Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-isocamphan Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-isocamphan der Formel
EMI1.1
Dieser Stoff ist ein wertvolles Ganglien Blockierungsmittel.
Es wurde gefunden, dass man 3-Methylaminoisocamphan erhält, wenn man Camphen mit Cyanwasserstoff und einer Säure behandelt zur Bildung von 3-Formylamino-isocamphan und dieses reduziert.
Diese Reaktionen können schematisch wie folgt veranschaulicht werden:
EMI1.2
<tb> <SEP> = <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> Säure <SEP> -NH-CHO
<tb> <SEP> - <SEP> Cyanwasserstoff
<tb> Camphen <SEP> 3 <SEP> -Formylamino-isocamphan
<tb> <SEP> Reduktion
<tb> <SEP> NH <SEP> -CHI
<tb> <SEP> 4g', <SEP> 1
<tb> <SEP> 3 <SEP> -Methylamino-isocamphan
<tb>
Die Umwandlung von Camphen zu 3-Formylamino-isocamphan wird durchgeführt durch inniges Zusammenbringen von Camphen mit Cyanwasserstoff, zweckmässig in Gegenwart von Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure in Eisessig, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen und wasserfreien Bedingungen. Obwohl höhere Temperaturen angewendet werden können, wurde gefunden, dass bei Durchführung der Reaktion unter 200 C maximale Ausbeuten erzielt werden.
Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 50 C vermischt, und anschliessend das Reaktionsgemisch am besten auf etwa 200 C bis zur völligen Beendigung der Reaktion erwärmt.
Man kann anstelle von Cyanwasserstoff auch ein Cyanid, aus welchem Cyanwasserstoff durch Reaktion mit der vorhandenen Säure in situ entsteht, verwenden. Der Cyanwasserstoff kann in einer Menge von mindestens einem Mol pro Mol Camphen zugegen sein. In der Regel werden aber mindestens zwei Mol Cyanwasserstoff auf ein Mol Camphen verwendet, da hierbei maximale Ausbeuten am gewünschten Produkt erzielt werden.
Bei Verwendung von Schwefelsäure oder Sulfonsäure ist es vorteilhaft, wenn die Reaktion im wesentlichen unter wasserfreien Bedingungen verläuft. Die Säure wird in der Regel in einer Menge von mindestens einem Mol pro Mol Camphen verwendet.
Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss an Säure, beispielsweise 2-3 Mol pro Mol Camphen, da die Anwendung eines Säureüberschusses zu maximalen Ausbeuten der Formamid-Verbindung führt.
Ausser Schwefelsäure eignen sich für diese Reaktion Sulfonsäuren, das heisst Säuren mit der Gruppe -HSO3. Beispiele für derartige Sulfonsäuren sind: Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder aromatische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, Toluolsulfonsäuren, Naphthalinsulfonsäuren usw.
Die Umsetzung mit Cyanwasserstoff wird beispielsweise wie folgt durchgeführt: Man löst Camphen in Eisessig, gibt flüssigen Cyanwasserstoff dazu, kühlt die Lösung auf eine Temperatur von etwa 0" C ab und fügt dann unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 0 und' 5o C ein Gemisch von Schwefelsäure und Eisessig zu. Das Reaktionsgemisch lässt man auf etwa 200 C erwärmen, wonach die Reaktion im wesentlichen beendet ist.
Dem Reaktionsgemisch wird dann zweckmässig kaltes Wasser zugegeben und das 3-Formylaminoisocamphan mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert. Aus der chloroformischen Lösung wird das Produkt durch Zugabe einer verdünnten Lösung einer wässerigen Base, wie Natriumbicarbonat, zum chioroformischen Extrakt, bis die wässerige Schicht ein Pa von etwa 7-8 angenommen hat, isoliert. Die chloroformische Lösung wird hierauf mit Wasser gewaschen zur Entfernung von überschüssigem Alkali und dann getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Petroläther gelöst und die Lösung gekühlt, wobei man 3-Formylamino-iso- camphan in kristalliner Form erhält.
