Verfahren zur Herstellung eines neuen Hustenmittels Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hustenmittel der Formel
EMI0001.0002
worin Z einen Vinylen- oder Äthylenrest, R einen niedrigen Alkylrest, R' und R" (die gleich oder ver schieden sein können) niedrige Alkylreste oder Wasserstoff bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können wegen ihres durch pharmakologische Ver suche gezeigten Wirkungsmechanismus unter den zentral wirkenden Hustenmitteln klassifiziert werden. Weiterhin besitzen sie keine narkotische Wirkung und sind in dieser Hinsicht manchen natürlichen oder synthetischen Arzneimitteln überlegen, die ge wöhnlich in der Hustenbehandlung angewendet wer den.
In den letzten Jahren war die Forschung über zentral wirkende, nicht narkotische Hustenmittel ein gehend und führte zur Anwendung einiger therapeu tischer Mittel, die imstande sind, die Schwelle der Empfindlichkeit des Hustenzentrums des verlängerten Marks gegenüber zentripetalen Hustenimpulsen ohne unerwünschte narkotische Wirkung erhöhen zu können.
Man hat jetzt gefunden, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine mit Codein vergleich bare hustenstillende Wirkung zeigen und von den bekannten Nebenwirkungen der gewöhnlich ange wendeten Arzneimittel frei sind. Die folgende Tabelle gibt die durchschnittliche schützende Dosis in mg/kg einiger der neuen Verbindungen gegen Husten, der durch Einatmung von Aerolein als Aerosol in Meer schweinchen verursacht wurde.
EMI0001.0017
Durchschnittliche <SEP> schützende
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> 2-Methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid <SEP> 5
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid <SEP> 2
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylamid <SEP> 10
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid <SEP> 5
<tb> 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbons:äureamid <SEP> 10
<tb> Codein <SEP> 5 Eine andere günstige Eigenschaft der neuen Ver bindungen ist ihre sehr niedrige akute und chronische Giftigkeit, die die Verabreichung von hohen und häufigen Dosen gestattet. Die folgende Tabelle ver- gleicht die akute Giftigkeit der erfindungsgemäss er haltenen Verbindungen mit derjenigen der gewöhn lich angewendeten Hustenmittel.
EMI0002.0001
Mittlere <SEP> lethale <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> Mäusen
<tb> (mg/kg)
<tb> subkutan <SEP> oral
<tb> 2-Methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäure.amid <SEP> <B><I>>l500</I></B> <SEP> > <SEP> 1500
<tb> 2-Methyl-3 <SEP> pyridazinon-6-carbonsäureamid <SEP> <B><I>>l500</I></B> <SEP> >l500
<tb> 2-Methyl-3,pyridazinon-6-carbonsäuremethylamid <SEP> 1200 <SEP> >1500
<tb> 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid <SEP> 840 <SEP> 1220
<tb> 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid <SEP> 1200 <SEP> >1500
<tb> Codein <SEP> 370 <SEP> 250
<tb> Dextromethomorphan <SEP> hydrobromid <SEP> 275 <SEP> 165
<tb> Nonaäthylenglykolmethyl-p-butylaminobenzoat <SEP> 230 <SEP> 700 Auch die chronische Giftigkeit der neuen Ver bindungen ist sehr niedrig:
Dosen bis 300 mg/kg wur den Hunden täglich 3 Monate lang ohne uner wünschte Nebenwirkungen verabreicht. Für thera peutische Zwecke können die Verbindungen der Formel 1 allein oder in Vereinigung mit einem Trä ger angewandt werden. Letzterer kann ein festes Material, eine sterile Flüssigkeit oder ein Sirup sein. Wenn die orale Therapie bevorzugt wird, wie es für diese Art von Arzneimitteln üblich ist, wird die Substanz als Pulver, in Kapseln, Tabletten oder an dern festen Formen verabreicht. Für parenterale An wendung kann man als Lösungsmittel steriles destil liertes Wasser, wo einige Verbindungen sehr löslich sind, verwenden.
Obgleich klinisch schätzbare Effekte bereits mit Dosen von 5-20 mg erreicht wer den, ist die zweckmässige Dosis gewöhnlich höher und kann ohne Gefahr 500 mg und mehr in den hartnäckigen Fällen erreichen. Um das therapeutische Präparat darzustellen, wird die ausgewählte Arznei mitteldosis unmittelbar in die Kapselst allein oder in Vereinigung mit festen inerten Trägern undloder an dern therapeutischen Mitteln gefüllt. Die Tabletten können durch Vereinigung des Arzneimittels mit den gewöhnlich angewendeten Tablettenmaterialien, wie z.
