- (R-alkyl)guanidinen kann die Aminoguanidinogruppe nach bekannten Methoden acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen funk- tionellen Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid, wie dem Chlorid oder einem Anhydrid.
Hierbei kann man die Reaktionskomponenten in Anoder Abwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B.
Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, und/oder tertiären organischen Basen, wie Pyridin oder Collidin, im offenen Gefäss oder unter Druck umsetzen.
Die neuen Verbindungen können entweder als Basen oder in Form von Salzen erhalten werden.
Salze können in bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit stark alkalischen Mitteln, wie Natriumoder Kaliumhydroxyd, oder Anion-Austauscherharzen, in die freien Basen übergeführt werden.
Von den Basen können in bekannter Weise Salze von anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der in geeigneten Lösungsmitteln befindlichen Basen mit Säuren. Hierbei werden basische, neutrale, saure oder gemischte Salze gebildet. Säuren der genannten Art sind vorzugsweise solche, die therapeutisch anwendbar sind, beispielsweise Mineralsäuren, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-oder Phosphorsäuren,
Salpetersäure oder Perchlorsäure, Carbon-oder Sulfonsäuren, wie
Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-,
Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-,
Salicyl-oder p-Amino-salicylsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder
Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder
Arginin.
Die Salze können auch zur Reinigung der Basen dienlich sein.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung von 3, 12 g 2-Heptamethylen imino-äthylamin, 4, 66 g S-Methyl-2-isothiosemi- carbazid-hydrojodid und 10 ml Wasser lässt man 4 Stunden am Rückflusskühler sieden, filtriert hierauf das Reaktionsgemisch und kristallisiert den Rück- stand aus Äthanol-Diäthyläther. Man erhält so das
1- thylenimino-äthyl)-3-amino- guanidin-hydrojodid der Formel
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vom F. 129-131 .
Das Ausgangsprodukt kann z. B. wie folgt erhalten werden :
Zu einer Lösung von 73 g Chloracetonitril in 500 ml Benzol fügt man 51, 5 g wasserfreies Natriumcarbonat und eine Lösung von 109, 2 g Heptamethy lenimin in 250 ml Benzol und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rühren am Rückflusskühler zum Sieden. Nach dem Abkühlen desselben filtriert man, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und destilliert den öligen Rückstand. Das gebildete Heptamethylenimino-acetonitril geht als farblose Flüssigkeit bei 114-118 und 14 mm Hg über.
Zu einer Suspension von 44, 5 g Lithium-alumi niumhydrid in 2000 ml Diäthyläther fügt man unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 127, 5 g Heptamethylenimino-acetonitril in 300 ml Diäthyl- äther, lässt hierauf das Reaktionsgemisch unter Rühren 3 Stunden am Rückflusskühler sieden und rührt noch über Nacht weiter. Dann fügt man nacheinander unter Kühlung 40 ml Wasser, 50ml 20% ige Natronlauge und 125 ml Wasser zu, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Das gebildete 2-Heptamethylenimino-äthylamin destilliert man unter vermindertem Druck ; Kp. 14 108-111 .
Beispiel 2
Das Gemisch von 10 g 2- (4'-Methyl-piperazino)- äthylamin, 16, 3 g S-Methyl-2-isothiosemicarbazid- hydrojodid und 25 ml Wasser lässt man 4 Stunden am Rückflusskühler sieden und dampft es hierauf zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol-Diäthyläther und erhält so das 1-[2'-(4"-Methyl-piperazino)-äthyl]-3-amino- guanidin-hydrojodid der Formel
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vom F. 169-172 .