Die Reduktion des 3 -Formylamino-isocamphans zum 3 -Methylamino-isocamphan erfolgt vorteilhaft mit einem Aluminiumhydrid. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem geeigneten wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie Äthyläther, mit einem Alkalialuminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, durchgeführt. Das Aluminiumhydrid wird zweckmässig in einer Menge von etwa 2 Mol Hydrid auf je ein Mol der Formamid Verbindung verwendet. Man kann z. B. Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther auflösen und diese Lösung mit einer Lösung von 3-Formylamino-isocamphan in wasserfreiem Äther versetzen und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss während etwa 4 bis 6 Stunden erwärmen. Nach dieser Reaktionsdauer ist die Reduktion der Formamid-Verbindung im wesentlichen beendet.
Das in dieser Weise hergestellte 3-Methylamino-isocamphan kann durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch, Filtrieren der entstehenden Lösung und Konzentrieren des Filtrates auf ein kleines Volumen isoliert werden.
Die gewünschte N-Methyl-Verbindung kann man in Form ihres Chlorides erhalten durch Zufügen einer mit HC1 gesättigten Ätherlösung zum Konzentrat, wobei das Hydrochlorid von 3-Methylamino-isocamphan in kristalliner Form ausfällt, welches abgetrennt und getrocknet werden kann.
Beispiel a) Herstellung von 3-Formylamino-isocamphan
1. In einen Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und einem Rückflusskondensator, welcher mit Wasser von 5-10 C gekühlt wurde, gab man 31,7 g dl-Camphen und 58 cm3 Eisessig. Das Gemisch wurde gerührt bis zur Auflösung des Feststoffes und dann unter Rühren auf 10-12"C gekühlt. Hierauf gab man unter Fortsetzung des Rührens 20 cm3 flüssigen Cyanwasserstoff zu. Nun wurde die Lösung auf 0" C abgekühlt.
Es trennte sich ein Brei eines weissen kristallinen Feststoffes ab. Unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 0-2' C durch äusseres Kühlen begann man mit der Zugabe einer Lösung von 63,5 cm3 konzentrierter H2SO4 in 58 cm3 Eisessig.
Nach Zugabe von etwa 1-2 cm3 der Schwefelsäurelösung wurde das Reaktionsgemisch flüssig und der grösste Teil der Feststoffe löste sich auf. Die Säurezugabe erfolgte in einem Zeitraum von 2 Stunden, in welcher Zeit das Reaktionsgemisch eine gelbliche Farbe annahm. Nach Beendigung der Säurezugabe wurde dns gelborange Reaktionsgemisch während einer weiteren Stunde bei 0-2' C gerührt. Dann entfernte man das Kühlbad und liess das Reaktionsgemisch sich innert 2 Stunden auf 220 C erwärmen.
Das viskose Reaktionsgemisch wurde während 15 bis 30 Minuten unter Rühren unter Vakuum (25 bis 35 mm) gesetzt zur Entfernung des grössten Teils des Überschusses von Cyanwasserstoff.
Nachdem das meiste Cyanid entfernt war, wurde das Reaktionsgemisch gelöscht durch langsame Zugabe von 500 cm3 kaltem Wasser. Durch äusseres Kühlen wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 18-20"C gehalten. Die entstehende milchige Lösung wurde zweimal mit 100 cm3 und einmal mit 50 cm3 Chloroform extrahiert. Hierbei muss sehr sorgfältig gearbeitet werden, da sowohl die wässerige Lösung als auch die organischen Auszüge Cyanwasserstoff enthalten. Die chloroformische Schicht wurde mit zweimal 100 cm3 Wasser gewaschen und dann mit einer 100/oigen Lösung von Natriumbicarbonat auf ein PH von 7-8 gebracht.
Schliesslich wurde mit Portionen von 150 cm3 Wasser weiter gewaschen, bis die wässerige Schicht von Cyanid frei war.
Nach dem letzten Waschen mit Wasser wurde die chloroformische Schicht über 20 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem Dampfbad bei 25-35 mm Hg zur Trockne konzentriert. Als praktisch kein Chloroform mehr überdestillierte, wurde der gelbe viskose Rückstand mit 100 cm3 n-Heptan ( Skellysolve C ) bei 25 bis 35 mm Hg und 1000 C behandelt zur Entfernung des restlichen Chloroforms. Der Rückstand wurde bei 100"C in 140 cm3 n-Heptan gelöst. Nachdem aller Rückstand in Lösung gegangen war, wurde die Lösung langsam unter Rühren gekühlt, um eine langsame Kristallisation eintreten zu lassen. Nach 5 Stunden war die Temperatur auf 20-25' C zurückgegangen, und es hatte sich ein weisser Niederschlag abgesetzt.