B. Lactose, Talk, Kornstärke, Stearinsäure, Ma- gnesiumstearat, hergestellt werden. Die Ampullen werden durch Auflösung des Arzneimittels in sterilem destilliertem Wasser und Ergiessen der Lösung in die eine genügende Flüssigkeitsmenge enthaltenden Am pullen vorbereitet, um die erwünschte Dosis des Arzneimittels zu erhalten.
Das Präparat kann auch als Sirup hergestellt werden, wobei die Arzneimittel in gewöhnlichem Sirup in einer derart berechneten Konzentration gelöst wird, dass die geeignete Dosis, mit oder ohne Zusatz eines Trägers undjoder eines Geschmacksmittels und'oder anderer Arzneimittel verabreicht wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel lung von Verbindungen der Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI0002.0018
worin X einen Alkoxy-Rest oder Chlor bedeutet, mit Ammoniak vorzugsweise im überschuss oder mit niederen Alkyl- oder Dialkylaminen vorzugsweise in einem Lösungsmittel umsetzt. Dieses Verfahren hat meistens hochbefriedigende Ergebnisse gegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 10 g 4,5-Dihydro-3-pyrid- azinon 6-carbonsäure und 100 cm3 2%iger Chlor- wasserstofflösung in Methylalkohol wird unter Rückfluss 6 Stunden erhitzt.
Bei Kühlung fällt 6-Carbomethoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinon aus, das gesammelt und getrocknet wird. Ausbeute 9 g (85%). Schmp. 136-137 C.
Der entsprechende Methylester kann durch dasselbe Verfahren unter Verwendung von Äthylalkohol anstatt Methylalkohol hergestellt werden. Ausbeute 85%. Schmp. 135-136 C. 10 g des oben erhaltenen 6-Carbomethoxy-4,5-dihydro- 3-pyridazinon werden in einer aus 1,5g Natrium und 100 em3 Methylalkohol vorbereiteten Natriummethy- latlösung gelöst.
10 g Methyljodid werden dann bei Zimmertemperatur zugesetzt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur und etwa 1 Stunde bei 50-60 , solange das Mittel nicht mehr alkalisch wird, umgerührt. Das dabei als Nebenprodukt gebil dete Dinatrium a-oxo-glutarat wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert.
Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g (600!0) 6-Carbo- methoxy-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon. Schmp. 90-95 C. 10 g der oben erhaltenen Verbindung wer den mit 25 cm-' konzentriertem Ammoniak gemischt; das feste Material Löst sich langsam; dann bildet sich ein Niederschlag. Nach 2 Stunden bei Zimmertempe ratur wird das Produkt gesammelt und aus Äthyl alkohol umkristallisiert. Weitere Mengen des Pro duktes werden nach Konzentrieren der Mutterlaugen erhalten.
Ausbeute 6 g (6611/o) 6-Carbamyl-2-methyl- 4,5-dihydro-3-pyridazinon. Schmp. 170-172 C. <I>Beispiel 2</I> Eine Mischung von 40 g 2-MethyT-3-pyridazinon- 6-carbonsäure und 160 cm?, Thionylchlorid werden unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt, dann wird die Lö sung zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthyläther umkristallisiert.
Ausbeute 9011/o 2-Me- thyl - 3 - pyridazinon - 6 - carbonsäurechlorid, Schmp. 116 .
Eine Lösung von 15 g 2-Methyl-3-pyridazinon-6- carbonsäurechlorid in 300 cm-' Chloroform wird zu etwa 0 C gekühlt, dann wird eine 25 %ige wässrige Methylaminlösung unter Umrühren langsam zuge setzt.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, die Wasserschicht mit Chloroform extrahiert, die ver einigten Chloroformextrakte zur Trockne einge dampft und der Rückstand aus Propylalkohol um kristallisiert. Ausbeute 921/a 2-Methyl-3-pyridazinon- 6-carbonsäuremethylamid. Schmp. 155-157 C.
<I>Beispiel 3</I> Einer Lösung von 15 g 2-Methyl-3-pyridazinon- 6-carbonsäurechlorid in 500 cm3 Äthyläther wird eine Lösung von 17,5 cm3 Diäthylamin in 150 cm3 Äthyläther zugesetzt. Nach einer halben Stunde wird der kristallisierte Niederschlag, der aus Diäthylamin- hydrochlorid besteht, abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Ein Öl bildet sich, das nach längerem Stehen kristallisiert. Dieses Produkt wird aus Propylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 84o/11 2-Methyl-3 -pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid, Schmp. 73-75 C. <I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 20 g 2-Butyl-4,5-dihydro-3- pyridazinon-6-carbonsäuremethylester und 50 cm3 konzentriertem Ammoniak wird 1 Stunde stehen gelassen.
Nach dieser Zeit wird der gebildete Nieder schlag gesammelt und aus Äthylalkohol umkristalli siert. Ausbeute 92o/11 2 - Butyl - 4,5 - dihydro-3- pyridazinon-6-carbonsäureamid, Schmp. 172-174 C.