Das Ausgangsmaterial kann z. B. nach der folgenden Methode hergestellt werden :
50, 4 g Chloracetonitril lässt man unter Rühren zu einer Lösung von 133g 4-Methyl-piperazininlOOml Äthanol zutropfen, erhitzt hierauf das Reaktions- gemisch 2 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden und lässt es über Nacht stehen. Hierauf engt man es unter vermindertem Druck ein, fügt zum Rückstand unter Kühlung 270 ml 30% ige Natronlauge und extrahiert mit Diäthyläther. Den Atherextrakt trocknet man über Natriumhydroxyd, dampft ihn ein und destilliert das erhaltene 4-Methyl-piperazinoacetonitril unter vermindertem Druck ; Kp. 12 120 bis 125 . Nach längerem Stehen verfestigt es sich und zeigt dann einen F. von 53-56 .
Zu einer Suspension von 19 g Lithium-alumi- niumhydrid in 1000 ml trockenem Diäthyläther fügt man unter Rühren und Kühlung eine Lösung von 50 g 4-Methyl-piperazino-acetonitril in 400 ml wasserfreiem Diäthyläther, lässt das Reaktionsgemisch 6 Stunden am Rückflüsskühler sieden und dann über Nacht stehen. Hierauf fügt man nacheinander 17 ml Wasser, 20 ml 20 % ige Natronlauge und 53 ml Wasser zu, filtriert, dampft das Filtrat ein und destilliert das im Rückstand enthaltene 2- (4'-Methyl piperazino)-äthylamin unter vermindertem Druck ; Kp. t6 90-92 .
Beispiel 3
Ein Gemisch von 8, 55 g 2- (4'-Methyl-piperazino)- äthylamin und 8, 32 g S-Methyl-2-isothiosemicarbazidhydrochlorid in 25 ml Wasser lässt man 4, Stunden am Rückflusskühler sieden. Nach dem Aufhören der starken Methylmercaptan-Entwicklung wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Ol wird nach Abkühlen kristallinisch. Das 1-[2'-(4"-Methyl-piperazino)-äthyl]-3-ampino- guanidinhydrochlorid der Formel
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wird durch Umkristallisation aus einem Athanol- Acetonitril-Gemisch gereinigt. F. 156-159 .
Process for the production of new aminoguanidines
The invention relates to a process for the preparation of the new l-amino-3- (R-alkyl) -guanidines, in which R represents an alkyleneimino radical with 4-10 ring carbon atoms or an N-R'-aza-alkylene-imino radical with 4-6 Ring carbon atoms and R 'denotes an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated hydrocarbon radical or heterocyclic radical, or the salts of these compounds.
In the new compounds, the aminoguanidino group is mainly unsubstituted; however, it can also be substituted, e.g. B. by aliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, preferably lower alkyl groups such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, and / or an acyl radical.
The alkylene radical linking the aminoguanidino group with R contains 2-7 carbon atoms, but preferably only 2-3 carbon atoms, and separates the radicals mentioned by at least 2.
Carbon atoms. Such alkylene radicals are, for example, 1, 2-ethylene, 1, 2-, 2, 3- or 1, 3-propylene, but also 1, 3-, 2, 3- or 1, 4-butylene, 1, 4- or 1 , 5-pentylene.
If R stands for alkyleneimino, then those with a branched or unbranched alkylene radical, such as pyrrolidino, piperidino, hexa-, hepta-, octa-, nona or decamethyleneimino, are suitable. If R means N-R'-aza-alkylenimino, this can, for. B. by the formula
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where n and m represent the numbers 2, 3 or 4 and the sum n + m forms the numbers 4, 5 or 6. As examples for this are
4-piperazino,
3-Rt-3-aza-1, 6-hexylenimino, 3-R'-3-aza-1, 7-heptylenimino or 4-R'-4-aza-1, 7-heptylenimino.
The radical R 'stands, for example, for the following groups: alkyl, such as
Methyl, ethyl, n- or i-propyl or -butyl, sec- or tert-butyl, n- or i-pentyl,
Neopentyl, n- or i-hexyl or heptyl, lower alkyl, such as allyl, 2- or 3-methyl-allyl, lower alkynyl, such as ethynyl or 1-propynyl, cycloalkyl, such as
Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
Cyclohexyl or cycloheptyl, cycloalkenyl, such as cyclopentenyl- (2), cyclohexenyl- (3) or cycloheptenyl- (3), cycloalkyl-lower alkyl, such as
Cyclopentyl-methyl or -ethyl, cycloalkene, yl-lower alkyl, such as cyclopentenyl- (2) -methyl or -ethyl, aryl, such as phenyl, 1- or 2-naphthyl, aralkyl, such as benzyl, heterocyclyl, z. B.