Das Gemisch wurde unter Rühren während 8-10 Stunden auf 50 C abgekühlt, filtriert und mit kaltem n-Heptan (3 X 10 cm3) und schliesslich mit 3 X 15 cm3 Petroläther gewaschen. Das so erhaltene dl-3-Formylamino-isocamphan hat einen Schmelzpunkt von 160-163'C.
2. In einen 5-Liter-Dreihals-Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter und Thermometer gab man 325 cm3 Eisessig. Hierauf gab man portionenweise unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15"C insgesamt 133 g Natriumcyanid (körnig, 2,6 Mol) zu. Zum dicken weissen Brei gab man tropfenweise ein vorher vorbereitetes kaltes Gemisch von 325 cm3 Eisessig und 360 cm3 konzentrierter Schwefelsäure. Nach der Zugabe der ersten cm3 bei 15 C wurde der dicke Brei langsam dünner, und der Rest des Schwefelsäure-Eisessig Gemisches wurde bei 0-2 C zugegeben. Die Zugabe benötigte insgesamt 2 Stunden. Nach der Zugabe wurde das Rühren während 15 Minuten fortgesetzt.
Dann gab man innert einer Stunde tropfenweise eine Lösung von 178 g (1,3 Mol) dl-Camphen in 50 cm3 Eisessig zu unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa OoC (+ 30C).
Das Rühren wurde während 2 Stunden bei Oo C fortgesetzt, während welcher Zeit das Reaktionsgemisch eine leicht rosagelbe Farbe annahm. Das Kühlbad wurde entfernt und die Temperatur innert etwa 2-3 Stunden auf 15-20"C ansteigen gelassen. Dann wurde das Eisbad wieder eingesetzt und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 20"C das Gemisch unter kräftigem Rühren allmählich mit 3 Liter Wasser verdünnt. Nach eine bis zweistündigem kräftigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das ölige Produkt mit zweimal 500 cm und einmal 200 cm3 Chloroform extrahiert, und die vereinigten Auszüge wurden mit zweimal 500 cm3 Wasser gewaschen.
Hierauf wurde der chloroformische Auszug neutral gemacht durch Rühren mit 500 cm3 Wasser und allmähliches Zufügen von Natriumbicarbonat zum Gemisch, bis die wässerige Phase ein pH von etwa 7 aufwies, wozu etwa 88 g NaHCO3 nötig waren. Nach dem Abtrennen wurde die chloroformische Schicht mit zweimal 500 cm3 Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und nach dem Filtrieren das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Dampfbad entfernt. Man erhielt 231,2 g eines festen, etwas klebrigen Rückstandes.
Nach Entfernung der letzten Spuren von Chloroform durch wiederholtes Behandeln mit Petroläther wurde die Masse schliesslich mit etwa 500 cm Petroläther (Siedepunkt 30-60' C) unter Rückfluss erhitzt, bis ein dicker kristalliner Brei erhalten wurde. Nach dem Stehenlassen während eines Tages wurde die weisse kristalline Masse abgenutscht, mit Petroläther (2 X 125 cm3), dann mit n-Heptan (2 X 125 cm3) und wieder mit Petroläther (2 X 125 cm3) gewaschen. Nach dem Lufttrocknen bei Zimmertemperatur auf konstantes Gewicht erhielt man 180,6 g dl-3-Formylamino-isocamphan mit einem Schmelzpunkt von 160-165'C.
Die vereinigten Petroläther- und n-Heptan Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck konzentriert und das zurückbleibende Öl in einer möglichst kleinen Menge heissem Petroläther (etwa 75 cm3) gelöst. Die entstehende Lösung wurde während 2 Tagen in den Kühlschrank gestellt.
Hierauf wurde das ausgefallene dl-3-Formylaminoisocamphan durch Filtrieren gewonnen und mit Pe troläther und ! n-Heptan, wie oben beschrieben, ge- waschen. Man erhielt 12,6 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 158-164' C.
Das dl - 3 - Formylamino - isocamphan (193 g) wurde durch Erhitzen auf dem Dampfbad in 1,9 Liter n-Heptan gelöst. Nach dem Klären der Lösung durch Filtrieren wurde das klare Filtrat bei Zimmertemperatur stehengelassen, bis die Kristallisation beendet war. Das kristalline Produkt wurde abgenutscht, mit wenig kaltem n-Heptan gewaschen undl an der Luft getrocknet. Das erhaltene dl-3-Formylamino-isocamphan hatte einen Schmelzpunkt von 169-174" C. b) Herstellung von 3-Methylamino-isocamphan
Zu 4,23 Liter wasserfreiem Ather in einem mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter ver sehenen 1 einen 12-Liter-Dreihalskolben gab man rasch 78 g (2,05 Mol) Lithiumaluminiumhydrid.
Das Gemisch wurde unter Rühren schwach auf Rückfluss erhitzt, bis alles Hydrid gelöst war, wozu mehrere Stunden nötig waren.
Eine Lösung von 168 g (0,92 Mol) dl-3-Formylamino-isocamphan in 1,81 Liter wasserfreiem Äther wurde innert einer Stunde unter Rühren zugegeben.
Nach der Zugabe wurde das Gemisch während etwa 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wo hernach es leicht gekühlt und unter Rühren mit 347 cm3 Wasser versetzt wurde, wobei sich während der Zugabe Wasserstoffgas entwickelte. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis sich der Niederschlag in ein Pulver verwandelt hatte, welches abgenutscht und mit Äther (insgesamt etwa 2 Liter) gewaschen wurde. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wurde auf 1,6 Liter konzentriert, und dlas das dl-3-MethyDamino-iso- camphan enthaltende Konzentrat wurde einmal mit etwa 350 cm3 Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Wenn man das trockene Ätherkonzentrat in einem Eisbad kühlt und unter Rühren langsam mit einer kalten gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt, bis mit Congorot saure Reaktion angezeigt wird, wozu etwa 440 cm3 wasserfreier, mit HCl-Gas gesättigter (bei Oo C) Äther nötig ist und nach beendeter Ausfällung den Niederschlag abfiltriert und diesen mit wasserfreiem Äther (etwa 1 Liter) wäscht, bis die Waschflüssigkeit neutral ist und bei Zimmertemperatur an der Luft trocknet, so erhält man 156,5 g dl 3- Methylamino lsocamphan - Iydrochlorid als weisses kristallines Produkt, welches unter Zersetzung bei 2490 C schmilzt.
Wenn man das dl-3 -Methylamino-isocamphan- Hydrochlorid (156,5 g) in 1,5 Liter siedendem Isopropanol löst und dann während 2 Tagen bei Zimmertemperatur kristallisieren lässt, und nach dem Filtrieren das Produkt mit wenig kaltem Isopropanol (2 X 70 cm3) wäscht und bei Zimmertemperatur an der Luft trocknet, erhält man 104 g eines Produktes, welches unter Zersetzung bei 2490 C schmilzt.
3 -Methylaminoisocamphan sowie dessen Säuresalze oder quaternären Ammoniumsalze sind nützliche neue chemische Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Sie erweisen sich als wertvolle Ganglien-Blockierungsmittel, welche die Übertragung von Nervenimpulsen sowohl durch sympathische wie auch parasympathische Ganglien des autonomen Nervensystems hemmen. 3-Methylamino-isocamphan zeigt ungefähr die doppelte Wirksamkeit wie Hexamethoniumbromid und ist auch länger wirksam als dieses, wie hervorgeht aus Untersuchungen an einem anästhetisierten, bilateral vagotomisierten Hund.
3-Methylamino-isocamphan kann in Mengen von 10-50 mg pro Tag sowohl oral als auch durch Injektion als Ganglienblockierungsmittel verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung kann die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung und ihre Salze in geeignete Form gebracht werden, wie Tabletten oder Kapseln, welche geeignete Streckmittel und Exzipienten enthalten, und die nach den bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Process for the preparation of 3-methylamino-isocamphane The present invention relates to a process for the preparation of 3-methylamino-isocamphane of the formula
EMI1.1
This substance is a valuable ganglia blocking agent.