Pyridyl like
2-, 3- or 4-pyridyl, quinolyl, such as 2- or 4-quinolyl, pyridaziny, such as 3-pyridazinyl, pyrimidyl, such as 2- or 4-pyrimidyl, pyrazinyl, such as 2-pyrazinyl, pyrryl, such as 2-pyrryl , Thienyl, such as 2-thienyl, or furyl, such as 2-furyl, or heterocyclyl-alkyl, e.g. B. the above radicals bound to methyl or ethyl.
The radicals R 'mentioned can also have other substituents, the aliphatic, e.g. B. functional groups such as hydroxy, etherified hydroxy, e.g. B. lower alkoxy, such as
Methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy or butoxy, polyalkylenedioxy, such as
Polyethylene or propylenedioxy, aryloxy such as phenoxy, aralkoxy such as benzyloxy, esterified hydroxy, e.g. B. lower alkoxy-carbonyloxy, such as methoxy- or ethoxy-carbonyloxy, carbamyloxy, such as unsubstituted carbamyloxy, methyl- or dimethylcarbamyloxy or phenylcarbamyloxy,
Alkanoyloxy, such as acetoxy or propionyloxy, further acyl, e.g. B.
Alkanoyl such as acetyl, amino, e.g. B. mono- or dialkylaryl- or -aralkylamino, such as methylamino, ethylamino, phenylamino,
Benzylamino, dimethylamino, diethylamino or dipropylamino, mercapto, etherified mercapto, e.g. B. lower alkyl mercapto, such as
Methyl or ethyl mercapto, or halogen, such as fluorine, chlorine or bromine.
If R 'stands for an aromatic radical, this can also be substituted, e.g. B. by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylenedioxy, such as methylenedioxy, lower alkylmercapto, nitro, amino, especially di-lower alkylamino, halogen or trifluoromethyl.
Examples of these residues have already been given above.
The new aminoguanidines containing acyl groups are preferably derived from organic carboxylic acids, e.g. B. of unsubstituted or substituted carboxylic acids, aliphatic or aromatic charters, or heterocyclic carboxylic acids, such as
Vinegar, propionic, chloroacetic, dichloroacetic,
Glycol, methoxyacetic, 3-cyclopentyl propion, butene (3) carbon, benzoin, salicylic,
4-methoxy-benzoe-, 3, 4-dimethoxy-benzoe-,
3, 4, 5-trimethoxy-benzoe-, 4-0-ethoxy-carbonyl-syringa-,
3, 4-dichloro-benzoe-, 3-dimethylamino-benzoe-,
4-nitrobenzoic, 1- or 2-naphthoeic,
Nicotinic, isonicotinic or 2-furancarboxylic acid.
In the anesthetized, normotensive dog, the new compounds inhibit the increase in blood pressure caused by pinching the carotid, neutralize the increase in blood pressure caused by high doses of amphetamine, and lower the arterial pressure in the non-anesthetized renal or neurogenic hypertensive dog. These effects are due to an inhibition of the release and / or distribution of the carrier substances from the sympathetic nerve endings. The new compounds thus block the hypertensive effects of these transmitter substances. They can therefore be used as antihypertensive agents for the treatment of high blood pressure, especially those of a neurogenic, renal or essential nature.
Furthermore, after administration of the new compounds, the peripheral blood flow is increased, which is why they can also be used for the treatment of functional peripheral vascular diseases, such as Raynaud's disease. The new compounds can also be used as intermediates for the preparation of other valuable compounds.