It has been found that 3-methylaminoisocamphane is obtained when camphene is treated with hydrogen cyanide and an acid to form 3-formylaminoisocamphane and this is reduced.
These reactions can be illustrated schematically as follows:
EMI1.2
<tb> <SEP> = <SEP> = <SEP> CH2 <SEP> acid <SEP> -NH-CHO
<tb> <SEP> - <SEP> hydrogen cyanide
<tb> Camphene <SEP> 3 <SEP> -Formylamino-isocamphane
<tb> <SEP> reduction
<tb> <SEP> NH <SEP> -CHI
<tb> <SEP> 4g ', <SEP> 1
<tb> <SEP> 3 <SEP> -Methylamino-isocamphane
<tb>
The conversion of camphene to 3-formylamino-isocamphane is carried out by intimately bringing camphene into contact with hydrogen cyanide, expediently in the presence of sulfuric acid or a sulphonic acid in glacial acetic acid, preferably at low temperatures and anhydrous conditions. Although higher temperatures can be used, it has been found that when the reaction is carried out below 200 ° C., maximum yields are achieved.
The reactants are preferably mixed at temperatures between about 0 and 50 ° C., and then the reaction mixture is best heated to about 200 ° C. until the reaction is complete.
Instead of hydrogen cyanide, it is also possible to use a cyanide, from which hydrogen cyanide is formed in situ by reaction with the acid present. The hydrogen cyanide can be present in an amount of at least one mole per mole of camphene. As a rule, however, at least two moles of hydrogen cyanide are used for one mole of camphene, since maximum yields of the desired product are achieved here.
When using sulfuric acid or sulfonic acid, it is advantageous if the reaction proceeds essentially under anhydrous conditions. The acid is typically used in an amount of at least one mole per mole of camphene.
It is preferred to use an excess of acid, for example 2-3 moles per mole of camphene, since the use of an excess of acid leads to maximum yields of the formamide compound.
Besides sulfuric acid, sulphonic acids, i.e. acids with the -HSO3 group, are suitable for this reaction. Examples of such sulfonic acids are: alkyl sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, or aromatic sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, toluenesulfonic acids, naphthalenesulfonic acids, etc.
The reaction with hydrogen cyanide is carried out, for example, as follows: camphene is dissolved in glacial acetic acid, liquid hydrogen cyanide is added, the solution is cooled to a temperature of about 0 ° C. and a mixture is then added while maintaining the temperature of the reaction mixture between 0 and 50 ° C. of sulfuric acid and glacial acetic acid. The reaction mixture is allowed to warm to about 200 ° C., after which the reaction has essentially ended.
Cold water is then advantageously added to the reaction mixture and the 3-formylaminoisocamphane is extracted with a solvent such as chloroform. From the chloroform solution the product is isolated by adding a dilute solution of an aqueous base, such as sodium bicarbonate, to the chloroform extract until the aqueous layer has attained a Pa of about 7-8. The chloroform solution is then washed with water to remove excess alkali and then dried and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue obtained in this way is dissolved in petroleum ether and the solution is cooled, 3-formylamino-isocamphan being obtained in crystalline form.
The reduction of the 3-formylamino-isocamphane to the 3-methylamino-isocamphane is advantageously carried out with an aluminum hydride. This reaction is conveniently carried out in a suitable anhydrous inert solvent such as ethyl ether with an alkali aluminum hydride such as lithium aluminum hydride or sodium aluminum hydride. The aluminum hydride is expediently used in an amount of about 2 moles of hydride per mole of the formamide compound. You can z. B. dissolve lithium aluminum hydride in ethyl ether and add a solution of 3-formylamino-isocamphane in anhydrous ether to this solution and heat the reaction mixture under reflux for about 4 to 6 hours. After this reaction time, the reduction of the formamide compound is essentially complete.
The 3-methylamino-isocamphane produced in this way can be isolated by adding water to the reaction mixture, filtering the resulting solution and concentrating the filtrate to a small volume.
The desired N-methyl compound can be obtained in the form of its chloride by adding an ether solution saturated with HCl to the concentrate, the hydrochloride of 3-methylamino-isocamphane precipitating in crystalline form, which can be separated off and dried.
Example a) Preparation of 3-formylamino-isocamphane
1. In a three-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and a reflux condenser, which was cooled with water at 5-10 ° C., were placed 31.7 g of dl-camphene and 58 cm3 of glacial acetic acid. The mixture was stirred until the solid had dissolved and then cooled to 10-12 "C. with stirring. 20 cm3 of liquid hydrogen cyanide were then added while stirring. The solution was then cooled to 0" C.
A slurry of a white crystalline solid separated. While maintaining a reaction temperature of 0-2 ° C by external cooling, the addition of a solution of 63.5 cm3 of concentrated H2SO4 in 58 cm3 of glacial acetic acid was started.
After adding about 1-2 cm3 of the sulfuric acid solution, the reaction mixture became liquid and most of the solids dissolved. The acid was added over a period of 2 hours, during which time the reaction mixture assumed a yellowish color. After the addition of acid had ended, the yellow-orange reaction mixture was stirred at 0-2 ° C. for a further hour. The cooling bath was then removed and the reaction mixture was allowed to warm to 220 ° C. within 2 hours.
The viscous reaction mixture was placed under vacuum (25 to 35 mm) with stirring for 15 to 30 minutes to remove most of the excess hydrogen cyanide.
After most of the cyanide had been removed, the reaction mixture was quenched by slowly adding 500 cm3 of cold water. The temperature of the reaction mixture was kept at 18-20 ° C. by external cooling. The resulting milky solution was extracted twice with 100 cm3 and once with 50 cm3 of chloroform. Great care must be taken here, as both the aqueous solution and the organic extracts The chloroform layer was washed twice with 100 cm3 of water and then brought to a pH of 7-8 with a 100% solution of sodium bicarbonate.
Finally, it was washed further with portions of 150 cm3 of water until the aqueous layer was free of cyanide.
After the final water wash, the chloroform layer was dried over 20 g of anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness on the steam bath at 25-35 mm Hg. When practically no more chloroform distilled over, the yellow viscous residue was treated with 100 cm3 of n-heptane (Skellysolve C) at 25 to 35 mm Hg and 1000 ° C. to remove the remaining chloroform. The residue was dissolved in 140 cm3 of n-heptane at 100 ° C. After all of the residue had dissolved, the solution was slowly cooled with stirring to allow slow crystallization to occur. After 5 hours the temperature was at 20-25 ' C decreased and a white precipitate had settled.
The mixture was cooled to 50 ° C. for 8-10 hours with stirring, filtered and washed with cold n-heptane (3 × 10 cm3) and finally with 3 × 15 cm3 of petroleum ether. The dl-3-formylamino-isocamphan thus obtained has a melting point of 160-163 ° C.
2. 325 cm3 of glacial acetic acid were added to a 5 liter three-necked round bottom flask equipped with a stirrer, dropping funnel and thermometer. A total of 133 g of sodium cyanide (granular, 2.6 mol) were then added in portions with stirring and while maintaining a temperature of 15 ° C. A previously prepared cold mixture of 325 cm3 of glacial acetic acid and 360 cm3 of concentrated sulfuric acid was added dropwise to the thick white paste After the addition of the first cm3 at 15 ° C., the thick slurry slowly thinned and the remainder of the sulfuric acid-glacial acetic acid mixture was added at 0-2 ° C. The addition took a total of 2 hours. After the addition, stirring was continued for 15 minutes .
A solution of 178 g (1.3 mol) of dl-camphene in 50 cm3 of glacial acetic acid was then added dropwise over the course of one hour while maintaining a temperature of about OoC (+ 30C).
Stirring was continued for 2 hours at Oo C during which time the reaction mixture turned a light pinkish yellow color. The cooling bath was removed and the temperature was allowed to rise to 15-20 "C. within about 2-3 hours. The ice bath was then reinserted and the mixture was gradually diluted with 3 liters of water while maintaining a temperature of about 20" C. while stirring vigorously. After stirring vigorously for one to two hours at room temperature, the oily product was extracted with twice 500 cm3 and once 200 cm3 chloroform, and the combined extracts were washed with twice 500 cm3 water.