Compounds of the formulas are particularly valuable
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and their therapeutically applicable acid addition salts, in which
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denotes an unsubstituted or methyl-substituted, co-alkylene imino ring with 6-8 ring carbon atoms, A denotes 1,2-ethylene, 1,2-, 2,3- or 1,3-propylene, n and m represent the numbers 1 or 2 and R "represents alkyl of 1-4 carbon atoms.
Special mention should be made of 1-amino-3- (2'-heptamethyleneimino-ethyl) guanidine and that
1-Amino-3- [2'- (4! -Methyl-piperazino) -ethyl] guanidine and its therapeutically applicable acid addition salts.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that corresponding alkylamines or their salts are reacted with etherified and optionally further substituted 2-isothio- or 2-isosemicarbazides or their salts. If desired, the non-acylated compounds obtained can be acylated in a manner known per se and / or the bases or salts obtained can be converted into one another.
The semicarbazides used for the inventive implementation are z. B. S-lower alkyl or S-aralkyl-2-isothiosemicarbazides or O-niece, ralkyl- or O-aralkyl-2-isosemicarbazides; they are preferably unsubstituted; however, they can also be substituted, for example by aliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, preferably lower alkyl groups, and / or an acyl radical. They are preferably in the form of their salts, e.g. B. those of mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid or sulfuric acid, are used. The R-alkylamines, however, are advantageously used in the form of the free bases.
The latter amines are preferably reacted with the semicarbazides in the presence of inert solvents or diluents, e.g. B.
Water and / or water-miscible organic liquids, e.g. B. lower alkanols, such as
Methanol, ethanol, propanol, i-propanol or tert-butanol, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, p-dioxane or
Tetrahydrofuran, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, lower alkanecarboxylic acids such as acetic acid, or formamides such as
Formamide or N, N-dimethylformamide.
The reaction can be carried out at room temperature or, if necessary, at elevated temperature, at normal or elevated pressure and / or in the presence of an inert gas, such as nitrogen.
The starting products are known or, if new, can be produced in a known manner. The S-lower alkyl-2-isothiosemicarbazides or O-lower alkyl-2-isosemicarbazides are obtained, for example, by reacting thiosemicarbazides or semicarbazides with lower alkyl halides or sulfates; the R-alkylamines, for example, by reacting the tertiary amines R-H with a haloalkanecarboxylic acid nitrile and converting the resulting R-alkanecarboxylic acid nitrile by catalytic hydrogenation or preferably by means of a! suitable light metal hydrides, such as lithium or sodium aluminum hydride, into the R-alkylamine.
In the acylatable 1-amino-3- (R-alkyl) guanidines obtained, the aminoguanidino group can be acylated by known methods, for example by treatment with a reactive functional derivative of a carboxylic acid, e.g. B. a halide such as the chloride or an anhydride.
The reaction components can be used in the presence or absence of inert diluents, e.g. B.
React hydrocarbons, such as pentane, hexane, benzene, toluene or xylene, and / or tertiary organic bases, such as pyridine or collidine, in an open vessel or under pressure.
The new compounds can be obtained either as bases or in the form of salts.
Salts can in a known manner, for. B. by treatment with strongly alkaline agents, such as sodium or potassium hydroxide, or anion exchange resins, can be converted into the free bases.
Salts of inorganic or organic acids can be prepared from the bases in a known manner, for example by reacting the bases in suitable solvents with acids. Here, basic, neutral, acidic or mixed salts are formed. Acids of the type mentioned are preferably those which can be used therapeutically, for example mineral acids, e.g. B.
Hydrohalic acids, sulfuric or phosphoric acids,
Nitric acid or perchloric acid, carboxylic or sulfonic acids, such as
Ant, vinegar, propion, oxal, amber,
Glycol, milk, apple, wine, lemon,
Ascorbic, hydroxymaleic, dihydroxymalein or pyruvic acid, phenylacetic, benzoic, p-amino-benzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic,
Salicylic or p-amino-salicylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic acids or
Sulfanilic acid, methionine, tryptophan, or lysine
Arginine.
The salts can also be used to purify the bases.
The new compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
example 1
A mixture of 3, 12 g of 2-heptamethylene imino-ethylamine, 4, 66 g of S-methyl-2-isothiosemi- carbazide-hydroiodide and 10 ml of water is allowed to boil for 4 hours on the reflux condenser, then the reaction mixture is filtered and the reflux was made of ethanol-diethyl ether. That's how you get it
1- thylenimino-ethyl) -3-aminoguanidine hydroiodide of the formula
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from F. 129-131.
The starting product can, for. B. can be obtained as follows:
51.5 g of anhydrous sodium carbonate and a solution of 109.2 g of heptamethylene imine in 250 ml of benzene are added to a solution of 73 g of chloroacetonitrile in 500 ml of benzene and the reaction mixture is heated to the boil with stirring on the reflux condenser. After cooling, it is filtered, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the oily residue is distilled. The heptamethyleneimino-acetonitrile formed passes over as a colorless liquid at 114-118 and 14 mm Hg.
A solution of 127.5 g of heptamethyleneimino-acetonitrile in 300 ml of diethyl ether is added to a suspension of 44.5 g of lithium aluminum hydride in 2000 ml of diethyl ether with stirring and external cooling, and the reaction mixture is then allowed to boil for 3 hours on a reflux condenser while stirring and keep stirring overnight. Then 40 ml of water, 50 ml of 20% strength sodium hydroxide solution and 125 ml of water are added one after the other with cooling, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The 2-heptamethyleneimino-ethylamine formed is distilled under reduced pressure; Bp 14 108-111.
Example 2
The mixture of 10 g of 2- (4'-methyl-piperazino) -ethylamine, 16.3 g of S-methyl-2-isothiosemicarbazide hydroiodide and 25 ml of water is allowed to boil for 4 hours on a reflux condenser and then evaporated to dryness. The residue is crystallized from ethanol-diethyl ether and the 1- [2 '- (4 "-methylpiperazino) ethyl] -3-aminoguanidine hydroiodide of the formula is obtained
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from F. 169-172.
The starting material can e.g. B. can be produced by the following method:
50.4 g of chloroacetonitrile are added dropwise with stirring to a solution of 133 g of 4-methylpiperazinine 100 ml of ethanol, the reaction mixture is then heated to boiling for 2 hours on the reflux condenser and left to stand overnight. It is then concentrated under reduced pressure, 270 ml of 30% strength sodium hydroxide solution are added to the residue with cooling and the mixture is extracted with diethyl ether. The ether extract is dried over sodium hydroxide and evaporated, and the 4-methylpiperazinoacetonitrile obtained is distilled under reduced pressure; Kp. 12 120 to 125. After standing for a long time it solidifies and then shows an F. of 53-56.
A solution of 50 g of 4-methyl-piperazino-acetonitrile in 400 ml of anhydrous diethyl ether is added to a suspension of 19 g of lithium aluminum hydride in 1000 ml of dry diethyl ether with stirring and cooling, the reaction mixture is allowed to boil for 6 hours on the reflux condenser and then stand overnight. 17 ml of water, 20 ml of 20% strength sodium hydroxide solution and 53 ml of water are then added one after the other, the mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the 2- (4'-methyl piperazino) ethylamine contained in the residue is distilled under reduced pressure; Kp. T6 90-92.
Example 3
A mixture of 8.55 g of 2- (4'-methyl-piperazino) -ethylamine and 8.32 g of S-methyl-2-isothiosemicarbazide hydrochloride in 25 ml of water is allowed to boil for 4 hours on the reflux condenser. After the vigorous evolution of methyl mercaptan has ceased, the solution is evaporated under reduced pressure. The oil obtained as residue becomes crystalline after cooling. 1- [2 '- (4 "-Methyl-piperazino) -ethyl] -3-ampinoguanidine hydrochloride of the formula
EMI4.2
is purified by recrystallization from an ethanol-acetonitrile mixture. F. 156-159.