The chloroform extract was then made neutral by stirring with 500 cm3 of water and gradually adding sodium bicarbonate to the mixture until the aqueous phase had a pH of about 7, which required about 88 g of NaHCO3. After separation, the chloroform layer was washed twice with 500 cm3 of water, dried over calcium chloride and, after filtration, the solvent was removed in vacuo on the steam bath. 231.2 g of a solid, somewhat sticky residue were obtained.
After the last traces of chloroform had been removed by repeated treatment with petroleum ether, the mass was finally refluxed with about 500 cm petroleum ether (boiling point 30-60 ° C.) until a thick crystalline paste was obtained. After standing for one day, the white crystalline mass was filtered off with suction, washed with petroleum ether (2 X 125 cm3), then with n-heptane (2 X 125 cm3) and again with petroleum ether (2 X 125 cm3). After air-drying to constant weight at room temperature, 180.6 g of dl-3-formylamino-isocamphane with a melting point of 160-165 ° C. were obtained.
The combined petroleum ether and n-heptane washing liquids were concentrated under reduced pressure and the remaining oil was dissolved in the smallest possible amount of hot petroleum ether (about 75 cm3). The resulting solution was placed in the refrigerator for 2 days.
The precipitated dl-3-formylaminoisocamphane was then obtained by filtration and trol ether and! Wash n-heptane as described above. 12.6 g of a product with a melting point of 158-164 ° C. were obtained.
The dl - 3 - formylamino - isocamphane (193 g) was dissolved in 1.9 liters of n-heptane by heating on the steam bath. After the solution had been clarified by filtration, the clear filtrate was allowed to stand at room temperature until crystallization was complete. The crystalline product was filtered off with suction, washed with a little cold n-heptane and dried in the air. The dl-3-formylamino-isocamphane obtained had a melting point of 169-174 "C. b) Production of 3-methylamino-isocamphane
To 4.23 liters of anhydrous ether in a 12-liter three-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser and dropping funnel, 78 g (2.05 mol) of lithium aluminum hydride were quickly added.
The mixture was gently refluxed with stirring until all of the hydride was dissolved, which took several hours.
A solution of 168 g (0.92 mol) of dl-3-formylamino-isocamphane in 1.81 liters of anhydrous ether was added within one hour with stirring.
After the addition, the mixture was refluxed for about 6 hours, after which it was cooled slightly and 347 cm3 of water was added with stirring, during which hydrogen gas evolved during the addition. Stirring was continued until the precipitate had turned into a powder, which was suction filtered and washed with ether (about 2 liters in total). The combined filtrate and wash were concentrated to 1.6 liters, and the concentrate containing dl-3-methydamino-isocamphane was washed once with about 350 cm 3 of water and then dried over anhydrous sodium sulfate.
If you cool the dry ether concentrate in an ice bath and slowly add a cold, saturated ethereal hydrogen chloride solution while stirring, until an acidic reaction is indicated with Congo red, which requires about 440 cm3 of anhydrous ether saturated with HCl gas (at Oo C) and after When the precipitation is complete, the precipitate is filtered off and washed with anhydrous ether (about 1 liter) until the washing liquid is neutral and air dries at room temperature, 156.5 g of dl 3-methylaminoisocamphane hydrochloride are obtained as a white crystalline product, which melts at 2490 C with decomposition.
If the dl-3-methylamino-isocamphane hydrochloride (156.5 g) is dissolved in 1.5 liters of boiling isopropanol and then left to crystallize for 2 days at room temperature, and after filtering, the product is washed with a little cold isopropanol (2 X 70 cm3) and air-dried at room temperature, 104 g of a product are obtained which melts at 2490 ° C. with decomposition.
3 -Methylaminoisocamphane and its acid salts or quaternary ammonium salts are useful new chemical compounds with valuable pharmacological properties. They prove to be valuable ganglion blocking agents, which inhibit the transmission of nerve impulses through both sympathetic and parasympathetic ganglia of the autonomic nervous system. 3-methylamino-isocamphane is about twice as effective as hexamethonium bromide and is also more effective than this, as shown by studies on an anesthetized, bilateral vagotomized dog.
3-methylamino-isocamphane can be administered in amounts of 10-50 mg per day both orally and by injection as a ganglion blocker.
For oral administration, the novel compound obtainable according to the invention and its salts can be brought into a suitable form, such as tablets or capsules which contain suitable diluents and excipients, and which can be produced by the known processes.